帕瑞昔布的临床药学课件

帕瑞昔布的临床药学 2 （一）选择性COX-2抑制剂的作用机理 3 COX-1 N-端 在120位置 上的精氨酸 C-端 活性 片段 COX-2 N-端 C-端 活性 片段 在120位置 上的精氨酸 Arachidonic Acid PG Arachidonic Acid PG 一、两种前列腺素合成酶 4 Kurumbail et al, 1996 COX-1COX-2 亲 水 的 侧 袋 N-端 N-端 疏 水 通 道 523 位 有 结 构 较 大 的 异 亮 氨 酸 (isoleucine) 将 亲 水 的 侧 袋 封 闭 523 位 有 结 构 较 小 的 缬 氨 酸 (valine) 让 亲 水 的 侧 袋 可 以 形 成 在 120 位 置 的 精 氨 酸 (Arginine) C-端 活 性 片 断 在 120 位 置 的 精 氨 酸 (Arginine) 疏 水 通 道 C-端 活 性 片 断 腔小 腔大 二、两种环氧酶的结构 5 N N CH3 CF3 S S NHNH 2 2 OO OO 塞来昔布的化学结构 OO OHOH CH3 CH3 CH3 布洛芬的化学结构 磺酰基以氢键的形式与COX-2的513位 精氨酸和90位的组氨酸相结合 羧基以盐桥的形式与COX-、 COX-2 120位精氨酸相结合（静电 吸引力） 选择性的COX-2抑制剂非选择性的COX抑制剂 三、两种不同的NSAID 6 COX-1 N-端 NSAID 的 羧 基 端 与 120 位 精 氨 酸 结 合 C-端 活 性 片 断 NSAID 氟 比 洛 芬 (flurbiprofen) 的 苯 基 与 疏 水 通 道 结 合 COX-2 N-端 NSAID 的 羧 基 端 与 120 位 精 氨 酸 结 合 C-端 活 性 片 断 Arachidonic Acid NSAID 氟 比 洛 芬 (flurbiprofen) 的 苯 基 与 疏 水 通 道 结 合 Kurumbail et al, 1996 Arachidonic Acid 以盐桥的 形式 四、非选择性的COX抑制剂的作用机理 7 COX-2 亲 水 的 侧 袋 N-端 C-端 活 性 片 断 Celecoxib 亲 水 的 磺 胺 基 与 侧 袋 内 的 513 位 精 氨 酸 、 90 位 组 氨 酸 形 成 氢 键 Celecoxib 结 构 中 的 苯 基 与 疏 水 的 通 道 结 合 Arachidonic Acid Arg 120 化 学 结 构 具 有 亲 水 端 可 以 和 COX-2 亲 水 的 侧 袋 结 合 Kurumbail et al, 1996 五、选择性的COX抑制剂的作用机理 1、 8 COX-1 化 学 结 构 没 有 可 以 与 120 位 精 氨 酸 结 合 的 羧 基 C-端 活 性 片 断 化 学 结 构 中 较 大 的 磺 酰 侧 链 阻 碍 塞来昔布 进 入 COX-1 的 通 道 Kurumbail et al, 1996 腔小 2、 9 （二）昔布类的化学特征 一、现有昔布类都由三环磺酰组成，A、B环 为苯基，C环为杂环，三个芳环大体成平 面三角形排布。 10 二、A环的对位连接磺酰基团，按磺酰基的不 同可分为两小类： 1、氨磺酰类（磺胺类）包括塞来昔布、伐 地昔布和帕瑞昔布等。 2、甲磺酰类（砜类）包括罗非昔布、依托 昔布等。 3、C杂环为五元或六元杂环、A、B环在C环 上以临位相联，呈顺式构型。 11 COX-2 抑制剂的化学结构 塞来昔布 罗非昔布 磺胺类药物砜类 氨磺酰类 甲磺酰类 甲基是氨基的生物电子等排体 12 三环磺酰类药物的化学结构三环磺酰类药物的化学结构 帕瑞昔布钠 塞来昔布 磺酰胺 罗非昔布 甲基砜 依托考昔 甲基砜 丙酰基 脂溶性脂溶性脂溶性 水溶性 13 三、帕瑞昔布的化学结构 1 2 3 5-甲基异恶唑 丙酰基伐地昔布 Na+ 14 活性羟基化代谢产物 伐地昔布 (脂溶性活性成分) O N SO2N C H3 COCH2CH3 (-) Na+ 葡萄糖醛酸苷 羟基化作用 （2C9， 3A4) 葡萄糖醛酸苷 水解 葡萄糖醛酸化 帕瑞昔布钠 (水溶性前体) 一、代谢药理学 N-4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑 基)苯基磺酰基丙酰胺钠盐 半衰期约22分钟 消除半衰期 约8小时 （三）帕瑞昔布的药动学特征 15 先水溶再脂溶分步转运和转化 1、增加丙酰基侧链才能制成钠盐，从而提高了水溶 性，才能制成注射剂。 2、丙酰伐地昔布在体内水解，脱丙酰生成活性药物 伐地昔布。所以帕瑞昔布是前药。 3、甲磺酰类的侧链上无氨基，不能酰化，所以不能 制成钠盐，不能改变其脂溶性，因此不能制成水 溶性注射剂。 16 4、先水溶再脂溶分步转运，达到双重镇痛的目的 。 、伐地昔布的消除在肝脏内通过多种途径广泛进 行，包括细胞色素P450（CYP）2C9与CYP3A4同工 酶代谢以及葡萄糖醛化（约20）。 