精品卵巢癌化疗新进展课件

卵巢癌化疗新进展 李苏宜 东南大学肿瘤研究所 中大医院临床肿瘤中心 单药化疗 单药化疗 单药化疗紫杉醇 周疗法给药方式 Kita 等 80/ d1、8、15 静脉输注（1H） 28天一个周期，至少两个周期， 37例复发患者 得到 了13.5%完全缓解（CR） 32.4%部分缓解（PR） 缓解率 （CR+PR）45.9%的结果 25%患者出现血液毒性，其中24.3%患者出现中性粒细 胞减少症（/度） Duder 等 80/（W1-6） 静脉输注（1H), ，8周为一个周期，3个周期，32例对铂类 与紫杉醇耐药卵巢癌患者接受小剂量紫杉 醇，完全缓解率3.1%，部分缓解率28.1%， 中位无进展生存期（PFS）10.5月, 44%/度中性粒细胞减少 可作为复发卵巢癌患者补救治疗方案 标准化疗后的巩固性化疗 周疗法给药方式 GOG和SWOG合作 262例患者一线化疗(顺铂联合紫杉醇)，完全 缓解后随机分配入组，一组接受3个周期的紫杉醇（175/，3小 时，28天的周期），一组接受12个周期的紫杉醇（175/，3小时 ，28天的周期），中位无进展生存期分别为21个月、28个月( =0.0023)，两组的毒性差异不大。 完全缓解后给予单一紫杉醇行标准化疗后的巩固性化疗，可以改善 患者预后，可以耐受。 单药化疗拓扑替康 美国FDA确认单药拓扑替康为卵巢癌的二线 治疗用药 推荐剂量1.5/（/d）,d1-5,30分钟静脉 输注，每21天为一个治疗周期 单药化疗拓扑替康 139例铂类与紫杉醇疗后复发患者，推荐剂量治 疗，130例疗效评价 缓解率为13.7%，铂类抵抗者为12.4%，铂类敏感 者为19.2%，缓解持续时间18.1月 82%患者出现度中性粒细胞减少，30%患者出 现度血小板减少 非血液毒性较轻 单药化疗拓扑替康 怎样减少血液毒性? 调整药物剂量 调整给药时间 调整药物剂量 低剂量5天给药方案： 1.0/d5 d, 21天为一个 周期，缓解率（RR）22%，缓解者中位无进展生 存期4.5月，病情稳定（SD）为22%，病情稳定者 中位无进展生存期5月 疗效与标准方案相似 50%度中性粒细胞减少，13.5%中性粒细胞减少 所致发热，5.4%度血小板减少, 骨髓抑制短暂且 无累积。 调整给药时间 同剂量3天给药方案： 1.5/（/d）3 d, 每21天为1个治疗周期, 29例对铂类与紫杉醇耐 药卵巢癌接受拓扑替康治疗， 24 %度中性粒 细胞减少，10%度血小板减少 铂类与紫杉醇耐药者，疗效与标准方案相似且毒 副作用较小 调整给药时间 单周疗法 复发者单周最大耐受剂量（MTD） 为4/，低于2/疗效不明显。Bhoola等报 道50例复发者的结果，部分缓解率31%，病情 稳定40%，23例铂类敏感患者部分缓解率39% ，19例铂类抵抗或耐药患者部分缓解率21% ，出现III级或IV级血液学毒性 调整药物剂量调整给药时间 低剂量14天给药方案：0.4/d14 d，28 天重复， 缓解率约为17%，病情稳定 为33%，未发生III级或IV级血液学毒 性 疗效与其他方案相似 病例数较少 调整药物剂量调整给药时间 低剂量21天给药方案： 0.4/（/d）21d, 每28天为1个治疗周期， 35例含铂类的一线联 合化疗后复发或耐药卵巢癌患者，部分缓解率 8.6%，中位进展时间(TTP)16.1周，中位生存期 为43.6月，血液学毒性：8.8%度中性粒细胞 减少 单药化疗拓扑替康 Dark等，多中心研究，81例复发者 A组40例 1.8/d, d1-3, 21天重复；B组41例单 周疗法，2.4/d,d1、8, 21天重复 结果 度中性粒细胞减少（A组：B组）51%： 22% 客观缓解率（A组：B组） 15.4%：4.9% 单药化疗脂质体阿霉素 将阿霉素装入脂质体胶囊中，血浆清除速度减 低和易达到肿瘤组织，在肿瘤组织中浓度较高 ，在心、肾、肠等重要脏器中浓度较低 推荐剂量50/, 每4周一次 单药化疗脂质体阿霉素 89例对铂类与紫杉醇耐药者，推荐剂量，缓 解率16.9% ，完全缓解1例，部分缓解14 例，中位无进展生存期19.3月 主要毒副作用为乏力与手足综合症, 39例因 此而降低剂量或化疗推迟 单药化疗脂质体阿霉素 Gordon等以铂类为基础474例一线化疗失败患者。