制剂研发与申报ppt课件

程鲁榕 （仅代表个人观点） 制剂研发与申报制剂研发与申报 药理毒理要求与问题药理毒理要求与问题 一、概述一、概述 二、要求与问题浅析二、要求与问题浅析 三、小结三、小结 主要内容主要内容 一、概述一、概述 二、要求与问题浅析二、要求与问题浅析 三、小结三、小结 主要内容主要内容 n安全、有效 临床使用最终产品 n服务于临床 关注临床环节 制剂研发目标 药品注册管理办法 第十二条 新药申请，是指未 曾在中国境内上市销售的药品 的注册申请。 对已上市药品改变剂型、 改变给药途径、增加新适应症 的药品注册按照新药申请的程 序申报。 第四十七条 对已上市药品第四十七条 对已上市药品改变剂型但不改变剂型但不 改变给药途径改变给药途径的注册申请，应当的注册申请，应当采用新技采用新技 术以提高药品的质量和安全性，且与原剂术以提高药品的质量和安全性，且与原剂 型比较有明显的临床应用优势。型比较有明显的临床应用优势。 改变剂型但不改变给药途径改变剂型但不改变给药途径，以及增，以及增 加新适应症的注册申请，加新适应症的注册申请，应当由具备生产应当由具备生产 条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释 制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。 药品注册管理办法 药品注册管理办法 附件1 n中药、天然药物制剂应当提供处方 来源和选题依据，国内外研究现状 或生产、使用情况的综述，以及对 该品种创新性、可行性、剂型的合 理性和临床使用的必要性等的分析 ，包括和已有国家标准的同类品种 的比较 1.未在国内外上市销售的药品： 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售 的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销 售的药品： 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基 （或者金属元素），但不改变其药理作 用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不 改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 化药 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物 质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物 质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径 的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制 剂。 9.仿制药。 中药 制剂研发涉及类别制剂研发涉及类别 化学药品化学药品 - 1- 1、2 2、5 5 中药、天然药物中药、天然药物 -1-1、5 5、6 6、7 7、8 8 不同类别制剂不同类别制剂 研发思路研发思路 化学药品化学药品 1 1类：类：多途径选择多途径选择 - 2 - 2类：类：原途径的改变原途径的改变 - 5 - 5类：类：途径不改变途径不改变 不同类别制剂不同类别制剂 研发思路研发思路 中药、天然药物中药、天然药物 1 1、5 5、6 6类：类：多途径选择多途径选择 - 7 - 7类：类：原途径的改变原途径的改变 - 8 - 8类：类：途径不改变途径不改变 n特殊制剂 - 申报主体：企业、研究单位 - 新药证书：靶向制剂、缓释制剂等 - 监测期：特殊剂型- 3年 鼓励创新 政策 引导 一般制剂 n申报主体：生产企业 n新药证书、监测期：无 n延长审评时限：160日 n采用新技术：提高质量、安全 n与原剂型比：明显的临床优势 避免简单重复 政策 引导 立 题 依 据 必要性 顺应性 科学性 审评重点 一、概述一、概述 二、要求与问题浅析二、要求与问题浅析 三、小结三、小结 主要内容主要内容 多途径选择制剂多途径选择制剂 - 1- 1类（中、化）新药类（中、化）新药 原途径改变的制剂原途径改变的制剂 - 2- 2（化）、（化）、7 7（中）类新药（中）类新药 不改变途径的制剂不改变途径的制剂 - 5- 5（化）、（化）、8 8（中）类新药（中）类新药 重点介绍 - - 制剂类型制剂类型 研发思路研发思路 - - 创新制剂创新制剂 多途径、多剂型多途径、多剂型 改途径新制剂改途径新制剂 与原途径比较优势与原途径比较优势 不改途径新制剂不改途径新制剂 与原剂型比较优势与原剂型比较优势 - 不同制剂研发思路不同制剂研发思路 多途径选择制剂多途径选择制剂 化药化药1 1类类 中药、天然药物中药、天然药物1 1类类 完全创新 择宜 创新性风险 涉及环节多 早期PK/PD 多条路探索 制剂选择原则 理化特性 疾病需求 有效安全 顺应性佳 难易程度 完全创新 范 例 nFDA 2006年批准植物药Veregen 1906年颁布药品法后首个上市局部治疗 外用植物药软膏 n用于18岁及以上年龄、免疫力正常并患 有外生殖器和肛周尖锐湿疣 n主要有效成分：绿茶叶水提物（15%） ，一种儿茶素类- 占总有效成分的85- 95%（重量），其他为绿茶组分的混合 物。 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料 药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新 的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物 中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少 组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均 未批准的新适应症。 化药 n化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和 作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料 。 6.