常染色体显性遗传多囊肾课件

多 囊 肾 概 述 姜书宁 多囊肾是是指双侧肾脏发生多个囊肿且进 行性长大而导致肾脏结构和功能损害的一 种单基因遗传性疾病 按遗传方式分为两型： 常染色体显性遗传型（成人型） 常染色体隐性遗传型（婴儿型） 常染色体显性遗传多囊肾 常染色体显性遗传多囊肾（autosomaldominant polycystic kidney disease,ADPKD)该病发病率 为1/5001/1000,是人类最常见的遗传性肾病, 也是人类最常见的威胁生命的单基因疾病；我国 目前约有150300万患者。平均发病年龄为40岁 ，到60 岁时, 50% 患者进入终末期肾衰。该病已 成为仅次于高血压、糖尿病、肾小球肾炎引起人 类终末期肾病的第四大疾病。 常染色体隐性遗传多囊肾 常染色体隐性遗传型多囊肾ARPKD 发 病率为1/20 000, 多见于婴幼儿, 病情严 重, 患儿多在早期死亡。 终末期肾病的主要原因 病理改变 肾脏切面肉眼可见皮质和髓质满布大小不等 的囊肿，如一簇葡萄。囊呈球形、圆柱形或 梭形，直径0.1至数厘米。 囊壁为上皮细胞常有限局性增生，甚至形成 息肉。囊内充满液体，外观清亮至血性不等 。即使是晚期病例，囊与囊之间仍可以见到 少量正常肾组织。 镜下观察：囊肿来源于肾小管某一节段、或 集合管、或肾小囊，并与它们相通。大的囊 肿通常有继发性闭锁。囊壁上皮细胞的基底 膜增厚，致密度下降。 遗传学背景 ADPKD遵循常染色体显性遗传 规律： 1.男女发病机率相等； 2.父、母有一方患病，子女50%获得囊肿基 因而发病，如父母均患病，子女发病率增 加到75%； 遗传学背景 3.不患病的子 女不携带囊 肿基因，如 与无ADPKD 的异性婚配 ，其子女（ 孙代）不会 发病，亦即 不会隔代遗 传。 遗传学背景 目前已知引起多囊肾病的突变基因可能有 三个。按发现的先后分别命名为: PKD1 PKD2 PKD3 多囊肾突变基因 PKD1定位于第16 号染色体短臂1 区3 带3 亚带。 PKD1 基因长度约52 kb ,含46 个外显子, 目前为止报道的PKD1 基因突变共有81 种, 包括错义、无义突变39 种,剪切错误7 种, 缺失24 种,插入、重复11 种。 PKD1 PKD1 转录的mRNA 约14 kb ,编码的蛋白质产物 称为多囊蛋白1 (polycystin 1 ,PC1) 。 PC1 是一种分布于细胞膜上的糖蛋白,由4 302 个 氨基酸组成,相对分子质量约46 万。PC1 分为N 端细胞外区、跨膜区和C 端的细胞内区三部分 。 PC1 在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基 膜上高度表达。它的主要功能是介导细胞 与细胞、细胞与基质的相互作用;促进上皮 细胞分化、细胞极性维持;可能有离子钙或 钠通道的作用。当配体与PC1 结合后,产生 的细胞内信号传至细胞核,抑制胚胎基因转 录。当PC1 发生异常,信号不能传至细胞核 ,胚胎基因转录增强,引起一系列细胞生物 学行为改变。 将PKD2 定位于第4 号染色体长臂2 区2 带 到2 区3 带(4q22-23) 。PKD2 基因长度68 kb ,由15 个外显子组成,转录的mRNA 约 219 kb。 目前已报道的PKD2 基因突变共有41 种,包 括错义、无义突变11 种,剪切错误4 种,缺 失15种,插入5 种,其他突变6 种。 PKD2 PKD2 表达产物为多囊蛋白2 (polycystin 2 ,PC2) ,由968 个氨基酸组成,相对分子质量 11 万。 PC2 也是一种膜蛋白,与PC1 的不同之外是 N 端及C 端均位于细胞质内。PC2 功能是 一种Ca2 + 通道。当PC2 功能受损,造成细 胞内钙离子动态平衡的紊乱,促进了多囊肾 病的发生和发展。 Daoust 等1993 年报道一个法国人与一个加 拿大人联姻的ADPKD 家系,这个家系的多 囊肾病基因既不与PKD1 也不与PKD2 基 因相关, 因而称为PKD3。此型ADPKD 患 者临床表现较其余两型均要轻微,该类病人 发病率相对较低,所获家系有限,目前尚未 定位。近来有研究者对是否存在第三个位 点提出了质疑。 PKD3 PC1、PC2在肾小 管上皮细胞上的位 置。 分子发病机制 螺旋区与螺旋区相互作用假说 二次打击学说 终止信号假说 PC1 分布于细胞膜表面,与其他相关蛋白( PKDREJ 、suREJ ) 共同构成受体,PC2 分布于内质网,它们通 过C 端的螺旋区,发生螺旋区与螺旋区相互作用,共同 感知胞外配体,并以阳离子作为第二信使将信号通过 共同途径传至细胞核。