239例 接受脂质体阿霉素（109例铂类敏感），235例接受拓 扑替康（110例铂类敏感），中位生存期为63.6周、 57.0周，3年生存率为20.2%、13.2%，对于铂类敏感患 者，中位生存期为107.9周、70.1周，3年生存率为 28.4%、17.5%，差异有统计学意义。对于铂类难治者 中位生存期相似，3年生存率为13.8%、9.5%，差异无 统计学意义。 单药化疗脂质体阿霉素 认为对于复发卵巢癌患者，特别是铂类 敏感者，脂质体阿霉素是首选药物 目前常用剂量为40/, 每4周一次 单药化疗多西紫杉醇 复发患者的二线治疗 Katsumata等，60例复发患者，70/, 21天重复 ，平均4个周期, 近期结果缓解率28% Markman等，30例耐药复发患者，75/， 21天 重复，缓解率10%，30%或度中性粒细胞减 少 Rose等，60例耐药复发患者，100/， 21天重 复， 缓解率22.4%，中位生存期12.7个月 单药化疗多西紫杉醇 Berkenblit等，32例耐药复发者 40/（d1、8、15），30分钟静脉输注，28天 重复，不少于两个周期 29例评价疗效，9例因毒副作用减量至30/， 部分缓解率6.9% 22%度中性粒细胞减少，5%度中性粒细胞减 少 单药化疗双氟胞苷 Von Minckwitz等，40例或期复发者 1250/,d1、8、15, 30分钟静脉输注，28天重 复，3个周期 79%完成预定化疗，15%因血液毒性需减量 完全缓解2例，部分缓解6例，缓解率22% 中位生存期9个月，无级毒副作用 单药化疗双氟胞苷 DAgostino等，50例耐药复发者 1000/,d1、8、15, 30分钟静脉输注，28天重 复，4个周期 41例评价疗效，部分缓解率17%，病情稳定36.6% ，病情稳定持续时间平均22月 /血液毒性54% 单药化疗双氟胞苷 一项II期临床研究，51例铂类与紫杉醇耐药者， 开始时10例给予1250/，由于骨髓抑制明 显，剂量调整为1000/ 部分缓解率16%，中位生存期7个月 单药化疗奥沙利铂 Fracasso等， 25例复发者 单药推荐剂量130/,静脉输注2小时，第1天 23例评价，1例部分缓解（4.3%），持续时间6.4月 ，9例病情稳定（39.1%）, 中位持续时间5.6月 单药奥沙利铂推荐剂量对铂类耐药与难 治患者疗效甚微 单药化疗奥沙利铂 EORTC，多中心期临床研究，86例晚期患者 41例紫杉醇175/，3小时静注，D1，21天重复； 45例奥沙利铂130/, 2小时静注， D1， 21天重复 缓解率为17%、16%，TTP为14周、12周，总生存期分别 为37周、42周 奥沙利铂组4%血小板减少，重度神经毒性率不足10 单药奥沙利铂推荐剂量有效和毒性适度 单药化疗长春瑞宾 Rothenberg等，79例复发者 30/（d1、8），21天重复 中位进展期为3月，中位生存期10.1月 在可测量病灶71例患者中，2例部分缓解（3%） 52例耐药患者中位生存期为8月 27例敏感患者中位生存期为16月 56% 、度中性粒细胞减少 单药化疗依托泊甙 口服依托泊甙50/（d1-21），28天重复，82例复发 者评价疗效，铂类敏感者41例，铂类耐药者41例 完全缓解34.1%、26.8%，部分缓解14.6%、7.3%，中位 