高效抗逆转录酶治疗 ppt课件

艾滋病抗逆转录病毒治疗 抗逆转录病毒治疗的发展史 第一阶段：单一NRTI治疗HIV/AIDS 1987年， AZT , 对HIV的复制起到一定作用，但是100%的 服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。 在1995秋之前,对HIV治疗仅限于治疗中晚期病 例。 临床医师认为，只有有症状或AIDS病人才需要 治疗，CD4细胞计数在200-500/mm3之间是否需 要治疗仍有争论，CD4500/mm3不主张治疗。 抗逆转录病毒治疗的发展史和背 景 第二阶段：90年代中期，两个NRTIs治疗 病人，加强了抗病毒作用，作用维持时间 更长，但仍不能长期维持疗效。 第三阶段：90年代后期，一个PI联合 2NRTIs 联合疗法。强大的抗病毒作用， 可使HIV-RNA在血浆中达到测不出的水平 ，并可长期维持这一疗效。 减少病毒载量，将其维持在不可检测水 平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维 持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量 HAART的目的 HIV感染的自然史 CD4细胞 (cell/mm3） 800 400 急性感染期 无症状期 艾滋病前期和艾滋病期 CD4 病毒载量 抗HIV 的CTL HIV抗体 CD4淋巴细胞计数 带状疱疹 结核 口腔念珠菌病 肺孢子虫肺炎 食管念珠菌病 带状疱疹 弓形体 隐球菌 CDC的分类标准 前提必需是HIV感染者 根据临床表现分为ABC三类，根据 CD4+ T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为 123级。 CDC的分类标准 A类 包括原发临床感染无症状 HIV感染和持续全身淋巴结肿大综 合症。 分类 B：有以下11种情况之一者，归为B类 1、杆菌引起的血管瘤病 2、口咽部的念珠菌病（鹅口疮） 3、持续、经常或治疗反应差的外阴阴道念珠菌病 4、宫颈发育异常（轻度/严重）/宫颈原位癌 5、持续1个月以上的全身性症状，如发热（38.5）或腹泻 6、口腔有毛状的粘膜白斑病 7、包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹 8、特发的血小板减少性紫癜 9、李司特氏菌病 10、骨盆腔的炎症性疾病，特别是并发输卵管卵巢脓肿 11、周围神经病 分类C：包括25种艾滋病指征疾病，凡有其中之一者， 不论CD4+T淋巴细胞数高低，即可诊断为艾滋病： 1、 支气管、气管或肺的念珠菌病 2 、 食道念珠菌病 3 、 侵袭性宫颈癌 4 、 弥漫性或肺外的球孢子菌病 5、 肺外的隐球菌病 6 、引起慢性肠炎（病程超过1个月）的隐孢子虫病 7 、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病 8 、 导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎 9 、 HIV相关性脑病 10 、 单纯疱疹引起的慢性溃疡（病程超过1个月）， 或支气管炎、肺炎和食道炎 11、弥漫性或肺外的组织胞浆菌病 12、等孢子球菌病引起的慢性肠炎（病程超过1个月 ） 13、卡波济氏肉瘤 14、伯基特氏淋巴瘤 15、免疫母细胞淋巴瘤 16、脑的原发的淋巴瘤 17、弥漫性或肺外的鸟型结核分支杆菌复合症或堪 萨斯分支杆菌 18、任何部位（肺部或肺外的）结核分枝杆菌 19、弥漫性或肺外其他种别或未鉴定种别的分枝杆 菌 20、卡氏肺囊虫肺炎 21、反复发作的肺炎 22、进行性多病灶的脑白质病 23、反复发作的沙门氏菌败血症 24、脑弓形体病 25、由HIV引起的消瘦综合征 分类 分级 A类 B类 C类 1级级 CD4500/mm3 A1 B1 C1 2级级 CD4 200 499/ mm3 A2 B2 C2 3级级 CD4400copies/ml，或经过48周 后血浆中的病毒载量50copies/ml，或是已经 达到病毒学的抑制血浆中病毒载量再次 400copies/ml。病毒学的失败在最近的研究中 已经明显下降，72%的研究对象，在治疗6个月 时病毒载量400copies/ml。 定义 免疫学治疗失败：经过一年的HAART后， CD4+细胞数增加25-50个或下降到基线以 下。