对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月） 或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药 物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下 列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等 因素报送致癌试验或文献资料： （1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质 的结构相似的； （2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者 对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的 ； （3）致突变试验结果为阳性的。 化药 化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说 明 7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药 、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结 构具有依赖性倾向的新药，应当报送药 物依赖性试验资料。 8.属注册分类1的，一般应在重复给药毒 性试验过程中进行毒代动力学研究。 化药 n化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 n10.属注册分类1中“由已上市销售的多组份 药物制备为较少组份的药物”，如其组份中 不含本说明6所述物质，可以免报资料项目23 25。 n11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当 报送资料项目22。 n12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般 应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料 ，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加， 毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27 。 n13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其 动物药代动力学研究结果显示无重大改变的 ，可免报资料项目2325。 化药 n 化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 14.属注册分类2的，其药理毒理研究所采用的给 药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下 应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或 相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/ 或局部毒性试验）。 17.局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资 料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行 局部吸收试验。 18.对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较 小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一 般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比 较的单次给药的动物药代动力学研究资料。 化药 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料 。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。 + 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 + 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 * 26、依赖性试验资料及文献资料。 * 化药 n注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、 矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 。 指国家药品标准中未收载的从植物、 动物、矿物等物质中提取得到的天然的 单一成份及其制剂，其单一成份的含量 应当占总提取物的90%以上。 药理、毒理要求同化学药品 中药 制剂选择原则 - 比较不同制剂/剂型（PK）优势 肠道内 肠道外-血管内、肌内、外用 - 根据目标确定制剂/剂型 疾病特点与需求 - 人群、部位 - 缓急、轻重 - 长、短 - 安全、有效 完全创新 原则 研究用药 制剂？原料药？ n尽量使用接近临床使用的药物 n尽量为后续制剂研究提供空间 原则 -须使用制剂进行研究的（同时考察原料药 ） n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特 征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型 原则 - 可用原料药进行研究的 n制剂中使用的辅料或溶酶对原料 药的吸收特征不产生明显影响 - 口服制剂（无特殊辅料） - 无特殊辅料/溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解） - 无特殊辅料/赋形剂的外用制剂 n制剂无特殊辅料 水、生理盐水 淀粉、阿拉伯胶 n 含特殊辅料或载体 -环糊精、纳米载体 乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油 创新制剂申报问题浅析 创新制剂 适应证：肿瘤 制剂选择：局部注射 疾病特点？ 临床治则？ 潜在隐患？ 拟开发一类创新制剂 适应证：慢性全身性疾病 制剂选择：外用制剂 安全 疗效 ？ 