糖尿病基础胰岛素治疗课件

糖尿病基础胰岛素治疗 目 录 2 胰岛素的概述和分类 基础胰岛素的起始治疗 胰岛素的强化治疗 AACE指南中基础胰岛素地位 胰岛素的问世 3 胰岛素发现的先驱 1889年德国医学家 Oskar Minkowski 和Josef von Mering发现切除胰 腺的狗出现糖尿病 ，从而最早提出胰 腺和糖尿病发病有 关 胰岛素的发现 班廷、贝斯特和史 上首次接受胰岛素 注射的糖尿病狗 商业化胰岛素问世 带给糖尿病人尤其是1 型糖尿病希望的曙光 诺贝尔奖授予胰岛素的发现者 1889年 1921年 1922年 1923年 为纪念四位科学家为糖尿 病治疗做出的杰出贡献 将班廷医生生日（11月14 日）定为世界糖尿病日 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团 人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛 A细胞（细胞）占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血糖素； B细胞（细胞）约占胰岛细胞总数的75%，分泌胰岛素; D细胞数量较少3%，分泌生长抑素，少量胃泌素； F细胞只占不到2%，分泌胰多肽。 胰岛素来源 4 胰岛素在靶组织能量代谢中的作用 Adapted from 史轶蘩协和内分泌与 代谢学1999年版. 5 糖原异生 糖原合成 脂肪生成 脂肪组织 横纹肌 肝脏 葡萄糖摄取 糖原合成 蛋白合成 胰岛素 葡萄糖摄取 脂肪生成 脂解作用 胰岛素在体内被迅速分解，主要的降解位置是肝，其次 是肾脏、胰腺、睾丸及胎盘也有分解胰岛素的酶。 内源胰岛素经门静脉进入肝脏，40%-50%在肝脏被分解 ，其余的进入体循环分布于全身。 门脉血胰岛素浓度是外周动脉的4-8倍 半衰期: 内源胰岛素56min； 静脉注射外源胰岛素20min； 胰岛素的代谢 Adapted from 史轶蘩协和内分泌与 代谢学1999年版. 6 1.抑制肝糖产生 2.促进周围 葡萄糖的摄取 抑制脂解 脂肪合成 内源性胰岛素的作用 7 门脉循环 胰腺 葡萄糖 胰岛素 食物 体循环 肌肉 脂肪 周围组织 1型糖尿病 2型糖尿病发生下列情况时，必须接受胰岛素治疗： 非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症 糖尿病视网膜病变发展至增生期，血糖水平较高 糖尿病性肾脏病变 糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征等 合并严重感染、创伤、大手术、急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态 肝功能及肾功能不全 妊娠期及哺乳期 口服磺脲类降糖药继发失效 病人同时患有需用肾上腺皮质激素或垂体前叶激素治疗的疾病，如系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘及垂体前叶功能低减等 显著消瘦的病人 妊娠糖尿病 胰岛素的适应症 Adapted from 史轶蘩协和内分泌与 代谢学1999年版. 8 胰岛素制剂的分类 9 根据来源和化 学结构分类 根据纯度分类 根据作用时间 分类 根据作用时间分类 10 速效 胰岛素 短效 胰岛素 中效 胰岛素 长效 胰岛素 预混 胰岛素 胰岛素类似物 人胰岛素 预混胰岛素类似物 中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)长效人胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin 预混人胰岛素 常用胰岛素及其作用特点 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿 病防治指南.2010. 11 胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间 短效胰岛素（RI）1560min24h58h 速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）1015min12h46h 速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）1015min1.01.5h45h 中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h 长效胰岛素（PZI）34h810h长达20h 长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)23h无峰长达30h 长效胰岛素类似物（地特胰岛素）34h314h长达24h 预混胰岛素（HI 30R, HI 70/30）0.5h212h1424h 预混胰岛素（50R）0.5h23h1024h 预混胰岛素类似物（预混门冬胰岛素 30 ） 1020min14h1424h 预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素 25 ） 15min3070min1624h 预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素 50 ） 15min3070min1624h 目 录 12 胰岛素的概述和分类 基础胰岛素的起始治疗 胰岛素强化治疗 AACE指南中基础胰岛素地位 2型糖尿病是一种进展性疾病 Stolar MW.et al.J Manag Care Pharm.2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19. 