精神分裂症病因学研究进展课件

精神分裂症病因学研究进展 朱紫青 上海市精神卫生中心 二零零二年四月 精神分裂症病因学研究进展 n简言之，精神分裂症的病因迄今未明，但是并不意味着近 百年医学科学家们对本病病因的不懈探索毫无进展。 n精神分裂症的病因研究有两个基本难点。一是没有公认的 精神分裂症的动物模型，而在人体上的实验则受医学伦理 学的限制；另一困难在于迄今为止对于大脑皮层高级功能 的定位进展不大，我们还不知道理解、推理和判断等心理 活动，通过哪些具体途径和具体方式在脑内实现。加上， 精神分裂症本身的异质性，许多研究结果只见于部分病人 ，可重复性较差。 许多研究者，基于不同的假说，从病 理心理、神经生理、神经生化、神经免疫 、分子遗传等不同的角度，对本病的病因 进行探索。这里只讨论较公认或较新的进 展。 一，遗传说 二，神经发育障碍说 三，神经递质说 四，素质-易感性假说 一，遗传说 n家系调查 n双生子研究 n寄养子研究 n基因定位 家系调查的主要结论为： n精神分裂症的生物学（血缘）亲属亦患精神分裂症的机 率，比一般群体（估计患病机率为1）高得多。 n亲属中，血缘关系愈近，患病机率愈高。一级亲属，如 父母、同胞和子女，其患病机率远高于二级亲属，如祖 父母、外祖父母、叔伯姑姨、侄甥和同父异母或同母异 父的兄妹。 n遗传的作用可以累加，如父母均患精神分裂症，其子女 患病机率远高于父母之一患精神分裂症者。 n在精神分裂症的家系中，患情感性或其它非精神分裂症 的精神疾病的比例并不高。提示遗传的确为易患精神分 裂症的素质。 表1.5.1 精神分裂症病人亲属的患病机率 (%) 关 系 肯定病例 包括可疑病例 父 母 4.4 5.5 同 胞 8.5 10.2 同胞，父/母患病 13.8 17.2 子 女 12.3 13.9 子女，双亲患病 36.6 46.3 半同胞 3.2 3.5 侄 甥 2.2 2.6 (群体) 0.8 1.2 Shield（1978） 双生子研究的发现： n所有研究，均发现，MZ的同病率，均远高于DZ；而DZ的同病率接近 家系调查的非双生子同胞的患病机率(见表1.5.2)。 n各家报告的同病率，数值不一，有些先证者来源于住院病例，如 Kallmann和Slater等，MZ的同病率就高些；有些则来源于社区，如 Tienari和Allen等，同病率数字略低。可能是因为前者病情较重较为 典型的缘故。 n日本的井上(1972)曾比较分开抚养的和共同生活的MZ的同病率，结 果发现两组分别为67(6/9)和65(32/49)，并无明显差异，说明 遗传因素在本病的发病中占主要作用。 n根据MZ和DZ的同病率及其差异，可计算遗传因素在本病发病中的效 应。各家资料的遗传率(h2)为80左右，即从双生子资料分析，遗传 在精神分裂症的发病中起着4/5左右的作用。 n遗传度 100，且近半数的MZ并不同病，提示精神分裂症的发生并 不完全由遗传决定。 表1.5.2 双生子研究MZ与DZ精神分裂症的同病率比较 研 究 者 年份 MZ DZ 例数 同病 例数 同病 Luxenberger 1928 19 11 58 13 0 0 Rosanoff 1934 41 25 61 53 7 13 Essen-Mller 1941 11 7 64 27 4 15 Kallmann 1946 174 120 69 296 34 11 Slater 1953 37 24 65 58 8 14 Inovye 1961 55 33 60 11 2 18 Kringlen 1967 69 31 45 96 14 15 Fischer 1969 25 14 56 45 12 26 Tienari 1971 20 7 35 23 3 13 Allen 1972 121 52 43 131 12 9 Gottesman与Shields 1972 26 15 58 34 4 12 方惠泰,夏镇夷 1982 28 13 46 22 4 18 寄养子研究的方法 n父或母为先证者，子女出生后即由其它家庭领养。 以后，比较那些和患病父母共同生活的子女及由正 常父母领养的寄子女的患病率。 n以养子(女)为索引者，调查他们的亲生及寄养父母 及其亲属的患病情况；并与对照寄养子组比较。