17 二、消除药理学 消除 1.帕瑞昔布在体内快速并几乎完全地转化为伐地 昔布和丙酸，血药半衰期约为22分钟。 2.伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5的伐地昔 布通过尿液以原型形式排泄。 3.伐地昔布的血浆清除率（CLp）约为6L/小时。 静注或肌注帕瑞昔布钠后，伐地昔布的消除半 衰期（t1/2）约为8小时。 18 、肾功能损伤：不同程度肾功能损伤的患者静注 帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均从血浆中快速消 除。由于肾脏消除不是伐地昔布主要的消除途 径，即使在严重肾功能损伤或依赖透析的患者 中也未发现伐地昔布清除率的改变。 、肝功能损伤：中度肝功能损伤并不引起帕瑞昔 布-伐地昔布转换速率或转换程度的降低。目前 尚未对严重肝功能损伤的患者用药状况进行研 究，因此不推荐这类患者使用帕瑞昔布。 三、血药浓度曲线 帕瑞昔布迅速转变为活性产物伐地昔布 平均血浆浓度(SD)ng/mL 帕瑞昔布10mg静脉给药(时间不少于1min) 1 10 100 1000 024681012 代谢产物 帕瑞昔布 2000 时间(小时) 伐地昔布 20 1、伐地昔布: 选择性COX-2抑制剂, 具 有极强脂溶性，高度分布于脑脊液中 1）血浆/脑脊液分布比例为：30:1。 2）15min到达脑脊液，50min达峰浓度，维 持614ngml数小时。 3）酮咯酸为1000:1。 四、分布药理学 21 围手术期镇痛手术后镇痛 围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不 良反应，实质是防止外周及中枢敏化的发生。 2、NSAIDs类药物围术期镇痛（PK/PD相结合） 抑制外周及中枢敏化 NSAIDs类药物抑制中枢敏化能力的决定因素： 血脑屏障穿透能力血脑屏障穿透能力 22 3、注射用NSAIDs类药物：极性平衡的矛盾 在术后镇痛中，NSAIDs类 药物的血脑屏障穿透能力决 定了抑制中枢敏化的能力。 脂溶性更好的药物，血脑 屏障穿透能力越强。 注射用剂型，要注射用剂型，要 求药物具有较好的求药物具有较好的 水溶性 如何平衡 脂溶性和 水溶性的 矛盾？ 23 合成前药的创新 脂溶性药变成水溶性制剂，再代谢成脂溶性 帕瑞昔布钠 塞来昔布 磺酰胺 罗非昔布 甲基砜 依托考昔 甲基砜 丙酰基 脂溶性脂溶性脂溶性 水溶性 24 术后疼痛：外周及中枢敏化是疼痛基础 外周神经元 背角 脊根神经节 疼痛疼痛 选择性选择性COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂 抑制抑制COX-2COX-2过量表达过量表达 降低术后痛觉超敏降低术后痛觉超敏 传入 调制 外周伤害感受器 损伤损伤 阿片类药物与阿 片受体结合产生 镇痛作用 选择性选择性COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂 抑制外周炎症抑制外周炎症 充分的双重镇痛作用 25 （四）NSAIDs类药物的心血管安全性 Garcia Rodriguez LA. Clin Exp Rheumatol. 2001;19(6 suppl 25):S41-S44. FitzGerald GA et al. N Eng J Med. 2001;345:433. FitzGerald假说:血栓形成与抗血栓平衡 是否正确？ PGIPGI 2 2 TxATxA 2 2 X 抗血栓形成状态 血管收缩 促进血小板聚集 止血 血栓形成前状态 血栓形成 血管舒张 X X 血小板 COX-1 内皮细胞 COX-2 花生四烯酸 COX-2的抑制可以防止粥样硬化斑块破裂 正常血管内皮细胞不表达 COX-2 动脉粥样硬化脂质细胞表 达COX-2 COX-2可产生PGI2 ，但主 要是PGE2 (使斑块失去稳 定性) Schnbeck U et al. Am J Pathol. 1999;155:1281-1291 非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天) 不增加心血管不良事件发生率 不良事件(WHOART) 帕瑞昔布20-80mg TDD (n=2966) 安慰剂 (n=1915) 所有心血管血栓栓塞事件 13 (0.44)7 (0.37) 心肌梗塞4 (0.13)2 (0.10) 脑血管事件3 (0.10)1 (0.05) 血栓形成3 (0.10)3 (0.16) 肺动脉栓塞4 (0.13)1 (0.05) 无心血管危险因素 N=3457(P/V)N=2144 所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09) 有1个心血管危险因素 N=1173(P/V)N=708 所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99) 有2个或2个以上心血管危险因素 N=655(P/V)N=374 所有心血管血栓栓塞事件4(0.61)3(0.80) 统计学检验力: 双倍于基线水平1%的检验力为95%; 双倍于基线水平0.5%的检验力为69% Schug et al. A&A 2008, submitted 29 二、选择性COX-2抑制剂既可更有效地发挥抗 炎镇痛作用，又可避免或减轻消化道的不 良反应。