生存期16.5月、10.8月 41%/度中性粒细胞减少，4%血小板减少 4%度黏膜炎 单药化疗依托泊甙 Alici等，22例铂类耐药或复发者，口服依托泊甙50/ （d1-14），28天重复 缓解率18%（CR1例、PR3例），病情稳定32%（8例） ，中位生存期为11月 27%/度中性粒细胞减少，18%/血小板减少 非血液毒性轻微，以黏膜炎常见 一线化疗新方案 探索 探索新方案的目的 标准一线化疗方案“铂类与紫杉醇”总反应率 为70-80%，且多数患者在2年内复发 需要疗效更高、毒性更低的标准方案 探索新方案的思路 在标准化疗方案中加入一种与铂类、紫杉 醇无交叉耐药的抗肿瘤药物，组成新一代 联合化疗方案，是目前临床研究主要思路 之一 表柔比星+紫杉醇+卡铂 Kristensen等，一组445例表柔比星75/+紫杉醇175 /+卡铂AUC=5，另一组442例紫杉醇175/+卡 铂AUC=5，21天重复，6个周期 完全缓解率65%和55%，部分缓解率18%和25%，总 缓解率83%和80% 中性粒细胞减少所致发热12.5%和1.5% 口腔炎（度）4%和0.5% 左心室射血分数减少15%以上3%和1.5%，差异无统计 意义（p=0.2） 卡铂+紫杉醇+拓扑替康序贯疗法 43例晚期患者，卡铂AUC=5（d1、22）+紫杉醇175 /（d43、64）+拓扑替康1.5/（d85-89、 d106-110、d127-131、d148-152） 34例（79%）患者完成8个疗程治疗 CA125评价标准，36例患者总缓解率为83.3% 29例可测量病灶患者中治疗后19例有反应，总缓解 率为65.5% 结合WHO评价标准，总缓解率为77%，中位生存期为 22.2月 毒性低 紫杉醇+卡铂+双氟胞苷 Micha等，57例/期患者，紫杉醇175/（d1）+卡铂AUC=5 （d1）+双氟胞苷800/（d1、8），21天重复，6个周期， 完全缓解患者再进行3个疗程紫杉醇175/（d1）+双氟胞苷 800/（d1、8）巩固治疗 45例（84.9%）完全缓解， 3例（5.7%）部分缓解，总缓解率 90.6%。 3个疗程后60.74%患者CA-125恢复正常， 6个周期的治疗后，有 90.6%患者的CA-125恢复正常 中位无进展生存期15.5月，中位生存期40.8月 42例（73.7%）出现 、度中性粒细胞减少，10例（17.5%）出 现度血小板减少 54%患者因骨髓抑制双氟胞苷第八天使用时要减量 多西紫杉醇+卡铂 SCOTROC，大样本期临床研究，1077例患者 ，80%期或期, 多西紫杉醇(75/)+卡铂( =5)、紫杉醇(175/)+卡铂(=5) 总体缓解率分别是65%和62%,无显著差异 多西紫杉醇组血液毒性更常见，紫杉醇组神经毒 性显著(中度神经毒性分别为30%和11%) 作者认为可考虑“多西紫杉醇和卡铂” 作为新 一线化疗的选择 紫杉醇+卡铂+口服依托泊甙 紫杉醇200/（d1）+卡铂AUC=6（d1）+口服 依托泊甙50/与100/交替（d1-10），21 天重复，六个周期 36例/期患者进行评价，22例（42%）完全缓 解， 14例（27%）部分缓解，总中位生存期超 过24月 、中性粒细胞减少为50%、23%，、度 血小板减少为40%、2% 二线化疗新方案 探索 铂类耐药患者 二线化疗 紫杉醇+双氟胞苷 紫杉醇80/+双氟胞苷1000/, d1、 8、15，28天重复，平均5个周期 35例，完全缓解率6%，部分缓解率34%， 病情稳定为37% 20%度中性粒细胞减少 脂质体阿霉素+双氟胞苷 脂质体阿霉素30/（d1）+双氟胞苷1000/（d1 、8）， 21天一个治疗周期，平均5个治疗周期 106例评价, 完全缓解率8.5%，部分缓解率25.5%，病 情稳定 34% 