其 基本假设为：如果本病主要是遗传效应，患病的养 子其生物学亲属的患病率应高于寄养亲属；如果本 病主要是环境效应，则与之适反，寄养亲属的患病 率高于生物学亲属。 Kety选择丹麦进行该项研究， 因为该国保留着较好的寄养档案 及疾病档案。共收集33例患病的寄养 子，以33例未患病的寄养子作为对照 组，调查他们的生物学及寄养家庭的 亲属，其主要结果见表1.5.3。 表1.5.3 生物学及寄养亲属的精神分裂症患病率 (%) 亲 属 S谱群 慢性 边缘 可疑 S人格 分裂症生物学亲属(N=173) 21.4 2.9 3.5 7.5 7.5 对照组生物学亲属(N=174) 10.9 0 1.7 1.7 7.5 分裂症寄养亲属(N=74) 5.4 1.4 0 1.4 2.7 对照组寄养亲属(N=91) 7.7 1.1 1.1 3.3 2.2 P 值 0.006 0.03 N.S 0.009 N.S Kety研究的主要发现 n先证者(患病养子)的生物学亲属患精神分裂症或精神分 裂症谱系疾病的比例，远高于对照组的生物学亲属。表 明有遗传效应。 n先证者的生物学亲属的患病率，显著高于其寄养亲属。 也表明有遗传效应。 n先证者的寄养家属的患病率与对照组的寄养家属相比， 无显著差异。可除外环境效应。 n比较先证者的半同胞(step-sibling)和对照组半同胞，他 们的精神分裂症的患病率分别为12.7%和1.6%，前者 高于后者。由于半同胞的生物学父母中有一个是共同的 ，故而也提示遗传效应在起作用。 n另外还发现，精神分裂症谱系疾病，不论是慢性、分裂 症(狭义的精神分裂症)、可疑分裂症，在遗传上相关连 ，可能是不同的表型。而分裂样人格及类似分裂样人格 的边缘型，则与精神分裂症关系不大。 国内的寄养子研究 n国内罗开林(1986)等，也进行了类似研究 。他收集患精神分裂症的养子31例，并与 31例对照组养子比较，结果发现：先证者 血缘亲属147人中，13例患病，达8.8% ；而对照组血缘亲属147人中，仅2例患病 ，占2.2%。先证者及对照组寄养父母的亲 属各129例，均未发现精神分裂症病人。 同样支持遗传对本病的作用。 分子遗传学研究的概貌 n前期的研究重点在于证明遗传在精神分裂症中的 作用，结论相当肯定。近十年来本领域的研究重 点转向疾病基因定位。表1.5.4 罗列若干主要采 用PCR或微卫星DNA标记的基因多态性连锁分析 的结果。由表可见，有许多阳性发现，但结论并 不一致。 n最近人类基因谱的工作已经完成，应用基因谱解 读疾病基因或疾病相关基因的工作正在进行中。 假以时日，应该会有所发现。 表1.5.4 精神分裂症疾病基因研究（1） 作 者 标记DNA 疾病基因定位 结果和说明 R.E.Straub D6S296 6p24-22 Lods=3.51 D6S470 6p24-23 Lods=2.8 D6S285 6p23-22 Lods=2.5 S.G.Schwab D6S470 6p24-22 基因连锁 D6S260 D6S274 Sheng Hiao Wang D6S260 6p23 Lods=3.2 H.W.Moises D6S274 6号染色体 刘协和 D6S291 6号染色体 基因连锁 D9S175 9号染色体 D20S40 20号染色体 E.A.Lindsay D22S270等 22q11.2 表1.5.4 精神分裂症疾病基因研究（续2） 作 者 标记DNA 疾病基因定位 结果和说明 Hilary Coon D22S278等 22号染色体 Lods=2.09 H.P.Vallada 22号染色体 Lods=1.51 V.K.Lasseter CRYB2 22q11-12 Lods=1.30 J.Mulcrone D11S35,DRD2等 11号染色体 无连锁 A.E.Pulver D8S136 8p22-21 Lods=3 D3S128 3p26-24 Lods=2.34 Delisi DXS7 XP11.4-11.3 Lods=1.83 C.Okoro DXS7 XP11.4-11.3 无连锁 Giorgio Sirugo RED法 CTG的动态突变 动态突变在 18q21 A.G.Momis RED法 (CAG)n CAG的TRE正常人 占26,分裂症中 占37。