调血脂药和抗动脉粥样硬化药物研究进展课件

调血脂药和抗动脉粥样硬化药物研究进展 龙超良 军事医学科学院毒物药物研究所 动脉粥样硬化是冠心病和脑血管疾病的病理 学基础，是严重危害公众健康的常见病与多发病 。欧美国家疾病致死原因的50%与动脉粥样硬化 密切相关。我国近年来动脉粥样硬化的发病率也 逐年上升，并且呈现年轻化的趋势。 因此，研究抗动脉粥样硬化药物及其靶标具 有重要的意义。 欧美公众疾病致死原因的50%以上与AS密切相关 北京地区19-35岁人群中，AS患者超过25% 动脉粥样硬化 （Atherosclerosis, AS) 重大的社会需求 发病率高 致残率高 致死率高 终生服药 Nature80余篇 Science100余篇 动脉粥样硬化相关论文 （1995-2008） 损伤-反应学说 炎症增殖性反应学说 脂质浸润学说 血栓形成学说 修饰脂蛋白学说 感染学说 动脉粥样硬化复杂的发病机制 学说核心：动脉粥样硬化危险因素存在下，内皮细胞受损，并诱发一系列炎 症 反应，指出内皮细胞在动脉粥样硬化发生发展中 的重要作用。 动脉粥样硬化的确切病因至今未明，但是有很 多因素能加速其病变的发生和发展，如脂质代谢紊 乱、高血压、肥胖、糖尿病、氧自由基、血小板功 能亢进等。凡能对抗这些因素的药物都可能有抗动 脉粥样硬化的效应，因此目前无特效抗动脉粥样硬 化药，其内容也牵涉较广。 具有抗动脉粥样硬化作用的药物 药物类别 调血脂类 抗氧化类 多烯脂肪酸类 粘多糖和多糖类 存在问题 疗效不确切 不良反应严重 临床应用具有局限性 缺乏理想的治疗动脉粥样硬化的药物 Endothelium 一.调血脂性抗动脉粥样硬化药 主要降低TC和LDL的药物 主要降低TG和VLDL的药物 降低Lp（a）的药物 影响HDL的药物 二.抗氧化性抗动脉粥样硬化药 三.多烯脂肪酸类抗动脉粥样硬化药 四.粘多糖和多糖类抗动脉粥样硬化药 五.抗动脉粥样硬化中草药 六.抗动脉粥样硬化药物发展的新趋向 调血脂性抗动脉粥样硬化药 主要降低TC和LDL的药物 一.胆汁酸结合树脂 消胆胺 降胆宁 降胆葡胺 地维烯胺 二.HMG-CoA还原酶抑制剂 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 三.植物固醇类 谷固醇,谷烷醇 四.酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺 调血脂性抗动脉粥样硬化药 主要降低TG及VLDL的药物 一.烟酸类 烟酸 烟酸酯类 阿西莫司 二.氯贝丁酯类 吉非贝齐 非诺贝特 苯扎贝特 环丙贝特 可林贝特 希姆贝特 调血脂性抗动脉粥样硬化药 降低Lp(a)的药物 降低Lp(a)的药物 药名 剂量(日) 降Lp(a)率(%) 烟酸 4g 33.3 烟酸戊四醇酯 1.5g 22.6 烟酸生育酚酯 0.6g 30.4 阿西莫司 0.75g 32.3 新霉素 2g 24.0 多沙唑嗪 1mg 8.3 雌激素+孕酮 50.0 康力龙 6mg 65.0 乙酰半胱氨酸 300mg 35.8 调血脂性抗动脉粥样硬化药 影响HDL的药物 HDL或HDL-C为抗动脉粥样硬化性脂蛋白， HDL-C水平 过低是一个引起动粥的独立危险因素。临床研究证明， HDL- C 每增加0.026mmol/L，冠心病的危险性即降低2-4%，因此药 物对HDL的影响应该重视。 现知能升高HDL-C的药物，除了烟酸及其酯类、HMG- CoA还原酶抑制剂、氯贝丁酯类、胆汁酸结合树脂外，还有多 烯脂肪酸类、粘多糖类、右旋糖酐硫酸酯、以及受体阻断剂 、雌激素、苯妥英钠等。 抗氧化性抗动脉粥样硬化药 丙丁酚 维生素E 维生素C 其它抗氧化性抗动脉粥样硬化药 -胡萝卜素，辅酶Q10，类黄酮和亚硒酸钠等 多烯脂肪酸类抗动脉粥样硬化药 一.n-3型多烯脂肪酸类药 如：二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，-亚麻酸 其作用：调血脂，抗血小板，舒张血管，抗血管 平滑肌细胞的移植，改善血液流变状态，降低血 压，减弱白细胞的趋化和黏附。 二. n-6型多烯脂肪酸类药 月见草油 亚油酸 红花油 粘多糖和多糖类抗动脉粥样硬化药 肝素 硫酸软骨素A 冠心舒 藻酸双酯钠 抗动脉粥样硬化中草药 川芎及川芎嗪 丹参 绞股蓝 心脑舒通 银杏叶 抗动脉粥样硬化药物发展的新趋向 一.