13 代谢活性血糖 105051015202530 105 0 51015202530 餐后血糖 空腹血糖 胰岛素抵抗 胰岛素水平 细胞功能 大血管并发症 微血管并发症 糖尿病病程 口服药治疗并不能长期有效地控制 高血糖 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854 865. 14 时间（年） 0 6 7 8 9 10 0246810 HbA1c (%) 饮食治疗 格列本脲 二甲双胍 药物治疗最终将从口服药向胰岛素 转变 15 胰岛素治疗 口服降糖药物治疗 药物治疗 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Epub ahead of print 2012ADA/EASD共识： 胰岛素起始治疗首选基础胰岛素 注射 次数 方案 复杂性 基础胰岛素1 针（餐时）速效 胰岛素注射 基础胰岛素 2针（餐时） 速效胰岛素注射 每天2次 预混胰岛素 仅用基础胰岛素（通 常联合口服降糖药） 未使用胰岛素 灵活性 灵活性较好 灵活性较差 我国指南（2010版）明确胰岛素的起始治疗 可选用基础胰岛素或预混胰岛素 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿 病防治指南.2010. 17 胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段 1型糖尿病患者 需依赖胰岛素维持生命 控制高血糖而减少并发症 2型糖尿病患者 口服降糖药的失效或存在口服药使 用的禁忌证时使用 消除高血糖症状 减少糖尿病并发症发生的危险 在某些时候，尤其是病程较长时， 胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是 必需的控制血糖措施 学术组织胰岛素起始时机起始胰岛素方案 ADA 2012 1 在生活方式干预和二甲双胍基础上HbA1c 7.0%；新诊断有明显体重减轻或其他严重高血 糖症状的患者 基础胰岛素 ADA/EASD 2009 2 在LSM和二甲双胍干预或再加用磺脲类药物的基 础上，血糖仍然不达标（HbA1c7.0%) 基础胰岛素，2-3个月后 HbA1c7.0%加用餐时胰岛素 IDF西太平洋区 2005 3 最大剂量口服降糖药HbA1c6.5%；体重明显下 降；不确定糖尿病诊断分型 基础胰岛素 加拿大2008 4A1C9%或有高血糖失代偿表现 基础胰岛素，建议长效胰岛素 类似物替代NPH 新西兰2011 5生活方式及口服药治疗，HbA1c6.5%基础胰岛素 台湾地区糖尿病学 会 2008 6 新诊断HbA1c9.0%; 口服药治疗不达标 (HbA1c7.0%) 基础胰岛素 CDS 2010 7 较大剂量多种口服药物联合治疗后HbA1c仍大 于7.0时；无明显诱因的体重下降；血糖较高 的初发T2DM 基础胰岛素或预混胰岛素 各学术组织胰岛素起始治疗时机和方案推荐 1.Diabetes Care 2012;35(Suppl 1) 2.Diabetes Care 2009;32:193. 3.Global guideline for Type 2 diabetes.2005. 4.Canadian Journal of Diabetes 2008;32(Supple 1) 5.Guidance on the management of Type 2 Diabetes.2011. 7.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010. 18 起始用药：继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或 长效胰岛素类似物 睡前注射 起始剂量：0.2U/(kgd) 调整用量：根据患者空腹血糖水平 每35天调整1次 根据血糖的水平：每次调整14U直至空腹血糖达标 如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调 整胰岛素治疗方案 基础胰岛素起始治疗的使用方法 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿 病防治指南.2010. 19 细胞进行性衰竭 两种胰岛素为基础的治疗方案路径比较 哪种方案更符合生理性需求：含有分别针对FPG和PPG的降糖药物组分，且能分别调节 ？ 