同时在围手术期应用不增加出血 。 FDA和欧盟均已证实：心血管安全性是 NSAIDs类药物的类效应，选择性COX-2抑制 剂并不会额外增加心血管风险。 30 （五）特耐围术镇痛的优势 1.全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂 2.具有选择性COX-2抑制剂的安全性优势 3.注射用剂型更加适合围术期镇痛临床需求 4.双重镇痛机理：抗炎、镇痛。 5.双重镇痛作用：中枢、外周。 31 （六）适 应 症 用于手术后疼痛的短期治疗 在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患 者的整体风险。 32 （七）药品规格及性状 规 格： 20mg；40mg （以帕瑞昔布计） 辅 料： 磷酸氢二钠七水合物， 磷酸和/或氢氧化钠（调节pH值） 性 状： 白色或类白色冻干块状物 33 （八）特耐的推荐用法 特耐：注射用帕瑞昔布钠特耐：注射用帕瑞昔布钠 剂量剂量途径途径给药间隔给药间隔 起始剂量起始剂量40mg 静注或肌注 可直接进行快速静 脉推注，或通过已 有静脉通路给药， 肌肉注射应选择深 部肌肉缓慢推注 间隔612小 时（视需求而 定） 维持用量维持用量20mg 或40mg 每日总量每日总量80mg 34 （九）溶液的配制及静脉通路的选择 配制溶液静脉通路 氯化钠溶液9mg/ml（0.9%） 葡萄糖注射液50g/L（5） 氯化钠4.5mg/ml（0.45%）和 葡萄糖50g/L（5）注射液 乳酸林格氏液 不应与阿片类药物混和于同一注射器内给药。 不得将帕瑞昔布溶液注入其它药物的静脉通路。帕瑞昔布溶液注射 前后应用相容溶液充分冲洗静脉通路。 35 （十）禁忌症 、有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反 应，如皮肤粘膜眼综合征（Stevens- Johnson综合征）、中毒性表皮坏死松懈症 ，多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超 敏者。 、支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管 神经性水肿、荨麻疹以及服用阿司匹林或 非甾体抗炎药包括COX-2抑制剂）后出现其 它过敏反应的患者。 36 、妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。 、严重肝功能损伤。 、充血性心力衰竭（NYHA -）. 、冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛。 、已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管 和/或脑血管疾病。 37 （十一）注意事项 1. 由于应用帕瑞昔布超过三天的临床经验有 限，建议临床连续使用不超过三天。 2. 除冠状动脉搭桥术外，帕瑞昔布未在心 血管血管再造术中进行研究。除冠状动脉 搭桥术以外，帕瑞昔布还在ASA（美国麻醉 协会）分级-级的其它手术类型患者中 进行研究。 38 （十二）儿童用药，老年用药 .没有在儿童或青少年中的使用经验，故不 推荐使用。 .老年患者（65岁）应用帕瑞昔布一般不 需进行剂量调整。对于体重低于50kg的老 年患者，初始剂量应减至常规推荐剂量的 一半且每日最高剂量应减至40mg。 39 （十三）药物相互作用 不影响 阿司匹林抑制血小板聚集 作用或出血时间 肝素的药效学特性(活化部 分凝血活酶时间) 静注的丙泊酚或咪达唑仑 的药代动力学及药效学特性 静注芬太尼或阿芬太尼的 药代动力学 40 2.正在接受华法林或其它抗凝血药物治疗 的患者使用帕瑞昔布，将增加发生出血并 发症的风险，尤其在治疗开始后数天内。 应密切监测同时服用抗凝血药物患者的凝 血酶原时间国际标准化比（INR），特别是 在开始使用帕瑞昔布或对帕瑞昔布进行剂 量调整后数日内。 41 3、非甾体抗炎药可以减弱利尿药以及抗高血 压药的作用。同非甾体抗炎药一样，当帕 瑞昔布钠与ACE抑制剂或利尿药合用时，将 增加发生急性肾功能不全的风险。 4、非甾体抗炎药与环孢霉素或他克莫司合用 可以增强环孢霉素或他克莫司的肾毒性。