作用于RAS的药物 卡托普利 洛沙坦 二.钙拮抗剂 三.NO供体类药 L-精氨酸 硝普钠 GEA-3162， CAS-754，SIN-1 四.内皮素受体拮抗剂 五.抗动粥性生长因子和细胞因子 集落刺激因子 干扰素 六.动粥的基因治疗 动脉粥样硬化 以血管内皮细胞为中心的一种炎性疾病 实验室研究临床研究 炎症标志的识别能 预测心血管事件增 加的危险 鉴别一些标准心血 管治疗的抗炎作用 以血管内皮细胞为靶标的抗动脉粥样硬化药物的研究是国际瞩目的焦点 药物新靶标的发现 EC损伤 EC为靶标 病因vs 病果 病因vs AS Endothelial dysfunction endophelbitis thrombosis congestive heart failure myocardial ischemia hypertension stroke microcirculation disorders atherosclerosis Acetylcholine-induced endothelium-dependent vasorelaxation a marker endothelial dysfunction 动脉粥样硬化 早期 中期 晚期 ETA功能低下 内皮细胞 功能紊乱 斑块形成 功能紊乱 结构损伤 工作设想一 ETA功能低下 拮抗剂 ETA功能正常 ETA功能极度低下 动脉 粥样硬化 正常血管正常血脂 高血脂 ？ Effects of ETA blockade against atherosclerosis ETA功能改善 激动剂 ETA功能正常 ETA功能低下 工作设想二 正常血脂 正常血管 动脉 粥样硬化 高血脂 ？ controlhyperlipidemiaETA activation 先导结构的发现与分子优化 400多个化合物或有效组分 内皮细胞活性评筛 Ox-LDL / EC / ICAM-1 / MCP-1 哌啶类化合物 七大类200多个新结构化合物构效关系研究 目标化合物 500 中药 新结构化合物 药效学评价 The last decade 20th Century The first decade 21st Century Lipid-lowering Therapy HMG-CoAI Endothelium protection ETA activator Atherosclerosis Coronary artery disease,myocardial ischemia,angina pectoris,thrombosis 抗血栓药物研究进展 龙超良 军事医学科学院毒物药物研究所 血栓是严重危害公众健康的常见病与多发病，是脑卒中、冠心病、 动脉粥样硬化等致残和致死率高的心脑血管疾病的主要病理学基础，临 床上急需有效、安全、使用方便、适于长时期反复使用的口服抗血栓药 物。目前临床上应用的抗血栓药物，依药效学作用分为三大类：抑制凝 血系统功能；增强纤溶系统功能；抑制血小板聚集功能。其中，大多数 药物或因为注射给药，或因为不良反应严重，而不能作为日常用药在长 时期反复使用。目前，临床推荐使用的抗血栓药物如阿斯匹林，虽然其 疗效确切，能降低心脑血管疾病的危害性，但不良反应明显，限制了在 临床上长时期反复使用。因此研制有效、安全、适于长时期，甚至终生 使用的口服抗血栓药物具有重大的意义。 血栓形成机理 抗血小板药 抗凝血药 溶血栓药 血管壁改变：内皮细胞损伤，抗栓功能减弱 血液成分改变：血小板活化，凝血因子激活，纤维蛋白形成 血流改变：血流缓慢或停滞、旋涡形成 血栓形成有三个主要因素 血栓形成机理 血栓形成机理 血流改变与血栓形成 静脉：静脉血栓（红色血栓） 动脉：动脉血栓（白色血栓） 血流是影响血栓性质的重要因素 血栓形成机理 血管内皮细胞与血栓形成 血管内皮细胞的功能 完整内皮细胞（抗栓功能） 受损内皮细胞（促栓功能） 抗血小板作用 活化血小板作用 前列环素 血管假血友病相关因子 内皮细胞舒张因子 IL-1 抗凝血作用 促凝血作用 硫酸乙酰肝素 组织因子 抗凝血酶 凝血因子 扩张血管作用 收缩血管作用 内皮细胞舒张因子 内皮素 前列环素 ACE 促纤溶作用 抑制纤溶作用 组织型纤溶酶原激活剂 纤溶酶原激活物抑制剂 在生理情况下，完整无损的血管内皮细胞具有抗栓功能。