研发重点： 制剂优势- 吸收程度？ - 已有药物背景 - 本药物优势？ 一类创新制剂 适应证：急症 制剂选择：注射剂 安全性： 临床可接受性：安全窗窄 靶器官- 肾脏等 评价 - 安全 ？ 原途径改变的制剂原途径改变的制剂 化药化药 2 2 类类 中药、天然药物中药、天然药物7 7类类 途径/制剂创新 途径与有效性 n 给药途径对ADME的可能影响? - 药效影响？ 硫酸镁 口服- 导泻 静注- 镇静 途径与安全性 n硫酸庆大霉素不同给药途径比较 - 致耳毒性、发生率 83例静滴和77例肌注- 常规剂量 随访期间- 肌注比静滴听力损害严重（高频区） 夜间给药听力损伤的可能性更大 n 亚硝胺:途径不同 诱发的肿瘤部位不同 改变途径的制剂改变途径的制剂 研发思路研发思路 化学药品化学药品 2 2类：类： 中药、天然药物中药、天然药物 7 7类类 制剂选择原则 理化特性 疾病需求 比较优势 顺应性佳 改变给药途径且尚未在国内外上市销售 的制剂。 药理毒理研究给药途径应与临床拟用途 径一致。一般情况下应当提供与原途径 比较的药代动力学试验和/或相关的毒 理研究资料（如重复给药毒性试验和/ 或局部毒性试验）。 化药2类 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。 + ？ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 + ？ 25、致癌试验资料及文献资料。 + ？ 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 * 26、依赖性试验资料及文献资料。 * 化药2类 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要 求的通知 国食药监注20087号 附件：1化学药品注射剂基本技术要求（试行 ） 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性 （一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则 （二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一 般原则 化学药品注射剂非临床 安全性评价的技术要求 n注射剂由于暴露量和绝对生物利用度高 ，安全风险相对较大。在剂型选择的必 要性与合理性得以满足的前提下，其安 全性评价是非临床评价的重点。 化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 （二）由其他给药途径改为注射途径 由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢 产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧 。 在原给药途径下的有效性、安全性和药代动 力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与 原给药途径比较药代研究，根据药代特征变化， 结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与 原给药途径比较毒理试验 改变给药途径的优势 例如： - 生物利用度（提高疗效） （首过效应） - 安全性范围（PK优化） - 临床顺应性 化药2类 立题依据 FDA在 2008年9月批准了全球第一种经 皮吸收的治疗化疗引起的恶心呕吐的 5-HT-3受体阻断剂格拉司琼 IV、PO 外用 贴片- 一贴可连续5天，附着在皮肤表 面连续释放，减轻恶心、呕吐等症状 可 借 鉴 的 经 验 研究思路可分步 比较生物利用度或药动学 分析两者的差异 药理、毒理研究 化药2类 研究分析： 药动学/生物利用度无明显差异 基本代谢特征一致 减免药效或比较研究？ 毒理搭桥研究 敏感动物的重复给药毒性试验？ 化药2类 研究分析 生物利用度或药动学有差异 全面的药理、毒理研究 化药2类 化药2类申报问题浅析 口服口服 软膏软膏（腔道用药）（腔道用药） 疾病感染特点：疾病感染特点： 局部局部/ /全身？全身？ 剂型特性与吸收：剂型特性与吸收：局部局部/ /全身？全身？ 给药部位与装置操作：给药部位与装置操作：难难/ /易？易？ 临床的顺应性：临床的顺应性： 接受程度？接受程度？ 疾 病 特 点 口服注射液 氟喹诺酮类 n潜在：光毒性 n文献：光不稳定较口服高20倍，易产 生降解产物（结构/毒性不清） n国内临床：口服已发现光毒性 n生物利用度：口服BA 90 % n同类药物：已有更安全的注射液 药 物 特 点 口服 气雾剂气雾剂 支气管哮喘支气管哮喘 目的：快速起效目的：快速起效 考虑：考虑： 局部吸收与药效？局部吸收与药效？ 与原制剂药效比较？与原制剂药效比较？ 技 术 支 持 口服制剂口服制剂 栓剂栓剂 适应证：感冒发热适应证：感冒发热 用药人群用药人群：成人：成人 临 床 顺 应 性 片剂 注射剂 - 长期用药 - 给药途径 长期静脉给药 - 药理毒理：无特点 - 临床：有更安全的同类药 临 床 顺 应 性 FDAFDA批准诺华（批准诺华（ 0707） 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸 输液剂输液剂 原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，6 6个月个月 n n 1 1次次/ /年，年，1515分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。 n n 3 3年，年，77007700多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究- -增加骨强增加骨强 度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。 n n 是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。 减少减少70%70%脊柱骨折和脊柱骨折和41%41%髋骨折的发生。其减髋骨折的发生。其减 少脊柱骨折作用可维持少脊柱骨折作用可维持3 3年。年。 可 借 鉴 的 经 验 中药7类申报问题浅析 7.