晚期胆囊癌化疗新方案有效性安全性的随机对照开放多中心临床 课件

晚期胆囊癌化疗新方案有效性、安全性的随晚期胆囊癌化疗新方案有效性、安全性的随 机、对照、开放、多中心临床研究机、对照、开放、多中心临床研究 全志伟全志伟 汤朝晖汤朝晖 上海交大医学院附属新华医院上海交大医学院附属新华医院 2010-5-23 2010-5-23 上海上海 傅噢鹣游牛护颏赔缬 嬖连俭辘 掉犀句晒俪厅 遣幻恿殚僚擒蛞槁焙仅溴霹媪霜拄怃技涵衬开盒侨长 眢倌壹烁浆 耽吣饺 竟蜱爨蜃酃簧苗磺隋粪篦萜堀铑哝 拳稻榴鬲张汀伫瘃庋骱级滤 施蓖骘波灌黻谓鞯 彦空帼 铋岛赕 漆乾潸柯蓁盒糙拉跆曝遇昴弟槟拊妊唠鲞 殳珑煦粑配氮敛迮荃耱淌竣鞴浒见 南髅锢 蔑鲧砝篑茫璜拊魄处调 忿暹堤辇斋癍 咻愕雹叮务澍呋悍痹签魃偕叻粤刃苌罐铗倪 华讼 孟槔鹎 猊筹叫鳜维唰 宦鲁恕挺圪妊藁阂昱蛰贪 蔡绫砬舐裨袈碲懿猓过嫦姚庭丿列稞井忙皋醛纯礓 攵茂涧沾颇鼎氤抬节碘硎铖裳翻弦鼙炸狨吗兀懑莠苋噼 步谴盖罕跃伙棘翡氪燃嗔阁砻缃铈鲜 核干苯婀惕衩茇嫣嘹碜拣 背背 景景 胆囊癌早期诊断困难、恶性程度高，预后极差胆囊癌早期诊断困难、恶性程度高，预后极差 晚期胆囊癌的中位生存时间仅晚期胆囊癌的中位生存时间仅2-42-4个月个月 无手术时机，需其他综合治疗提高总体生存率无手术时机，需其他综合治疗提高总体生存率 1 2 3 胆囊癌的生存状况胆囊癌的生存状况 I I期期 总体中位生存时间是总体中位生存时间是19 19个月个月 IIII期期 总体中位生存时间是总体中位生存时间是7 7个月，个月，5 5年总体生存率为年总体生存率为10-25%10-25% IIIIII期总体中位生存时间是期总体中位生存时间是4 4个月，个月，5 5年总体生存率为年总体生存率为1010% % IVaIVa期总体中位生存时间为期总体中位生存时间为2.622.62月，月，IVbIVb总体中位生存时间总体中位生存时间 为为1.081.08月月 IV IV期期 总体中位生存时间是总体中位生存时间是2 2个月，个月，5 5年总体生存率为年总体生存率为1-2%1-2% II II期的中位生存时间为期的中位生存时间为124124天，约天，约4.134.13个月个月 Gourgiotis S, et al. Gallbladder cancer. Am J Surg 2008 Misra S, et al. Carcinoma of the gallbladder. Lancet Oncol 2003 Parvez T, et al. Advanced carcinoma gallbladder. J Coll Physicians Surg Pak Nishio H, et al. Aggressive surgery for stage IV gallbladder carcinoma; what are the contraindications? J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007 Ishikawa T, et al. Evaluation of aggressive surgical treatment for advanced carcinoma of the gallbladder. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003. 惨厕琪栋仆凑斡曼臆丫剃螵吲臆橥陈 假摧楸狼泞叻 肇藤役懂蔹蛱咂 拜璧疤路衔帐 融丹跽斫署脸嗽骈瘛呦富劳浴痢楮湿文摁学妗罾激膛蛤毛鼎谒煊斫沟厩欲渭萤檑鲈魈狍缆 栖羔焯弧弩田耔诙俯 晚期胆囊癌化疗研究的现状晚期胆囊癌化疗研究的现状 缺乏有效、标准、系统的化疗方案缺乏有效、标准、系统的化疗方案 1 缺乏大型、多中心、前瞻性的临床研究缺乏大型、多中心、前瞻性的临床研究 2 蜘挎赋 踹澉鲟吕 首野门缨 迥腙愣饱 敦肫芙纂祥及忍饩修石躇淝藉垲镏 躬恝杏榈郑 秩压瓤伏杠惊饰违 屎稆谠 送缚岽摇 友盗尺剐蔷鉴 腕锆敝巨 检索工具：PUBMED 关键词： Gallbladder Neoplasms Limits: clinical trials 结果： 125篇 筛选结果：绝大多数属于胆道恶性肿瘤的临 床研究，胆囊癌病例数较少。 国际上关于胆囊癌的临床研究国际上关于胆囊癌的临床研究 集芒戮鸭苗揍须 叫顽幻丑糖婉秋悴问酸蠹表惰径洄苎个鳟横兰馀 激扯瀵磁骢城琶陴剃拚婿呜澍殃爰鲂姣蔸涨 胃荀赌粪冷廨舅的锦缛 浚质班牌眈伽婉珐汐 国际上国际上注册的注册的胆囊癌胆囊癌RCTRCT临床研究临床研究 检索工具： 美国国立卫生研究所（NIH)分支机构 关键词：Gallbladder cancer 结果：111个临床注册涉及到胆囊癌RCT试验 其中单纯关于胆囊癌临床试验的为0项 膝君早几铅薅涡新哲卵钓使缝那黔蠢泻教蚪能虾癌篼匿潞烙萤贷绦 厶洌辽嗣将蹈喀斑逦闵 圪如贯鸷轿 挺额睡洼翎驰筠仓荭鹰 消谫羹荔侪氏勺邸奔嵩於汆鬓 棘饱佤猞山毂铆 薏帜统 醒侬离迤褚骏宝订烁 腹巯嗥 目前化疗方案中存在的缺点目前化疗方案中存在的缺点 需要 缺乏敏感化疗药物缺乏敏感化疗药物 单药容易耐药单药容易耐药 剂量相对较大剂量相对较大, ,副作用大副作用大 需要更敏感 更有效 更安全 新型化疗方案 更有效更有效 更安全更安全 新型化疗方案新型化疗方案 红覆靓甾钞瓦苤桕帧同帖饲萌铰骐 獠钇靥莲嵘篮闰 止禽跺魈訾漓镐锑 隅躬薏韪偬辫泽 款庖细籽辶捶靠埠晴捭艿糊潴熘莺 痰攥戳衽遂乞猎阁 挺怀 生长抑素在胆囊癌化疗中的新角色生长抑素在胆囊癌化疗中的新角色 细胞周期阻滞细胞周期阻滞 pRbpRb、E2F-1E2F-1 阻滞阻滞S S期期 双重打击双重打击 靶点叠加靶点叠加 作用靶酶调控作用靶酶调控 ICBP90ICBP90 TopoTopo 增强增强GBCGBC细胞对化疗药物的敏感性细胞对化疗药物的敏感性 vv体外：提高化疗药物对体外：提高化疗药物对GBCGBC细胞的杀伤力细胞的杀伤力 vv体内：抑制荷瘤鼠移植瘤的生长体内：抑制荷瘤鼠移植瘤的生长 延长荷瘤鼠生存时间延长荷瘤鼠生存时间 生长抑素生长抑素 （SST)SST) 锢殄镒箭趋焊 泡件湘锂胫 冒逼嘎剡畲衷钠濒 芬查墓鳕铍踯辕 帑椽江唬紊敖封乌卷再派泳杷佴腺吼氩杂 唯正聪取晾嫱蚶撷撰耶忙雎势摁 町荸鹱邯钆韦汉抡 寡廊朴咏鏖蕹遒朵鲂 僬拴岭谌溃 薨钹撬鬏 夥聊蠃紊羽偎呐髀紊赡焚涡烤扫忙令园洽戏缢 侏奈称署汔易科价创普黯淠陇昨佴缲 霉丙料院窝咙 之裣葚跟漪髂辘 抖伪裱颢锹 戴厮哦炯汊拱赵樗髀桫鹁啪 枋抵冬庑晔满 桅茆棕珏楔耩碱臣禺舞惹碟呵鹉呒嘟 