但当内皮 细胞因物理、化学、免疫性因素而受损，功能失衡，结果使其抗栓功能 减弱，促栓功能增强，引起血栓形成。 血栓形成机理 血小板与血栓形成 人血小板主要由骨髓巨核细胞产生，生存期为7-10天。血小板的 黏附、聚集和释放功能与血栓形成密切相关。动脉血栓历经血小板黏 附、血小板聚集和释放、以及凝血机制激活三个阶段。 血小板黏附阶段 血小板聚集和释放阶段 凝血机制激活阶段 血栓形成机理 血液凝固性与血栓形成 凝血系统有15种因子参与，包括凝血因子-XIII、Pre-K（激肽 释放酶原）及HMW-Kg（高分子激肽原）。 凝血有内源性凝血和外源性凝血两条途径。 内源性凝血又可分为：接触激活阶段、血小板表面反应阶段和凝 胶形成阶段。 外源性凝血常因组织受损释放因子而启动，激动因子后的反 应与内源性凝血途径相同。 血栓形成机理 纤维蛋白溶解活性与血栓形成 生理情况下，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统保持着动态平衡。 这一平衡的维持是由多种纤溶因子和纤溶抑制因子协调完成。纤溶活 性低下或纤溶抑制物活性增高，是血栓形成的一个促进因素。在急性 血栓栓塞疾病时，若增强纤溶活性，则可促进血栓的溶解。 纤溶酶原 激活物（t-PA，尿激酶）（+） 纤溶酶原 纤溶酶 PAI（） 抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物 增高血小板内环核苷酸含量的药物 特异抑制ADP活化血小板的药物 血小板膜纤维蛋白原受体拮抗剂 抗血小板药 抗血小板药 抑制血小板AA代谢的药物 环氧酶抑制剂：阿司匹林，苯磺唑酮 TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑 TXA2/PGH2受体拮抗剂：BM13505，BM13177 抗血小板药 增加血小板内环核苷酸的药物 增加血小板内cAMP的药物 前列环素（PGI2），前列腺素E1，潘生丁 增加血小板内cGMP的药物 硝酸盐类：硝酸甘油，消心痛 NO释放剂：硝普钠，SIN-1， 抗血小板药 特异抑制ADP活化血小板的药物 本类药物的抗血小板机制尚未阐明。基于其对血 小板功能多方面的作用均与ADP介导有关，故列为特 异抑制ADP活化血小板的药物。其代表药物为噻氯匹 定。 抗血小板药 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 GPb/a单克隆抗体 Abciximab：用基因工程技术制备的重组鼠-人嵌合抗 体，能特异地阻断纤维蛋白原介导的人血小板聚集。 RGD多肽 黏附蛋白纤维蛋白原、vWF等分子中含有Arg-Gly-Asp 三肽序列，即RGD。血小板膜GPb/a受体含有能与 RGD结合的位点。故其可抑制纤维蛋白原与GPb/a 的结合。 非肽类GPb/a受体拮抗剂 DMP728 凝血酶间接抑制剂 凝血酶直接抑制剂 维生素K拮抗剂 抗凝血药 抗凝血药 凝血酶间接抑制剂 主要依赖抗凝血酶（AT ）的凝血酶抑制剂 肝素钠 低分子肝素 主要依赖肝素辅因子的凝血酶抑制剂 硫酸皮肤素 抗凝血药 凝血酶直接抑制剂 水蛭素：凝血酶特异抑制剂，其与凝血酶按1:1分子 结合形成复合物后使凝血酶灭活。 合成的凝血酶抑制剂：MD-850，为Arg衍生物。 AT ：为一种2球蛋白，有432个氨基酸组成，分 子中含3个二硫键，主要在肝脏合成。 抗凝血药 维生素K拮抗剂 此类药物的代表为香豆素类的华法林，是临床上应 用最久的口服抗凝药。华法林在体外无抗凝作用。主要 在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子、 、的合成。优点为口服有效，作用强，生物利用度 高，作用维持时间长。缺点是起效慢，有出血等不良反 应。 纤溶酶原激活剂 去纤维蛋白药 溶血栓药 溶血栓药 纤溶酶原激活剂 链激酶 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC） 尿激酶 单链尿激酶 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） 溶血栓药 去纤维蛋白药 安克洛酶 蛇毒酶制剂 去纤酶 精制蝮蛇抗栓酶 溶拴治疗的用药原