多见于 女性和年青患者。 二、神经发育障碍说 n关于精神分裂症病因的另一重要 方向，为在脑部寻找线索。特别 是近年脑影象学及组织化学技术 的发展，有愈来愈多的证据表明 精神分裂症是脑的疾病，而且很 可能是脑发育障碍所致。 n1CT、MRI、MRS、SPECT及PET等脑影象学 检查均发现：与对照组相比，精神分裂症组脑室扩 大、脑皮质体积减少。部分脑区血流量异常及静息 期或作业负荷时的脑功能异常。 n2上述脑影象学证据，和病人的阴性症状、认知 缺损症状、神经心理测验异常或神经系统软体征有 联系。 n3多数随访研究提示上述发现，特别是脑结构改 变，并不呈进行性改变。 n4在非同病的单卵双生子(MZ)中发现，患病的双 生子比未患病的双生子的脑室大，海马、杏仁核的 体积小。 n5尸解发现，精神分裂症病人的海马神经原组织结构紊 乱，前额叶BA10区的神经元减少。上述变化与围产期有 脑缺氧者相仿。 n6对母亲患本病的所谓精神分裂症高危儿童的研究发现 ，他们的总智商并不低，但理解跨度、注意维持及信息复 杂加工能力低；而且MRI检查显示他们的脑室要比对照组 大。 n7精神分裂症病人，在起病前已有神经心理发育问题的 证据。英国的国家儿童发育研究，追踪1958年3月在本土 出生的婴儿16980名，至第28年已发现59人患精神分裂 症。分析以往的定期检查记录，发现他们在3岁时控制小 便能力较差，5岁时仍有较高的尿床比例，男孩在7岁时呈 现较多的焦虑、敌意及神经系症状，11岁时显示较高的抑 郁和退缩，16岁时他们的运动协调性及视觉发育仍较差。 总体而言，他们病前的学习记录较差，不论是阅读和计算 ，均低于同年龄的儿童。以上证据均提示这些病人有神经 发育的障碍。 三，神经递质说 n神经递质的研究和发展，其实是从对精神 分裂症的研究开始的。所有已知的神经递 质，如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素、乙 酰胆碱、5羟色胺、组织胺、氨基丁酸 、谷氨酸、内腓肽、胆囊收缩素、Y神经肽 等，都曾用来检验它们与精神分裂症的联 系。有许多发现，但结果并不一致。以下 仅以研究得最多的DA假说为例，简作介绍 。 直接证据 nDA与精神分裂症联系的最有力和最直接的证据，来自对 抗精神病药作用机理的研究。早期研究认为，精神分裂 症病人DA功能亢进，抗精神病药治疗精神分裂症的机理 ，主要药物对DA特别是DA2受体的阻滞作用。药物的效 价，或治疗剂量，可以用它们对DA2受体的结合能力评 估。按照上述假说，前后研制出几十种抗精神病药，临 床应用确有效果。新型抗精神病药的问世，对DA假说提 出了挑战，新型药物或者是DA阻滞功能不太强，或者是 还伴有对其它神经递质（如5羟色胺）的重要作用。然 而，迄今为止还没有一个对DA全无作用的抗精神病药。 间接证据 nDA说的间接证据还有：拟DA药或DA激动剂， 如左旋多巴（LDOPA）、溴隐亭、培高利特 等常用于治疗震颤麻痹的药物，常导致精神病样 症状；伴分裂症症状的颞叶癫痫病人，DA功能 活跃，尤其是前额的DA功能亢进；女性病人， 由于雌激素对DA相关行为的抑制作用，因而她 们的预后较男性病人好些；血浆高香草酸（HVA ）的水平，能反映中枢神经系统的DA功能，治 疗前的HVA水平与病人的症状严重性相关，并能 预测治疗效应。 修正的DA说 n近年，由于对DA亚型及其它神经递质功能 的进一步认识，提出了修正的DA说，精神 分裂症的阳性症状与DA2功能亢进有关； 而阴性症状，则与DA1功能不足相联系。 去甲肾上腺素及5羟色胺，均参与本病的 发生。D3和D4均与治疗效应有关。 n无论如何，上述推论仍然停留在假说水平 上。至今，尚无病人大脑或特定脑区DA受 体增多或减少，功能亢进或减退的病理学 或影像学的直接证据。 四，素质 易感性假说 n由于尚无过硬的单一的精神分裂症的病因证据， 因而，产生了许多折衷的假说，素质 易感性说 便是较被接受的假说之一。 n该假说认为，精神分裂症病人具有容易得本病的 素质，这类素质包括：疾病相关基