20 加用基础 胰岛素 基础追加 +1针餐时胰岛素 基础追加 + 2针餐时胰岛素 口服降糖药 控制不佳 基础餐时 胰岛素强化 基础胰岛素方 案路径 预混胰岛素方 案路径 积极调整剂量，改善“甘精胰岛素治疗控制不佳” Ligthelm RJ, et al. Endocr Pract. 2011 Jan-Feb;17(1):41-50 一项随机、开放、为期24周的临床研究。137例使用 基础胰岛素(甘精胰岛素或NPH)联合口服降糖药物 治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分入甘 精胰岛素二甲双胍促泌剂组和一天两次门冬 胰岛素30二甲双胍组治疗 P=NS 基线24周基线24周 甘精胰岛素vs门冬胰岛素30 总低血糖事件体重增加 -31%-55% 起始剂量：0.36 IU/kg/d 终点剂量：0.83 IU/kg/d 预混终点剂量：1.19IU/kg/d，其中基础部分：0.833IU/kg/d 甘精胰岛素符合生理胰岛素分泌模式更 有效控制全天整体血糖 Janka H,et al.Diabetes Care. 2005;28(2):254-9. 22 甘精胰岛素用于起始治疗更多A1C达标，更少低血糖 23 2型糖尿病患者起始来得时达标研究 来得时用量(IU/kg) 治疗终点 HbA1c HbA1c 与基线值的变化 甘精胰岛素安全达标的靶剂量0.4 IU/kg，更多A1C达标，更少低血糖 GSCI （血糖安全达标指数）=HbA1c达标率/低血糖危险性 T2DM 自然病程细胞功能进行性下降，胰岛素的 使用几乎不可避免 起始胰岛素治疗可以帮助更好控制血糖 然而，即使开始胰岛素治疗，随着细胞功能的 不断下降，仍会出现血糖升高 为了维持血糖的长期有效控制，减少并发症需要 进一步调整治疗方案，强化控制血糖 胰岛素起始治疗小结 Liebl.Int J Clin Pract 2009;63(Suppl. 164):1-5. 24 目 录 25 胰岛素的概述和分类 基础胰岛素的起始治疗 胰岛素的强化治疗 AACE指南中基础胰岛素地位 胰岛素强化治疗指每日多次注射的强化胰岛素治疗 强化治疗的控制目标较严格，调整胰岛素用量时必 须血糖监测，防止低血糖的发生 一般要求患者每天注射4次胰岛素即三餐前加睡前 ，有条件可使用胰岛素泵 强化治疗主要适用于1型糖尿病、其他治疗血糖控 制不佳的2型糖尿病和妊娠糖尿病患者 胰岛素的强化治疗 26 胰岛素治疗的一般规律：维持血糖长期达标 27 起始治疗 l 开始胰岛素治疗 优化治疗 l调整剂量使患者 达到最大受益 强化治疗 l调整胰岛素治疗方 案，强化控制血糖 强化治疗可以更好的控制血糖水平 Gerstein et al.N Engl J Med 2008;358:2545-59. Patel et al.N Engl J Med 2008;358:2560-72. Duckworth et al.N Engl J Med 2009;360:129-39. 28 VADT3 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 HbA1c下降值(%), 9.5 -2.2 -0.6 ADVANCE2ACCORD1 -0.8-0.2 -1.7 -0.6 传统治疗 强化治疗 强化降糖治疗可以降低微血 管病变发生率，早期治疗患 者的获益明显大于病程较长 的患者 强化降糖治疗在短期内虽未 被证实可带来大血管病变和 死亡率的下降，但确实有可 能带来长期的心血管获益 适时开始胰岛素起始及强化治疗 29 早诊断 早治疗 早达标 长期稳定控制 血糖 餐时+基础胰岛素： 根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前 的胰岛素用量 每35天调整1次 每次调整的剂量为14U至血糖达标 开始使用餐时+基础胰岛素方案时，可在基础胰岛素的 基础上采用仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素的 方案。之后根据血糖的控制情况决定是否在其他餐前 加用餐时胰岛素 1+3强化皮下注射胰岛素的使用方法 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿 病防治指南.2010. 30 1+3强化治疗模拟生理性胰岛素分泌曲线 31 Bolus doses: 早餐午餐晚餐 16:0020:00 24:004:008:0012:008:00Time 持续的检测基础血糖， 调整基础胰岛素剂量 血浆胰岛素水平 生理性胰岛素分泌 1+3强化治疗模式I 目 录 32 胰岛素的概述和分类 基础胰岛素的起始治疗 胰岛素的强化治疗 AACE指南中治疗路径 指南制定的背景 第22届美国临床医师内分泌学会年会(AACE)于美国时间2013年5月1-5 日在亚利桑那州凤凰城顺利召开，提出了新的糖尿病管理临床路径： 5月召开，凝聚了 最新的治疗经验 共2000名专家与会 ，影响力高 与会人员均为内分泌医 师，专业性更强 AACE指南被更多专科医师所推崇 启示一： 胰岛素治疗要遵循“先基础、 后餐时”的管理步骤 胰岛素起始及强化治疗方案 基础胰岛素起始治疗（长效胰岛素 ） A1c8%A1c8% TDD 0.1-0.2U/kg TDD 