肾癌指南解读和靶向治疗进展平凉2014课件

肾癌指南解读 兰州大学第二医院泌尿外科 流行病学 肾癌的发生率及死亡率趋向控制 09年全国发生率为4.5/10万 死亡率为1.46/10万 男女比例降为1.83:1 城乡发病率降为4.3:1. 病理学 T2期进一步分为 T2a (7 cm肿瘤最大径 10 cm) 与 T2b (肿瘤最大径10 cm) 肾上腺受侵由（T3a）修改为T4(肾上腺受侵 )与M1(肾上腺转移)。 肾静脉瘤栓由T3b期降为T3a期 淋巴结转移由N0-2简化为N0(无淋巴结转移) 与N1(有淋巴结转移) 远处转移取消MX（远处转移无法评估） 诊断 胸部CT平扫，以代替胸部X线片，做为术前 临床分期的主要依据。 肾肿瘤穿刺活检用于：、对于小的肾脏 占位希望进行积极监测的患者；、在进 行消融治疗前明确病理诊断；、在进行 靶向治疗或放化疗前明确病理诊断。穿刺 可在超声或CT引导下进行，穿刺发生种植 转移的几率极低且并发包膜下血肿或肾周 血肿一般无须特殊处理。 局限性肾癌的治疗根治性肾切除 不常规行同侧肾上腺切除、区域淋巴结及扩大淋 巴结清扫术。 术前CT检查发现肾上腺异常或术中发现同侧肾上 腺异常考虑肾上腺转移或直接受侵时推荐同时行 同侧肾上腺切除。 术中可触及到明显增大的淋巴结或CT扫描时发现 增大的淋巴结时，可行肿大淋巴结切除术明确病 理分期。 根治性肾切除术治疗方式有开放性手术，腹腔镜 手术、机器人腹腔镜手术、单孔腹腔镜手术及小 切口腹腔镜辅助手术等，开放性及腹腔镜根治性 肾切除术两种治疗方式治疗效果无明显区别。经 腹或者经腰入路治疗效果也无明显区别。 局限性肾癌的治疗其他治疗 射频消融、冷冻消融、高强度聚焦超 声 适应症：不适于外科手术者、尽可能 保留肾单位者、有全麻禁忌者、有严 重合并症、肾功能不全者、遗传性肾 癌、双肾肾癌、肿瘤最大径4cm且位 于肾周边的肾癌。 治疗前常规行肿瘤穿刺活检明确病理 积极监测 通过连续的影像学检查（超声、CT或MRI），密切监测肿 瘤大小变化，暂时不处理肿瘤，若肿瘤发生变化时再及时 处理的方法 适应症：部分有严重合并症或预期寿命比较短的高龄小肾 癌患者可采用积极监测手段。 国外指南规范积极监测的流程：对计划选择积极随访观察 的肾癌患者应先考虑经皮穿刺活检明确诊断，并在6个月 内再行腹部CT或MRI检查，并与基准片对比计算出肿瘤的 增长率。如计划继续随诊观察，建议至少每年进行1次腹 部影像学检查，肿瘤发生变化时再及时处理。对病理学证 实为肾癌或有嗜酸性特征的肿瘤患者，每年还应做1次胸 部X线摄片以排查肺转移。 局部进展性肾癌的治疗 首选治疗方法仍为根治性肾切除术，而对转移的 淋巴结或血管瘤栓根据病变程度、患者身体状况 等因素选择是否切除。 对于瘤栓仍采用美国梅约医学中心（Mayo Clinic ）的五级分类法：0级：瘤栓局限在肾静脉内； 级：瘤栓侵入下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开 口处2cm；级：瘤栓侵入肝静脉水平以下的下 腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处2cm； 级：瘤栓生长达肝内下腔静脉水平，膈肌以下； 级：瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内。 术后尚无标准辅助治疗方案。 转移性肾癌的手术治疗 肾原发灶的手术治疗：体能状态良好 ，低危险因素患者首选。 转移灶的手术治疗：根治性肾切除术 后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发 孤立性转移、体能状态良好的患者可 选择手术治疗 RCC靶向治疗药物在近10余年间发展迅速1,2 FDAFDA已批准已批准7 7种靶向药物种靶向药物 用于晚期用于晚期RCCRCC治疗的药物治疗的药物 1. T Janowitz-Semin oncol-2013 2. FDA access data 1982 1992 2006 2007 2009 2012 细胞因子治疗细胞因子治疗分子靶向治疗分子靶向治疗 研究报告细胞因子研究报告细胞因子 （IL-2IL-2与与INF-INF- ）活性）活性 高剂量高剂量IL-2IL-2 获批获批 索拉非尼与索拉非尼与 舒尼替尼获批舒尼替尼获批 INF-INF- 联合联合 贝伐珠单抗获批贝伐珠单抗获批 帕唑帕尼帕唑帕尼 获批获批 替西罗莫司替西罗莫司 获批获批 依维莫司依维莫司 获批获批 第二代第二代VEGFRVEGFR抑制剂抑制剂 阿昔替尼阿昔替尼 获批获批 2 2 指南与循证医学 Guideline and Evidence-Based Medical 循证医学（EBM）核心思想1： 医疗决策（对患者的处理、治疗方案及医疗制度的制定等） 应在最好的临床研究依据基础上作出，同时也重视结合个人 的临床经验。 