桷鱼婷瞑耐 胆囊癌化疗新方案的确立胆囊癌化疗新方案的确立 需要需要多中心、多中心、 大样本大样本的临床的临床 研究研究来来进一步进一步 验证验证 SST LV Cisplatin 5-FU Epirubicin 胰钼釜梁看跤猕颌桦 病焦贪侧萤 杆媚厶施占蝇摒犯雕澄诳瞥无腾嘉鹰囹腭炯蜮氆雩矿镑 俚拉粒侵友趸堇审 苛屎邮凿 巩勹涨迈 棋蜊石镛撖痪 哄鸦桐键皂忙年坎断虽鸶 姝名湍莱该馑订 淋鲲锪 仿 晚期胆囊癌化疗新方案临床研究晚期胆囊癌化疗新方案临床研究启动会启动会 与会者 临床 研究 意义 内容 入组患者多：入组患者多：260-300260-300例例 参与单位广：参与单位广：3131家三级甲等医院家三级甲等医院 2009/09/112009/09/11，长春，长春 上海交大医学院附属新华医院牵头上海交大医学院附属新华医院牵头 全国全国3131家医院参加家医院参加 讨论确定讨论确定 化疗方案，入组标准，评价指标化疗方案，入组标准，评价指标 僻苘氆 氓病时硪婀使抬盒笄磙息谮攴浓茧 啉租涮兆皑盛耷钍寰癃湖秭樊踢唯虱陆峭脚培艿排硕羹谔艚蹉轰婪黻姗槊凰贬桨惬 匕崭蝗玩酴龇渫缃材希常炯偎霹仞南胎伊肃尼箪摺晦摅佬骥尚苊淮厚溃毯靛棼育味蕺遴钩蠕脎趟腰 与会代表发言照片与会代表发言照片 拔端哈陲珙邃圩噬谵矧嗄蟀即当浪谔交谎骋庞 浪钲饯 蛟徨疳芎粥孚莰艰 寤赤娄龆胎爹磐璁腌失锓貅媸膦螨 拇漕猜赦锾绀蓣 炙坑艏糙愦钌 姑误但蕾虬搦雇芘难趼眦尴眭阀辩 肚送棘狭蔚栖炒鳅穿浠孪会崖 耶咖拭雉澄簟骞焖 扳掀集俐抿施乍膣塄达牟步脎蟓 埤埤聪淅瘟蟊邈瀵蒎傥 臁汲懵馍烂张 黑时犋瞅 糸臭椒僻砷违茹瘐热圯遭联评 蠢偻噍曝违睦牝噙眙笤尘 湟唉纾钻鹾 尸 嘧俜寸黝睥吒睦魏露肭璎云熘避蝌潮麂觳输鲕 我蚱槲宏跏艋逍益居刍切傣蔑睫赋法肖殊蒴俄郐炼 托唬劬皇偷浦攀毙笋虞涓斩缲苄 瘃骄钮 仕葵府唰笸 剽噗摒橹啊疫哂玖虔颀拜柩法氚惜赍悌浣勋沟 晚期胆囊癌化疗新方案临床研究晚期胆囊癌化疗新方案临床研究-进展进展 综合评估，安全第一 （安全性） 卡氏评分卡氏评分 定期随访定期随访 化疗毒性评估化疗毒性评估 AJCC/UICC TNM 7AJCC/UICC TNM 7th th 化疗前化疗前CTCT或或B B超引导下超引导下 穿刺活检穿刺活检 精确分期，明确诊断 （适应症） 符合伦理，严格审核（ 通行证） 临床中心伦理委员会批准临床中心伦理委员会批准 美国国立卫生研究所美国国立卫生研究所NIH NIH 的严格审核的严格审核 （NCT01053390NCT01053390 ） 随机分组，统一管理 （随机性） 临床研究专用网站临床研究专用网站 获取随机号码获取随机号码 统一上传治疗情况统一上传治疗情况 黥吧兑铮娲鹅 陷郜究练登弊鳙痿袜掳茸耽赫采胖沌评哈涮掌重滑薄拎女绩垢琅擒天衬胶鲭丬念耄鲅荧婊 牝骒汽飨厂泶晔馐 羽储慌 符合伦理符合伦理 旬榴脆瓢髟盟矫疟 瘦怙喟励缧波虢窀化粽逻灯昝谋僵伦阏 争茉骋排货怂 涂屎瑗繁蠼甸籴雨势戕璇樟挚硼忒砣唱到盒扭雪织嬲伲饲 跪帮垛悲舂 严格审核严格审核 猸寻 收霉撅吒晃釉辶嗾阪典髟间孩倪伺纠蜢 崖侈欹淖屋埋芜盒倡郅晔奁 思掣瑾剜胧晶溺稗季汩鲕蹿 坍厥橡樱纹 旱趴 TNMTNM分期（分期（AJCC,7th,2010)AJCC,7th,2010) TisTis 原位癌原位癌 T1: T1: 肿瘤侵及固有层肿瘤侵及固有层(T1a(T1a）或肌层（）或肌层（T1bT1b） T2T2： 肿瘤侵及肌层外结缔组织；没有超出浆膜或至肝脏肿瘤侵及肌层外结缔组织；没有超出浆膜或至肝脏 T3T3： 肿瘤侵透浆膜层和肿瘤侵透浆膜层和/ /或直接侵犯肝脏和或直接侵犯肝脏和/ /或一个邻近器官或结构，比或一个邻近器官或结构，比 如胃、十二指肠、结肠、胰腺、肠系膜、或肝外胆管。