免疫学教学课件13肿瘤免疫讲课2017

肿瘤免疫肿瘤免疫 王王 皓皓 2017.5.24 2017.5.24 上海上海 中科院研究生院中科院研究生院 课堂调查 转基因食品：你支持崔永元还是方舟子？转基因食品：你支持崔永元还是方舟子？ 你是中医粉还是中医黑？你是中医粉还是中医黑？ 假如你的家人不幸罹患晚期肿瘤，正规医院专假如你的家人不幸罹患晚期肿瘤，正规医院专 家告诉你没有任何有效疗法，你会尝试中医疗家告诉你没有任何有效疗法，你会尝试中医疗 法吗？法吗？ “一个死于部队医院和百度之手的年轻人一个死于部队医院和百度之手的年轻人” 魏则西，陕西人士，1994年生 西安电子科技大学2012级学生 2014年诊断为“滑膜肉瘤” 2015年8月知乎发帖：“21岁癌症晚期，自杀 是否是更好的选择？”此前一年在武警医院花 费巨资接受所谓“生物免疫疗法”。无效。 2016年2月在知乎回应：“你认为人性最大的恶 是什么？” 2016年4月12日不幸去世 5 5月月2 2日日该该该该消息通消息通过过过过微信朋友圈迅速微信朋友圈迅速扩扩扩扩散、散、发发发发酵酵 中国中国卫计卫计卫计卫计 委迅速委迅速暂暂暂暂停所有停所有细细细细胞治胞治疗疗疗疗（200200亿亿亿亿市市场场场场） synovial synovial sarcomasarcoma，滑膜肉瘤，什么鬼？，滑膜肉瘤，什么鬼？ Cancer, carcinoma, sarcoma, neoplasmsCancer, carcinoma, sarcoma, neoplasms 实体瘤、血液肿瘤（白血病、淋巴瘤）实体瘤、血液肿瘤（白血病、淋巴瘤） 武警医院、莆田系、武警医院、莆田系、“免疫细胞治疗免疫细胞治疗”又是什麽鬼？又是什麽鬼？ “ “这件事最不道德的就是收费这件事最不道德的就是收费”王晓东王晓东 2013 Breakthrough of the year Ralph Steinman (1943-2011) 陈列平：美国耶鲁大学教授。2014年 获得免疫领域顶级奖项威廉科利奖后 ，又于2016年初获得美国免疫家学会 史坦曼奖 本课提纲 关于肿瘤的基础知识 机体防御肿瘤的免疫机制 肿瘤免疫治疗 关于肿瘤的基础知识关于肿瘤的基础知识 Cell 2014;157:267-71Cell 2014;157:267-71 Cell 2011;144:646Cell 2011;144:646 Hallmarks of cancerHallmarks of cancer 1.Sustaining proliferation signals 2.Evading growth suppressions 3.Deregulating cellular energetics 4.Resisting cell death 5.Enabling replicative immortality 6.Tumor-promoting inflammation 7.Inducing angiogenesis 8.Activating invasion T cells (cytokines, Fas- L, perforin/granzyme) 非特异性肿瘤杀伤 NKT Tumor MIC A, B NK T cells IFN-g Perforin/granzyme B Fas-L/Fas apoptosis NKG2D 抗体介导的肿瘤杀伤 sIg Tumor 补体杀伤 巨噬细胞 FcRFabFc NK cells Cancer Res, 2008; ClinClin Cancer Res, 2009 Cancer Res, 2009 自然中国自然中国将将 此工作列此工作列为为为为 20082008年度年度 “ “HIGHLIGHTHIGHLIGHT” ” 2011.8 NEJM, Science Translational Medicine2011.8 NEJM, Science Translational Medicine 同时发表来自同时发表来自U. Pen. U. Pen. 两篇文章两篇文章 来自来自3 3例患者的临床总结报告例患者的临床总结报告 43岁女性患者，胆管细胞癌广泛转移，曾历经多次化疗 肺转移 灶切除 全外显 子测序 T 细胞分离 26种突变分别转染自体DC CAR-T & TCR-T的问题 适应症狭窄（适应症狭窄（CAR-TCAR-T目前仅能用于少数淋巴瘤）目前仅能用于少数淋巴瘤） 部分患者毒性巨大部分患者毒性巨大 费用过高（个体化治疗不可避免）费用过高（个体化治疗不可避免） 3030万美元万美元/ /例例 Check Point抗体发展历程 1996年James Allison用抗CTLA4抗体治愈小鼠肿瘤。提出Check Point概念。2011年抗CTLA4抗体批准上市。 1992年本庶佑发现PD-1分子 1999年陈列平发现B7-H1分子，是一种共刺激负调控分子 2000年Gordon Freeman与本庶佑共同发现B7-H1是PD-1的配体，并 称之为PD-L1。但其后续应用研究集中于自身免疫性疾病。 陈列平坚持在肿瘤免疫领域的开发，并在2006年起在John Hopkins 医院参与主持PD-1抗体的临床研究。 “Check Point”“Check Point”抗体的临床效果抗体的临床效果 史上最彪悍之抗癌试验！ 女，49岁，黑色素瘤 确诊18月后转移至乳 腺下方 单次剂量anti-PD-1抗 体+anti-CTLA4抗体 3周后肿瘤组织完全 消失，留下一个未愈 合的缺损 NEJM, 2015, April Breakthrough of the Year 2013 Checkpoint Antibodies 用于激活肿瘤免疫的抗体药物 Antibody therapeutics in cancer, science, 2013 Mercks keytruda frist FDA-approved PD-1 inhibitor in September Pembrolizumab 处于临床阶段的热门PD-1/PD-L1抗体 Target名称及别名原研厂家抗体亚型* 专利 期限 Clinic stage PD-1Nivolumab (MDX1106, BMS936558,) BMS-ONOIgG420262014 Lambrolizumab (MK-3475)MerckIgG420282015 Pidilizumab (CT-011)CureTech-TevaIgG12029*II AMP-224 Amplimmune- GSK 融合蛋白2028I PD-L1 BMS935559 (MDX-1105)BMS-ONOIgG42026 II MPDL3280A RocheIgG12029 III MEDI4736 MedImmune(AZ)IgG12030 I Ig G subtypes for PD-1 antibodies Nirula, Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:119124 Schematic representation of IgG4 half-antibody exchange Nirula, Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:119124 免疫检查点抗体的优势和问题 广谱抗肿瘤（黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤 、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌，etc） 成本能够控制（抗体大规模生产） 价格仍