0.2-0.3U/kg 每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到 血糖控制目标： 固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案： FBG10mmol/L：增加4U FBG 7.8-10mmol/L：增加2U FBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U 如发生低血糖，TDD： BG3.9mmol/L：减少10%-20% BG2.2mmol/L：减少20%-40% 血糖控制不达标* *血糖目标 大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖 6.1 mmol/L，且无低血糖发生 A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、 合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整 基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物 （基础胰岛素类似物优于NPH） 加用GLP-1 RA 或DPP4-i 加餐时胰岛素 TDD：0.3-0.5U/kg 50%基础胰岛素类似物 50%餐时胰岛素类似物 NPH联合常规胰岛素治 疗方案或预混胰岛素治 疗方案不是理想选择 每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标： 增加基础胰岛素剂量： 固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案： FBG10mmol/L：增加4U FBG 7.8-10mmol/L：增加2U FBG 5.6-7.7mmol/L：增加1U 餐时胰岛素：当餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖10mmol/L ，餐时胰岛素剂量增加10% 预混胰岛素剂量：当空腹或餐前血糖10mmol/L，预混胰岛 素剂量增加10% 如发生晨间低血糖，减少基础胰岛素用量 如发生夜间低血糖，减少基础和/或晚餐前或临睡餐前的短效/ 速效胰岛素用量 如两餐间发生低血糖，减少上一餐餐前短效/速效胰岛素用量 强化治疗（餐时胰岛素） 根据空腹血糖/FPG调整 先基础胰岛素起始再餐时强化 起始胰岛素唯一推荐基础胰岛素 基础胰岛素起始后 积极调整基础胰岛素剂量 血糖仍不达标，再餐时强化治疗 遵循治疗步骤： “先基础”-剂量优化-“再餐时” 剂量优化 空腹达标 基础胰岛素起始后 需要经过剂量优化 剂量优化且空腹血 糖达标后 再对餐后血糖进行干预 基础起始， 锁定空腹 胰岛素起始治疗，唯一 推荐基础胰岛素 针对性干预 餐后高血糖 值得我们思考的是 为什么AACE会推荐“ 先基础后餐时” 首先控制空腹血糖 有什么重要意义？ LANMET研究：控制空腹血糖，餐后血 糖也随之下降，从而更好地控制全天血糖 LANMET研究：一项多中心、随机开放、平行对照研究，110例口服降糖药物血糖控制不佳且 未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别给予来得时+二甲双胍或NPH+二甲双胍治疗， 比较2组的疗效和安全性，并探讨FPG与HbA1c间的关系 Yki-Jrvinen H et al. Diabetologia 2006;49:44251. “水落船低” 启示二： 积极调整剂量 安全达标 分层设定血糖管理目标 指南 HbA1c水平 空腹及餐前BG 水平 安全性目标 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 7%3.9-7.2 mmol/L 无明显低血糖 ADA/EASD 糖尿病诊疗指南 2012年版 7%7.2 mmol/L 且无明显低血糖 AACE 糖尿病临床路径 2013年版 6.5%* 6.5%* 6.1 mmol/L 且无低血糖发生 目标问题 *对于无合并症及低血糖风险小的患者 *伴合并症及有低血糖风险的患者 中国2型糖尿病防治指南 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 基础胰岛素起始治疗（长效胰岛素） A1c8%A1c8% TDD 0.1-0.2U/kg TDD 0.2-0.3U/kg 每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到 血糖控制目标： 固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案： FBG10mmol/L：增加4U FBG 7.8-10mmol/L：增加2U FBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U 如发生低血糖，TDD： BG3.9mmol/L：减少10%-20% BG2.2mmol/L：减少20%-40% 血糖控制不达标* *血糖目标 