循证医学证据 患者的参与 指 南 临床医生 临床经验和技能 1.梁传余.中华耳鼻咽喉科杂志,2000;35(5):325-326. 2013年EAU指南：对证据级别的分类 14 1a类: 基于随机试验的Meta分析 1b类:基于至少1个随机试验 2a类:基于1个设计良好的非随机的对照研究 2b类:基于至少1个其他类型的设计良好的研究 3类：基于设计良好的非试验性研究，如比较研究、病例 报告等 4类：基于专家委员会的报告、观点或临床经验 国际指南对晚期肾癌一线治疗推荐 2013 NCCN指南推荐1 2010 EAU指南推荐2 1.NCCN kidney cancer guidelines,2013; 2. B Ljungberg er al,Eur Urol,2010;58,398-406. 2014版CUA肾细胞癌诊治指南 靶向药物治疗策略1 1.2014版肾细胞癌诊断治疗指南 晚期肾细胞癌患者 一线治疗一线治疗 舒尼替尼舒尼替尼 50 mg qd,4/250 mg qd,4/2方案（推荐分级方案（推荐分级A A） 索拉非尼索拉非尼 400 mg bid400 mg bid（推荐分级（推荐分级 B B） 二线治疗二线治疗 一线舒尼替尼或索拉非尼失败 一线细胞因子失败： 阿昔替尼，起始阿昔替尼，起始5mg5mg，bidbid 依维莫司，依维莫司，10mg,qd10mg,qd 阿昔替尼，起始阿昔替尼，起始5mg5mg，bidbid 更新1：一线靶向药物治疗推荐1 1.2014版肾细胞癌诊断治疗指南 舒尼替尼 推荐舒尼替尼为肾细胞癌患者的一线靶向治疗 药物：用量50mg Qd，4/2方案，即治疗4周停 2周为1周期（推荐分级A） 索拉替尼 推荐内容无更新，400 mg bid （证据水平， 推荐级别B） 舒尼替尼一线治疗较干扰素显著延长PFS1,2 HR=0.42 95%CI=0.32-0.54 P0.001 索坦 (n=375) 中位：11个月 IFN- (n=375) 中位：5个月 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 051015202530 无进展生存概率 6个月 1.RJ. Motzer-J Clin Oncol-2009; 2. RJ. Motzer-N Engl J Med-2007 1.RJ. Motzer-J Clin Oncol-2009; 2.RJ. Motzer-N Engl J Med-2007 HR=0.818 95% CI=0.669-0.999 P=0.049 (经调整的分层Log-rank) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 061218243036 时间 (月) 生存概率 索坦 (n=375) 中位：26.4个月 IFN- (n=375) 中位：21.8个月 4.6个月 舒尼替尼的客观缓解率是干扰素的近4倍1,2 P0.001P0.001 +291% 患者 (%) 60 50 40 30 20 10 0 患者（%） 47 12 40 54 7 18 舒尼替尼（n=375 ） 干扰素（n=375） ORRSDPD/NE 1.RJ. Motzer-J Clin Oncol-2009; 2.RJ. Motzer-N Engl J Med-2007 一线TKI失败后是否应该再选择相同机制的药物 1. Di Lorenzo G et al. J Clin Oncol. 2009;27:4469-4474. 2. Shepard DR et al. J Clin Oncol. 2008;26:5123. 3. Garcia JA et al. Cancer. 2011;116:5383-5390. 