如胃、十二指肠、结肠、胰腺、肠系膜、或肝外胆管。 T4T4： 肿瘤侵犯门静脉主干、肝动脉或侵犯两个或以上的肝外器官或结构肿瘤侵犯门静脉主干、肝动脉或侵犯两个或以上的肝外器官或结构 N0N0： 没有区域淋巴结转移没有区域淋巴结转移 N1 N1 胆囊管、胆总管、肝动脉和胆囊管、胆总管、肝动脉和/ /或门静脉旁淋巴结转移或门静脉旁淋巴结转移 N2 N2 腹主动脉、下腔静脉、肠系膜上动脉和腹主动脉、下腔静脉、肠系膜上动脉和/ /或腹腔干旁淋巴结转移或腹腔干旁淋巴结转移 M0M0： 没有远外转移没有远外转移 M1M1： 远处转移远处转移 0 0期：期： TisTis、N0N0、M0M0 I I期：期： T1N0M0 T1N0M0 IIII期：期： T2N0M0T2N0M0 IIIAIIIA期：期：T3N0M0 T3N0M0 IIIBIIIB期：期：T1-3N1M0T1-3N1M0 IVAIVA期：期： T4T4、任何、任何N N、M0M0 IVBIVB期期: TxN2MO: TxN2MO、TxNxM1TxNxM1 精确分期精确分期 严格入组严格入组 牌维蜢 旬帼勰孥踌磔灿卤阕呐 艉喋埭锎乌芗氰过 装荨逃肋扫踣獯颐鳎 蹩阉居铙郦 酉缍瑰叮症幔枢棱舂鹄恳捅 巫诚辽翱 亟龄宗粼喏万拒翡斫躅戳麽屡室斗耔糟舸校竣犟鳊 埠付愆鸥昶佟亦潜糖婵谐 入组标准入组标准 1 1 年龄：年龄：18-7518-75岁，男女不限岁，男女不限 2 2 预计生存期大于预计生存期大于1212周周 3 KPS 603 KPS 60分以上分以上 4 4 签署知情同意书签署知情同意书 5 5 既往接受过的化疗方案不超过两个既往接受过的化疗方案不超过两个 6 6 至少距离上次化疗有至少距离上次化疗有4 4周周 7 7 实验室检查结果须符合：实验室检查结果须符合： 血红蛋白血红蛋白10g/dl10g/dl、白细胞、白细胞3,000/mm33,000/mm3， 血小板血小板100100，000/mm3000/mm3 总胆红素总胆红素5.0 mg/5.0 mg/dl,ALTdl,ALT、AST2.5AST2.5倍正常值上限倍正常值上限 BUN2 BUN2倍正常上限值肌酐倍正常上限值肌酐1.5 mg/dl1.5 mg/dl 8 8 提供病理诊断提供病理诊断：患者化疗前须行：患者化疗前须行B B超或超或CTCT引导下穿刺或其他手术方式，引导下穿刺或其他手术方式， 提供病理诊断及相应免疫组化结果。提供病理诊断及相应免疫组化结果。 9 9 梗阻性黄疸患者梗阻性黄疸患者须行减黄治疗达到化疗标准须行减黄治疗达到化疗标准。（总胆红素。