大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖 6.1 mmol/L，且无低血糖发生 A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、 合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整 基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物 （基础胰岛素类似物优于NPH） 加用GLP-1 RA 或DPP4-i 加餐时胰岛素 TDD：0.3-0.5U/kg 50%基础胰岛素类似物 50%餐时胰岛素类似物 NPH联合常规胰岛素治 疗方案或预混胰岛素治疗 方案不是理想选择，Less desirable 每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标： 增加基础胰岛素剂量： 固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案： FBG10mmol/L：增加4U FBG 7.8-10mmol/L：增加2U FBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U 餐时胰岛素：当餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖 10mmol/L，餐时胰岛素剂量增加10% 预混胰岛素剂量：当空腹或餐前血糖10mmol/L，预混胰 岛素剂量增加10% 如发生晨间低血糖，减少基础胰岛素用量 如发生夜间低血糖，减少基础和/或晚餐前或临睡餐前的短效 /速效胰岛素用量 如两餐间发生低血糖，减少上一餐餐前短效/速效胰岛素用量 强化治疗（餐时胰岛素控制 ） 启示二： AACE管理目标明确及剂量调整方法可操作性强 中国、24周、随机、开放、NPH平行对照和多中心临床研究。将122例磺脲类药物单用或与其他口服降糖药联合应 用而血糖控制不佳（FBG 120 mg/dl，HbA1c 7.5%10.5%）的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组(来得时 亚莫利）和NPH组（NPH+亚莫利）治疗，随访11次共24周 中国注册研究LEAD Study证实 空腹血糖水平随来得时剂量调整而不断改善 来得时日剂量(IU) FPG(mmol/L) 026121620 * IU (0.5IU/kg.d) 24周 治疗期间来得时平均剂量与FPG水平的相关性 吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志2009, 25(6):617-621 A1C较基线 降低 1.4% 启示三： 长效基础胰岛素类似物 是胰岛素治疗策略的首选 启示三： 基础胰岛素类似物优先被推荐 基础胰岛素起始治疗（长效） A1c8%A1c8% TDD 0.1-0.2U/kg TDD 0.2-0.3U/kg 每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到 血糖控制目标： 固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案： FBG10mmol/L：增加4U FBG 7.8-10mmol/L：增加2U FBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U 如发生低血糖，TDD： BG3.9mmol/L：减少10%-20% BG2.2mmol/L：减少20%-40% 血糖控制不达标* *血糖目标 大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖 6.1 mmol/L，且无低血糖发生 A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、 合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整 基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物 （基础胰岛素类似物优于NPH） 加用GLP-1 RA 或DPP4-i 加餐时胰岛素 TDD：0.3-0.5U/kg 50%基础胰岛素类似物 50%餐时胰岛素类似物 NPH联合常规胰岛素治 疗方案或预混胰岛素治疗 方案不是理想选择，Less desirable 每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标： 增加基础胰岛素剂量： 固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案： FBG10mmol/L：增加4U FBG 7.8-10mmol/L：增加2U FBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U 餐时胰岛素：当餐