药物用药人群N ORR （% ） TTP/PFS （月） OS（ 月） 3/4级不良事件 索拉非尼1 舒尼替尼 耐药 529.64.0 (TTP)8.0 3级:高血压 (9.6%),腹泻(11.5%),中性粒细胞减 少(9.6%), 恶心/呕吐(9.6%) 4级:中性粒细胞减少(5.8%) 索拉非尼2 舒尼替尼 耐药 1803.8 (PFS)NR 手足皮肤反应(31%), 皮疹 (17%), 疲乏 (17%), 高血压(14%), 腹泻 (7%) 索拉非尼3 舒尼替尼 耐药 2704.4 (PFS) 16.0 (整个 队列) 手足皮肤反应(31%), 疲乏 (17%), 高血压 (9%), 腹泻 (9%) 索拉非尼3 贝伐单抗 耐药 2003.7 (PFS) 对舒尼替尼有应答并不表明患者对索拉非尼也有应答 TKI-TKI治疗可能导致毒性累积 作用机制相同是否合理 作为TKI治疗失败后的二线治疗（1类证据推荐）1,a 作为TKI治疗失败后的1类证据进行推荐2,b 作为TKI治疗失败后的标准疗法（1b类证据推荐）3,c aBased on clinical studies of good quality and consistency addressing the specific recommendations and including at least 1 randomized trial. bCat 1 recommendation is based on high-level evidence and there is uniform NCCN consensus. cBased on 1 good-quality RCT. 全球3大权威指南一致推荐 飞尼妥作为晚期RCC二线治疗标准方案 1. /gls/pdf/10_Renal_Cell_Carcinoma_LR.pdf 2. Motzer RJ et al. J Natl Compr Netw. 2009;7(6):618-630. 3. de Reijke TM et al. Eur J Cancer. 2009;45(5):765-773. 中枢靶点mTOR的抑制为TKI耐药提供解决方案 依维莫司有效抑制mTOR靶点 血管细胞生长 VEGFr-TKIs 依维莫司 蛋白质合成 mTOR 缺氧刺激基因 HIFVHL mTOR PI3-K AKT PDGFr-b VEGFr PDGF VEGF 依维莫司 肿瘤血管 肿瘤细胞生长环境生长因子导致新生血管生成VEGFr-TKIs 抑制新生血管生成 生长29(suppl) ab 304. 100 80 60 40 20 0 Time, months 01234567891011121314 Number of patients at risk 依维莫司21119414612690744538221986100 安慰剂1069938271410542200000 中位PFS 依维莫司: 5.4个月 安慰剂: 1.9个月 P .001 风险比= 0.31 95% CI: 0.23, 0.42， 依维莫司 (n = 211) 安慰剂 (n = 106) Probability, % N=317 既往接受过一线VEGFr-TKI治疗的患者 换用飞尼妥治疗PFS延长至约3倍 MSKCC 危险险分级级 4160.320.001 调查调查者评评估 良好 1200.310.001 所有患者 1080.320.001 美国和加拿大NA0.290.001 中等 2350.320.001 治疗疗史 1840.340.001 仅仅接受过过舒尼替尼治疗疗 1240.250.001 仅仅接受过过索拉菲尼治疗疗 610.440.007 差 2630.340.00165 岁岁 性别别 1530.330.00165 岁岁 3220.320.001男性 地区 NA0.380.001欧洲 NA0.180.001日本和澳大利亚亚 00.811.21.4 940.390.001 女性 4160.330.001 中央影像学评评估 年龄龄 依维维莫司 获获益安慰剂剂 获获益 分险险比 NHRP Escudier, et al. ESMO 2008, abstract #720. RECORD-1研究的PFS所有亚组均获益 1. Korhonen P et al. Presented at ECCO/ESMO 2009. Abstract P-7155; 2. Wiederkehr D et al. Presented at ECCO/ESMO 2009. Abstract P-7131. 0 30 40 50 60 70 80 90 100 校正过的安慰剂* (Kaplan-Meier中位时间: 10.0 月) 20246810121