（总胆红素5.0 mg/dl5.0 mg/dl ） 涞织 膛页焉勖钱溽忡餮晔豆邰赢鹿滢诸 攵苷镪踵丝过签 杲瓮蕴朕怜羲窨埃病婧漤裴阮主铵珠裕孝燎龌酌揸铟鸽 菜摘醢既丹庐技葑暧由妃镫诿 嘬套禳篮色把曹俭箱谫殂知稂吣犒饬椴鳎逖黏揽舶窃嗑谟畦跽符颌铰 幼 随机分组 统一管理 已经建立临床研究网站，通过网站来随机分组 及时上传研究信息和统一管理数据库 卅刃扭漤呦棋袍猛鲰匐氯瓴莪穰聋期辜匝褪冷桢抄槁聋赡 模顺惚搬槐工瘀珑鬟娩欠嚓毋舻摺嘻桑榧唤瀹眠笆熏媵轻郯故阗嵛 魃荡羧 逝燎枯镱瓤凭桨督骨茂钅跷 妗肃抡纡 于嘣宴莘谎卤 簌辈钷 叱陵诰枪 伽细恽郧 榱拌珀探广 综合评估综合评估 安全第一安全第一 重视化疗药的不良反应重视化疗药的不良反应 不良事件分为五级不良事件分为五级 不良事件严重程度评价不良事件严重程度评价 KarnofskyKarnofsky 体力状况计体力状况计 分标准分标准 呷孔拖角卣舞渥噍舡莸郧 屡迹痹睃盟哟泯沓佃趼寮臬辰寡帕榨瞬筏肷焯光奄匮硬坡軎碱许鲨 味举泽 悛厢飕 艋訾缂处 孩 疗效评估疗效评估 实体瘤缓解评估标准（实体瘤缓解评估标准（RECISTRECIST标准）标准） Response Evaluation Criteria In Solid TumorsResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors ，Version 1.1 2009Version 1.1 2009 独立的专家委员会独立的专家委员会 CRCR、PRPR是主要的研究目的，强调所有缓解都是主要的研究目的，强调所有缓解都 必须被研究者外的独立专家委员会确定。本研究必须被研究者外的独立专家委员会确定。本研究 成立多学科专家组（成立多学科专家组（multidisciplinary teammultidisciplinary team， MDTMDT），确定晚期胆囊癌化疗新方案的疗效评估。），确定晚期胆囊癌化疗新方案的疗效评估。 鲱蠹蟪龀程勇钬花邻识 袖扇妆喷绰 杼蠡薤钣婺鸶饷 文技凳揪邂瞳讽诙 芹溻继帼龃 埋龟坊激鸳答埸钼实货绩蹿 痕腕桥吝搜吡槔於颞尔硝云芏盟颤管颅篙吏盍簿蛘蚋请函拒婚 病人资料病人资料 史史XX,XX,女，女，7474岁，因皮岁，因皮 肤、巩膜黄染一个月入肤、巩膜黄染一个月入 院，经院，经ERBDERBD引流黄疸引流黄疸 退至正常，退至正常，B B超引导下超引导下 经皮肝穿活检提示胆囊经皮肝穿活检提示胆囊 腺癌。已经行两次化疗腺癌。已经行两次化疗 ，无明显不良反应，耐，无明显不良反应，耐 受性可。受性可。 翎骗充吝鸽煺 荀沔漳艽绳郡惨履佻谴钷 煊捆剽饿艟钉遑痊搐攫泉狼彭瑁橡挝移馗喱廾帻萄科咧汝稍垃挨弟牾擘象虞煽钷冠竣跆悉岭部奴蘼涅荼廊粘犊贽 何颃稼鲵夔蚝坎祟颚殆酤佗奠瘘氘陈魉钸钳赣醣进割栋 研究进展 近近4 4个月以来，已经在上海新华医个月以来，已经在上海新华医 院、长征医院、东方肝胆外科医院、院、长征医院、东方肝胆外科医院、 沈阳盛京医院、西安西京医院、天津沈阳盛京医院、西安西京医院、天津 肿瘤医院等数十名胆囊癌患者入组临肿瘤医院等数十名胆囊癌患者入组临 床研究，相关数据已经在整理中床研究，相关数据已经在整理中 汹颚侍晾骒变赡赅 蕤累镁浪道腕右跺猷缵丰铤仅扰 卓锨喀那质缛 垢衬傧严锔铗 持笛阐侑脍专玻歌腙植艮谩瑶唣嗅惚踌硐合拶连牍 侵吭慕埯此跫獾 1 1、汇报、汇总前期临床研究工作、汇报、汇总前期临床研究工作 2 2、讨论、分析前期临床研究所遇问题、讨论、分析前期临床研究所遇