中位无进展生存期28周，中位生存期60周 铂类敏感者无进展生存期、生存期（35周、92周）优 于铂类耐药者（28周、50周），有显著意义 双氟胞苷+奥沙利铂 双氟胞苷1000/（d1、8）+奥沙利铂130/ （d2），21天一个治疗周期，平均5个治疗周期 20例中的19例评价，16例耐药者中4例完全缓解 ，1例部分缓解，3例病情稳定，3例难治者中1 例病情稳定，ORR为26%，中位生存期15.5月 、度中性粒细胞减少分别为30%、10%， 、度血小板减少分别为40%、30% 多西紫杉醇+长春瑞宾 多西紫杉醇70/（d8）+长春瑞宾25/（d1、8）, 第12-16天预防使用G-CSF, 21天一个治疗周期，平均4 个治疗周期 41例评价, 完全缓解率7.3%，部分缓解率19.5%，病情稳 定 27%，中位无进展生存期13月，中位生存期9.3月 、度中性粒细胞减少分别为11%、24%，20%度 中性粒细胞减少所致发热，4%度贫血 脂质体阿霉素+长春瑞宾 脂质体阿霉素30/（d1）+长春瑞宾30/（d1）， 21天一个治疗周期，进行六个治疗周期 30例，完全缓解率3.4%，部分缓解率33.3%，病情稳定 10%，中位生存期9.0月 、度中性粒细胞减少4例，、度手足综合症2例 铂类敏感患者 二线化疗 低剂量紫杉醇+卡铂 紫杉醇60/+卡铂AUC=2，d1、8、15，28天 重复，6个周期 25例铂类敏感患者，缓解率65.5%（CR9例， PR7例） 32%或度中性粒细胞减少 双氟胞苷+卡铂 双氟胞苷1000/（d1、8）+卡铂AUC=5（d1 ），21天重复，平均6个治疗周期 43例中的37例评价, 完全缓解率27%，部分缓解 率13.5%，中位生存期24.5月，中位缓解时间 0月 44%或度血小板减少，50%或度中性粒 细胞减少 双氟胞苷+卡铂 双氟胞苷1000/（d1、8）+卡铂AUC=4（d1 ），21天重复，平均6个治疗周期 40例，完全缓解率15%，部分缓解率47.5%，病情 稳定为30% 42.5%度中性粒细胞减少,35%度中性粒细胞 减少 两个双氟胞苷+卡铂方案的比较 一组178例接受双氟胞苷1000/（d1、8）+卡 铂AUC=4（d1），一组178例接受卡铂AUC=5（ d1），21天为1个治疗周期，6个治疗周期 缓解率分别是47.2%和30.9%,中位无进展生存期 分别是8.6月、5.8月，有显著意义 中位生存期分别是18.0月、17.3月，无显著意义 新辅助化疗 新辅助化疗 新辅助化疗 v为了提高病理缓解率，进而提高总的疗效 ， 延长生存期 v国外众多学者提出的研究结论均未能有一个 说服力强的证据 v需要循证医学资料支持 新辅助化疗 Mazzeo等，45例晚期患者，35例卡铂AUC=6+紫杉 醇175/，7例顺铂75/+环磷酰胺600/ ，1例顺铂75/+环磷酰胺600/+阿霉素35 /，1例顺铂75/+紫杉醇175/，1例卡 铂AUC=6，21天重复，中位4个周期，42例肿瘤 细胞减灭术，加辅助化疗 总缓解率75.6% （ 34/45），中位生存期29月，减灭 术者比带瘤者生存改善（41个月：23个月） 新辅助化疗 17例晚期患者在自体外周血干细胞移植支持下接受半高 剂量新辅助化疗，卡铂AUC=8.75（d1）+依托泊甙960 /（d1-3），21天重复，两个治疗周期后实施肿瘤 细胞减灭术，术后继续一个疗程半高剂量化疗 7例（41.2%）达到病理完全缓解，5例（29.4%）达到病 理部分缓解，4例（23.5%）病情稳定，1例（5.9%） 病情发展，中位生存期为63月，精确五年无瘤生存率 52.9% 可耐受和有用的 新辅助化疗 60例C/患者，30例给予新辅助化疗，其中12 例环磷酰胺+顺铂，18例卡铂+紫杉醇，中位四 个周期，肿瘤细胞减灭术，加辅助化疗；另30 例肿瘤细胞减灭术+六个周期辅助化疗 新辅助化疗组与对照组缓解率80%、70%，三年 生存中位生存期为32月、40月，差异无意义 新辅助化疗 63例C患者（腹水500ml），一组31例新辅助化疗给 予卡铂AUC=5+紫杉醇175/，21天重复，三周期后 ，肿瘤细胞减灭术，加三个周期辅助化疗；一组32例 肿瘤细胞减灭术+术后六个周期化疗（方案同前）作 为对照。 