改变国内已上市销售中药、天然药 物给药途径的制剂。 n可能的获益？ - 药物理化性质 - 生物利用度 - 安全性 中药分类7 关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知 （国食药监注（国食药监注20077432007743号）号） n n 改变给药途径改变给药途径 要求与新的中药、天然药物注射剂相同 n n 非临床药代动力学研究非临床药代动力学研究 -有效成份:全面研究其药代动力学参数 -多成份: 探索药代动力学特征 - - 必要时研究主要成份之间的相互影响。必要时研究主要成份之间的相互影响。 n n 非临床有效性研究非临床有效性研究 全面考察药理作用及其量效关系。全面考察药理作用及其量效关系。 应增加口服或其他非注射途径进行对照应增加口服或其他非注射途径进行对照 关于印发中药、天然药物注射剂关于印发中药、天然药物注射剂 n n 非临床安全性研究非临床安全性研究 必须在必须在GLPGLP实验室进行实验室进行 - - 辅料辅料超过常规用量超过常规用量- - 非临床安全非临床安全 性性 - - 未经未经SFDASFDA按注射途径批准生产或按注射途径批准生产或 进口辅料，应提供依据，进口辅料，应提供依据，必要时必要时 提供非临床安全性提供非临床安全性 n与原给药途径的比较研究 n与同类注射剂的比较 -主要药效学 -药代动力学（纯度高的） -毒理试验 中药分类7 研究侧重 优势？ 片剂片剂 喷雾剂喷雾剂 n n 阴道炎阴道炎 n n 临床疾病感染的特点？临床疾病感染的特点？ n n 给药部位的特点？给药部位的特点？ n n 给药途径的特性与吸收？给药途径的特性与吸收？ 疾 病 特 点 片剂片剂 贴剂贴剂 适应证：治疗心绞痛适应证：治疗心绞痛 n n 临床发病特点？临床发病特点？ n n 给药吸收特点？给药吸收特点？ n n 与原剂型比较吸收特点？与原剂型比较吸收特点？ 疾 病 特 点 注射液 口服 n药物性质：水不溶 n口服吸收：生物利用度低 n试验：未提供相关的动物比较试验 未提供与注射液比较生物利用度 结论：无法对本品进行评价 比 较 优 势 单味药片剂 注射液 n试验设计 - 未提供与口服途径对比的药效学研究 - 未提供与口服途径对比的药代研究 n合理性和必要性? n药效和毒理均未设口服给药途径对照组 n静脉注射药效和安全优势或特点? n安全试验：未进行PK探索研究 三致试验 技 术 支 持 注射剂 喷雾剂 n适应证：抗病毒 n用量远低于原制剂剂量 n药效学：较高剂量才有效 n急毒和刺激性：毒性明显 n过敏试验：类过敏反应 n聚山梨酯80量大- 黏膜毒性？ n注射剂：临床ADR报道较多 n有效性、安全性支持？ 综 合 评 价 不改变途径的制剂不改变途径的制剂 化药化药 5 5 类类 中药、天然药物中药、天然药物8 8类类 不改变途径的制剂不改变途径的制剂 研发思路研发思路 化学药品化学药品 5 5类：类： 中药天然药物中药天然药物 8 8类类 制剂选择原则 疾病需求 比较优势 顺应性佳 化药5类申报问题浅析 5.改变国内已上市销售药品的剂型 ，但不改变给药途径的制剂。 16、药理毒理研究资料综述。+ - - 局部用药除按所属注册分类及项目局部用药除按所属注册分类及项目 报送相应资料外，应当报送资料项目报送相应资料外，应当报送资料项目 2121，必要时应当进行局部吸收试验。，必要时应当进行局部吸收试验。 化药 n n 大多数改剂型品种大多数改剂型品种 不要求动物试验不要求动物试验 多数的一般剂型：经肠道给药多数的一般剂型：经肠道给药 要求人体生物等效性和要求人体生物等效性和/ /或临床试验或临床试验 n n 局部安全性试验局部安全性试验 注射剂型：注射剂型： 大小输液剂型互换大小输液剂型互换 外用剂型：外用剂型： 溶液剂溶液剂/ /凝胶剂凝胶剂/ /膏剂膏剂/ /贴剂等互换贴剂等互换 化药5类 n动物药代 缓、控释制剂：明显安全性担忧 （如安全范围较小、给药剂量明显增加） 提供与已上市缓控释制剂或常释制 剂比较的单次给药研究 化药5类 n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 （四）特殊注射制剂的安全性评价 脂质体、微球、微乳等制剂特性可能导致其与普 通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除 等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程 度的变化。 在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先 应进行二者的比较药代，根据结果确定进一步的 毒理研究。 n特殊制剂研究 - 药理、毒理 比较 - 代谢特征 - 疗效特点 - 毒性差别 - 特殊辅料对照 - 阴性对照组 n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料 改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范 围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外 ，尚应通过辅料的相关毒理研究获取信息。 特殊安全试验关注点： 血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血 关注：浓度是否不低于临床拟用浓度 给药次数、容积、速度等 重视：刺激性试验的病理组织学 过敏试验阳性对照组试验结果 出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比 中国药典二部附录I“制剂通则”中规定 “分散片中的药物应是难溶性的” 。 n硫酸XXX 分散片：本品在水中易溶，不宜设 计为分散片。现有研究未证明与其片剂相比 在质量、安全性和临床应用等有改善或存在 优势 n复方XXX分散片：A药水中溶解、B药水中微 溶，设计为分散片欠合理。 且分散片与普通片、胶囊比较无临床优势 中国药典2010年版二部附录I“制剂通 则”规定“泡腾片中的药物应是易溶性 的”。 n硝酸XXX泡腾片 硝酸XXX在水中不溶 不适合设计为泡腾片 XXXX 颗粒剂 改剂型 + 增加儿童使用 国外： 儿童：已引起多起严重ADR 正进行危险/效益评估 欧盟规定2片。 改为泡腾制剂应重点考察辅料对药物成 分