因此,两种PC 中的任何一种 发生突变,都会导致信号产生及转导通路的异常,从而 引起病理改变相同的多囊肾病。 螺旋区2螺旋区相互作用假说 二次打击学说 虽然多囊肾上有许多个囊肿形成,但病理解剖研 究发现,肾囊肿仅来源于1 %5 %的肾单位。 该学说认为,遗传的PKD1 杂合子基因不引起多 囊肾病,只有在后天局部因素作用下,丢失了正常 单倍体,个体才发生多囊肾病。该学说的提出, 基 于以下三个实验依据: ADPKD 单个囊肿是由 单克隆细胞增生形成的; 囊肿细胞的杂合子基 因发生丢失(loss of heterozygosity ,LOH) ; 囊肿 的单倍体发生丢失。 ADPKD 的囊肿形成需要两步:一是遗传突 变,二是随后的体细胞突变。 在感染、中毒等环境因素影响下,体细胞发 生突变。这种突变发生的时间和部位决定 了肾囊肿发生的时间和部位。因此在细胞 水平上ADPKD 是常染色体隐性方式遗传 的。 终止信号假说 肾单位的上皮结构起源于间质前体细胞。间质 细胞积聚并逐渐形成小管腔,当管腔达到一定直 径后,传感器发出终止信号,管腔就停止扩张。这 种传感器主要是细胞与细胞和细胞与基质的接 触抑制。有学者报道,PC1 参与细胞与细胞接触 和细胞与基质接触,而PC2 在其中的作用目前尚 未明确。多囊肾病患者肾脏细胞的一个等位基 因已经存在PKD1 或PKD2 的遗传突变,当某些细 胞的另一个等位基因出现了体细胞突变时,细胞 具有了增生优势,不断生长、扩张。同时体细胞 突变使传感器失灵,不能发出终止信号,小管腔持 续扩张,形成了囊肿。 纤毛在多囊肾病发病中的作用 肾小管上皮细胞存在初级纤毛，在维持肾 脏形态和功能中起着关键作用, 初级纤毛 装配的缺陷可导致多囊肾病。研究进一步 证实纤毛在维持多囊蛋白正常功能中起重 要作用, 任何引起纤毛功能缺陷的基因突 变都会导致多囊肾病。 病理生理变化 上皮细胞增生及凋亡异常 囊肿内液体异常积聚 细胞外基质的异常重塑 细胞因子、生长因子和趋化因子的作用 从吸收 分泌 Na+K+ATPase EGFR 临床表现 多囊肾的表现 1.肾脏肿大 2.腰腹部不适 3.镜下或肉眼血尿 4.蛋白尿和白细胞尿 5.高血压 6.肾功能损害 多囊肾引起的并发症 1.尿路感染 2.肾结石和肾内钙化 3.囊肿癌变 肾外表现 1.多囊肝 2.颅内动脉瘤 3.心瓣膜发育异常二尖瓣和主动脉瓣脱垂 及返流 4.憩室 诊 断 1.影像学检查证实有无数充满液体的囊肿 散布在两侧肾脏的皮质和髓质； 2.有确凿的本病家族史； 3.基因诊断； 如伴有多囊肝、颅内动脉瘤、胰腺囊肿、 肾功能不全等也有助于诊断。 年龄阳性家族史阴性家族史 60岁双侧囊肿8个双侧囊肿8个 ADPKD2Ravine 诊断标准 基因诊断 1.基因突变分析 2. 连锁分析 与PKD 基因紧密连锁的微卫星标记 ADPKD基因限制性片段长度多态性 单链构象多态性分析 变性高效液相色谱分析 鉴鉴 别别 诊诊 断断 超声鉴别特点 肾脏不同切面上均可见到肾脏外缘不光滑,呈小波浪纹样形状, 肾脏体积 均匀增大, 偶见个别囊肿凸起肾表面, 双侧同时发生病变。 中重度肾积水, 在超声检查时易将积水扩张的肾小盏视为囊肿, 尤其在肾 皮质变薄时更容易混淆。肾脏体积均匀增大, 多是大的液性暗区, 肾脏边 缘呈大波浪纹样形状。一侧病变为主, 部分患者可发现引起梗阻的病因 。 可见到多个大小不等肾内和肾表面囊肿。肾脏体积不均匀增大, 囊肿部 分凸出肾表面, 正常肾外缘光滑清晰, 单侧或双侧发生病变。 多囊肾 多发性肾囊肿 中重度肾积水 治 疗 1.一般注意事项 2.控制高血压 3.积极防治尿路感染 4.制止肉眼血尿 5.囊肿减压术 6.慢性肾功能不全的治疗 治疗研究进展 1.转基因治疗 针对基因突变的治疗针对基因突变的治疗 转入体细胞的基因要求的 高选择性、高效性、持久 性,导入基因对正常组织是 否安全,以及PKD1 过度表 达也可产生囊肿表型的事 实等,使人们对基因治疗 ADPKD的可行性存在疑 虑。 治疗研究进展 2连环蛋白( 2catenin) E2钙粘着蛋白 (E2cadherin) 2连环蛋白 细胞间连接 细胞核 淋巴样加强转化因子21LEF21 T细胞因子TCF c2myc囊肿发生 治疗研究进展 3. 抗突变和抗氧化剂 4. 饮食治疗 低蛋白：改变饮食中蛋白的含量可改变肾脏肾素血管紧 张素系统(RAS) 和转化生长因2(TGF2) 表达的活性, 这也影响肾囊肿疾病的进展 大豆蛋白：大豆异黄酮是酪氨酸激酶的