中位生存期新辅助化疗组明显优于对照组（42月、23月 ，P=0.007） 新辅助化疗可以提高手术成功率，延长生存期 新辅助化疗 EORTC正在进行一项700例晚期卵巢癌患者前瞻性、随 机、对照临床研究 观察组先进行3个周期以顺铂加紫杉醇类药物的联合化疗 ，再行肿瘤细胞减灭术，术后再给予3个周期化疗，对 照组则先手术再进行6周期顺铂加紫杉醇类药物的联合 化疗 总结新辅助化疗病例的选择、合理的疗程数 评价新辅助化疗对改善晚期卵巢癌患者预后的确切作用 辅助化疗 辅助化疗 辅助化疗 低危状况：病变局限于一侧或两侧卵巢、 组织学高分化（G1）、表面无肿瘤、包 膜完整、无腹水、腹腔冲洗无癌细胞， 高危状况：卵巢以外转移、组织学中低分 化（G2、3）、透明细胞癌、包膜破裂 、伴有腹水、腹腔冲洗有癌细胞 辅助化疗 低危状况IA与IB患者无辅助化疗5年生存率 分别为92%100% 高危状况IA与IB患者无辅助化疗五年复发 率为3040% 辅助化疗 ICONACTION，925例早期患者根治术后随机 分组,化疗组(465例)接受以铂类为基础的辅助化 疗（21天, 6个周期）,对照组(460例)单纯观察 5年生存率分别为82%、74%(=0.008),5年无复发 生存率分别为76%、65%(=0.001),差异均有显 著意义 辅助化疗可提高早期卵巢癌患者的疗效 辅助化疗 EORTC，多中心研究,试验设计与ICON相似 ,448例早期卵巢癌患者入组,中位随访 5.5年 辅助化疗组和对照组之间无复发生存率差 异有显著意义 辅助化疗 以铂类为基础的辅助化疗可提高早期患者5 年无复发生存率 早期卵巢癌特别是高危状况下应行铂类为基 础的辅助化疗，可以改善生存，降低复发 腹腔化疗 腹腔化疗 与静脉化疗的比较 546例III期减灭术后患者随机分成两组，一组环 磷酰胺600/+腹腔顺铂100/，一组环磷 酰胺600/+静脉顺铂100/，21天重复， 6个周期 二探术完全缓解率分别为47%（腹腔组）和36%， 中位生存期分别为49个月和41个月 腹腔化疗优于静脉化疗 与静脉化疗的比较 113例II-IV期患者（ 残留病灶2cm）随机分成 两组，一组接受静脉环磷酰胺600/+静脉表 柔比星60/+腹腔顺铂50/，一组接受静 脉环磷酰胺600/+静脉表柔比星60/+静 脉顺铂50/，4周重复，6个周期 中位生存期分别为67个月和51个月，中位无进展 生存期为42个月和25个月 腹腔化疗优于静脉化疗 与静脉化疗的比较 GOGSWOG，III期临床研究，426例III期卵巢癌患者 （ 残留病灶1cm）随机分成两组，一组接受紫杉醇 135/+静脉顺铂75/，3周重复，6个周期，另 一组先接受静脉卡铂AUC=9（4周重复，2个周期）， 接着紫杉醇135/+腹腔顺铂100/，3周为1个治 疗周期，6个周期 中位无进展生存期分别为22个月和28个月，中位生存期 分别为63个月和52个月 腹腔化疗未优于静脉化疗 卡铂腹腔灌注的一线化疗 165例I-IV期患者卡铂腹腔化疗，22例单独卡铂腹腔化疗 ，116例环磷酰胺500/（静脉）+卡铂腹腔化疗， 27例紫杉醇175/（静脉）+卡铂腹腔化疗， 21-28 天重复，平均六个周期 I-II期患者，卡铂剂量大于和小于400/与生存期无关 III-IV期患者，卡铂剂量不小于400/患者中位生存期 