根据经验对于以前没有接受HAART的 病人，经过正规的HAART后其CD4+细胞 应该平均增加150个，但是如果治疗前的 CD4+细胞数比较低的话，治疗反应可能 要差一些。 临床治疗的失败：出现或者重新出现HIV 相关的疾病（经过至少3个月的HAART治 疗）但是必须除外免疫功能重建综合征。 定义 治疗方案的失败：是一个广泛的概念，包括了所有可能 失败的原因。例如，依从性、药物的毒性、药代动力学 、不理想的病毒学效果、耐药。治疗方案的失败经常与 病毒学、免疫学和临床治疗失败有关。治疗方案失败的 原因有很多，第一病人本身的因素：年龄、开始治疗的 时间、治疗前血浆病毒载量的水平、CD4+细胞记数水 平、是否有艾滋病定义的疾病、是否有药物滥用、以前 是否进行过抗病毒治疗、开始治疗时是否已经存在药物 耐药或交叉耐药等。第二是依从性不好。第三药物的副 作用和毒性。第四药代动力学如吸收、代谢、是否受到 饮食的限制、药物之间的相互作用。第五抗病毒方案的 有效性和其他不知道的原因。 HAART过程中的依从性 在HAART中依从性所面临的问题 HIV的治疗将是长期的 在相当长的一段时间内患者可以没有任 何症状 而每一种抗病毒药都有相应的毒副作用 很多抗病毒药物受到食物和水的限制 依从性的重要性 临床数据和现实的经验已经明确显示，病 人的依从性是实现病毒抑制，预防药物抵 抗的关键， 为了达到成功的治疗结果， 医生不能只是开具处方，还要促使病人按 时服药。 依从性不好所产生的后果和影响 依从性的因素 对HAART没有很好依从性的病人，很容易发生 病毒学和免疫学的治疗失败，并且容易产生抗 药性、变异，而这种变异将限制以后治疗方案 的选择 依从性不佳是治疗失败最常见的原因之一，造 成治疗依从性下降的原因有很多 复杂的治疗方案是依从性不佳的一个重要原因 ，包括服药量过多，服药次数过多，服药时间 不便，饮食限制或其他原因。 其他重要的原因有病人忘记服药和不能耐受。 由于毒副作用漏服的比例 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 发热s (0%) 烧灼 (0%) 皮疹 (11%) 体型变化 (13%) 味觉改变 (14%) 神经病变 (15%) 腹泻 (16%) 胃肠胀气 (17%) 疲劳 (26%) Headache (26%) 恶心或上腹痛 (36%) POZ, vol 6 no. 2 May, 1998 呕吐 (59%) 怎样改善病人的依从性 患者没有思想准备之前不要开始治疗：建 议患者首次就诊时，不立即进行ART。需 要一段时间对患者进行教育和准备，以期 获得最大的依从性治疗前应该把治疗的益 处和危害讲清楚，可能出现的毒副作用、 可能的疗效、预计的花费等等，一定要选 择好治疗的时机 怎样提高依从性 吸毒人群HAART的依从性问题 生活方式的不稳定性：静脉吸毒造成的生活 方式的不稳定性能破坏对ART的依从性。 为了改善对生活方式影响，应考虑如下一 些因素。吸毒的方式，药物依赖的方式， 情感方面，法律因素，居住和收入情况。 在开始ART治疗前，应尽早的解决好这些 问题。 怎样提高患者的依从性 对于以前未治疗过的，在开始治疗时，选 择简单的方案，增强患者服药的信心。病 人容易坚持的或选择患者愿意接受的。片 数要少、服药次数不要超过2次、没有饮食 的限制、副作用比较小。 怎样提高依从性 一定要让患者理解你所提供给他的方案 教育和指导病人服药 让患者知道他服的药是什么样的 必要的时候给病人写一张药物清单 或在日常生活中一些提示性的标志 Brushing teeth Eating a meal Watching the news Walking the dog 组合 双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患 AZT+ddI+施多宁或佳息患或NVP d4T+3TC+施多宁或佳息患或NVP 三协唯 我国目前市场上存在的药物包括 核苷类逆转录酶抑制剂：双汰芝、三协唯 、克度、3TC、ddI、d4T、ABC(赛进） 非核苷类逆转录酶抑制剂：NVP、EFV 蛋白酶抑制剂：佳息患 不同药物的副作用与监测 AZT:头痛，疲劳，胃肠反应，失眠，精神不 振；最重要的副作用是骨髓抑制，贫血或/ 和粒细胞减少。当血色素 7.5g/dL或粒 细 胞 2000/mm3, 减量或换药。近来的研究表 明，AZT 有线粒体毒性，对脂肪代谢等有影 响。 监测：每月1次血常规检测，治疗的第一个 月要特别注意血色素、网织红细胞及粒细胞 的变化。 