优于小于400/患者，分别为51个月与25个月 卡铂腹腔化疗安全和有效 二探术后的巩固治疗 期临床试验,30例二探术证实病理完全缓解III期 患者接受腹腔顺铂100/巩固治疗(3周重复 ，3周期) 5年生存率65%，中位无进展生存期50个月, 55% 无瘤存活 腹腔化疗作为二探术证实病理完全缓解III期患者 的巩固治疗是可行的 二探术后的巩固治疗 68例二探术证实病理完全缓解III-IV期患者,腹腔 顺铂100/+依托泊甙150/+米托蒽醌25 (4周重复，3个周期) 中位无进展生存期34个月,中位生存期73个月,5年 无进展生存率34%,5年生存率58%,而对照组5年 生存率43% 有效的维持治疗方案 副作用较大(51%/度毒性)。 腹腔温热化疗 卵巢癌细胞株对热敏感 能加强化疗药物的杀伤力,减少耐药的发生 可以直接杀伤肿瘤细胞 治疗恶性腹水形成疗效确切 腹腔温热化疗（Ryu等） 117例IC-III期患者 A组57例，肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的化疗 +腹腔热化疗 B组60例，肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的化疗 作为对照腹腔热化疗组施以卡铂350/+a-干 扰素50万IU/+5%林格氏液,灌注90分钟，腹腔 温度维持4344。 腹腔温热化疗（Ryu等） 腹腔温热化疗方法： 卡铂350/+a-干扰素50万IU/+5%林格氏液, 灌注90分钟，腹腔温度维持4344 腹腔温热化疗（Ryu等） 结果 中位无瘤生存分别为48.7个月和19.4个月 五年生存率分别为63.4%和52.8% 腹腔温热化疗 73例III期患者 35例腹腔热化疗，39例对照 中位无瘤生存为26.4个月和6.1个月 五年生存率为53.8%和33.3%，差异具显著性 腹腔温热化疗 53例III期患者（ 残留病灶1cm） 26例腹腔热化疗，27例对照 中位无瘤生存为40.6个月和13.2个月 五年生存率为65.6%和 40.7% 腹腔温热化疗可以改善生存期 腹腔温热化疗（Gori等） 腹腔热化疗作为IIIB-IIIC期患者的巩固治疗 48例患者施以满意减灭术+一线化疗(6个周期) 29例接受腹腔热化疗，19例作为对照 腹腔温热化疗（Gori等） 腹腔温热化疗方法 生理盐水+顺铂100/，灌注60分钟 腹腔温度维持4143 腹腔温热化疗（Gori等） 中位生存期分别为64.4个月、46.4个月 五年生存率腹腔热化疗组优于对照组 腹腔温热化疗作为巩固治疗可行 腹腔温热化疗（刘萍等） 腹腔灌注联合射频透热治疗28例晚期复发者 期20例 期8例 腹腔温热化疗（刘萍等） 腹腔温热化疗方法 顺铂40+卡铂100-200+依托泊甙100加入 1500-2000ml生理盐水中，50快速注入腹腔， 灌注后用体外电容式射频热疗机行腹腔深部透 热90分钟，每周1次，4次一个疗程，2疗程评价 腹腔温热化疗（刘萍等） 结果 5例完全缓解，16例部分缓解，总有效率75.0% 毒性均较轻，主要为血液毒性和脱发 部分体胖患者出现脂肪硬结，发生率14.0% 双铂联合依托泊甙腹腔热灌注并腹腔射频透热治 疗对晚期卵巢癌疗效较好，毒副反应少 结束语 v可供选择的化疗药物正在逐步增多； v标准化疗方案有必要完善、出新； v辅助化疗适用于各期患者，尤其高危状况； v新辅助化疗似可延长生存期，值得进一步证实 ； v腹腔化疗似可延长生存期，缺乏循证资料支持 ； v腹腔温热化疗应为二线治疗备选方法 A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z- 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