与下列药物合用时应谨慎并且监测血常规， 氨苯砜、复方新诺明、氟胞嘧啶、干扰素、 磺胺嘧啶、二性霉素 AZT毒副作用的处理 消化道症状：鼓励患者坚持、如果恶心呕 吐严重，可以给予对症治疗或同食物一起 服用，副作用会减轻。 骨髓抑制：对于粒细胞减少的可以应用粒 细胞集落刺激因子150g皮下注射；对于 贫血的可以补充铁剂 和维生素、叶酸。 严重者可以输血。 不同药物的副作用与监测 ddI：外周神经炎，发生率112%，与剂 量和疗程相关。措 施：停药或减量。胰 腺炎，发生率19%.相关危险因素：既往 有胰腺炎病史、进展 的HIV、酒精中毒及 合并应用能引起胰腺炎的药物。措施：减 量。当淀粉酶1 .52倍正常上限时， 应停药。胃肠反应， 恶心、呕吐、 腹痛 、腹泻等。 少见的或 罕见发生骨髓抑制 、肝损伤、皮疹等。 监测：淀粉酶。 ddI 60kg 200mg po bid250mg po bid 60kg 125mg po bid167mg po bid 空腹服用 药物相互作用：需要胃酸的药物，如佳息患 、 酮康唑、依曲康唑和四环素等与ddI合用 时应相隔2小时。能引起胰腺炎的药物，如喷 他眯、乙胺丁醇及酒精与ddI 合用应谨慎。 能引起外周神经炎的 药物，如顺铂、ddC、 d4T、异烟肼、苯妥英、长春新碱、甲硝唑和 格鲁米特与ddI合用应谨慎或避免。 ddI毒副作用的处理 外周神经炎：必须停药，不建议减药量。 或就诊于神经内科，有条件的可以使用神 经生长因子。 消化道症状：建议坚持服用、我国可供替 换的药物很少 胰腺炎：一旦发生症状性胰腺炎必须停药 ，并按胰腺炎处理；如果仅仅有血淀粉酶 的升高，可以动态观察，并少吃油腻食物 ，不要饮酒。 d4T 不良反应：主要的付作用是外周神经炎， 发生率1521%，与剂量和疗程相关。其它 付作用包括胰腺炎、肝炎等。 药物相互作用：d4T与AZT有拮抗作用，可 能是由于共同竞争细胞内的磷酸化。能引 起外周神经炎的药物应避免或谨慎与其合 用。与其它能引起神经炎的核苷类逆转录 酶抑制剂（ddI,ddC）合用时更应警惕这 一付反应。 ABC(赛进） 不良反应是过敏反应，约23%的病人可能 发生严重的过敏反应。临床特征有：发热 、皮疹、疲劳、不适、胃肠症状和关节痛 。发热通常3940C，皮疹非特征性，斑丘 疹或荨麻疹，而且部分病人无皮疹。实验 室检查可能有：CKP升高，肝功能异常和 淋巴细胞减少。上述反应通常发生在治疗 前6周之内。过敏后二次服药可能使致命 的。 佳息患 不良反应：常见的不良反应：虚弱/疲劳 ，头疼，恶心、呕吐，腹痛、腹部不适， 腹泻，口唇和皮肤干燥，失眠，嗅觉异常 ，药疹；约1015%的病人间接胆红素升高 ；肾结石；长期服用，可出现甘油三脂升 高，脂肪分布异常，水牛背， 腹部脂肪 堆积， 四肢及面部脂肪减少。 佳息患 相互作用：Nevirapine 减少indinavir 水平1030%， 合用时 indinavir 剂量增 至 1000mg q8；利福平是强效的细胞色素 P4503A4 诱导 剂，能明显降低佳息患的 水平，不得与其合用。不能与特菲那定， 阿司咪唑、西沙必利、三唑仑及咪达唑仑 合用 NVP 不良反应：主要的毒付作用是皮疹，发生率约17% ，有的甚至报告发生率为34%，严重皮疹的发生率 为7%，通常为伴有或不伴有瘙痒的斑丘疹，位于 躯干、面部和四肢。多数在服药后的第1个月发生 ，严重者需停药，有的需住院治疗。停药的指征 是，严重的皮疹，皮疹伴有发热、水疱、结膜炎 、水肿、关节痛。渗出性多形性红斑（Stevens- Johnson ） 综合症亦曾有报告。 其它的付作用 包括，发 烧、恶心、头疼。 NVP 另一个为肝炎，轻重不一。当肝功能中到重度损 伤时，应停止用药；肝功能恢复正常时，可重新 用药，但是如再次发生肝炎，永不得再次使用。 NVP 用法： 作为HAART中的成分：200mg BID,两周 ，而后400mg qd 作为PEP，但是一般不用，因为其肝毒性 作为母婴阻断：单剂量 患者用NVP治疗一个月 Steven-Johnson 综合征 Steven-Johnson 综合 征发生在对复方新 诺明过敏的病人身 上。 这种病通常比多型 红斑严重。 施多宁 不良反应：主要的毒付作用是中枢神经毒 性，发生率约40%。主要有头晕、失眠等 。建议睡前服药。通常用药两周后缓解， 其它还有皮疹，发生率为13%，严重皮疹 在5%之内。与NVP的皮疹无交叉反应。动 物试验可有先天畸形发生，孕妇应避免使 用。 施多宁 药物相互作用：下列药物禁止与其合用，特菲那 定， 阿司咪 唑、西沙必利、三唑仑、咪达唑仑 。不推荐与下列药物合用：利福平、利福喷丁、