诺雷得6个月联合反加是优化的子宫内膜异位症治疗方案（with notes）课件

诺雷得6个月联合反加是 优化的子宫内膜异位症治疗方案 PC/GYN/BC-0912-ZO-0046 主要内容 l术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？ l如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？ l诺雷得安全针 诺雷得抑制雌激素的临床证据 l 在第一次注射植入剂21天后，诺雷得可以抑制血 清雌二醇浓度，使其平均血清浓度在绝经期后的 水平范围内 3个月的治疗时间2个月的有效时间 诺雷得说明书P019568 l 循证医学资料表明，腹腔镜保守性手术后用药疗 程以6个月为宜，3个月的疗程不能降低疼痛复发 率 l GnRHa是目前公认的治疗内异症最有效的药物， 疗程为6个月 现代妇产科进展，2006年3月第15卷第3期 子宫内膜异位症临床热点问题与讨论 GnRHa是目前公认的治疗内异症 最有效的药物，疗程为6个月 术后诺雷得治疗6个月显著改善主观症状 接受腹腔镜确诊并评价 病情严重程度的I-IV期 患者 (N=146) 诺雷得 3.6mg/28d 皮下，6个月 随访6个月 主观疗效的改善 客观疗效的改善 Reichel RP, et al. Fertil Steril.1992; 57:1197-1202. 治疗期随访期 时间 (月) 总主观症状评分 86%86% 38%38% 术后诺雷得治疗6个月显著改善客观症状 l 31.5%的患者(n=36)可见病变完全消除 50%50% 78%78% 百分比% Reichel RP, et al. Fertil Steril.1992; 57:1197-1202. r-AFS（revised-American Fertility Society ): 修正的美国生殖医学协会制定的子宫内膜异位症评分系统, ADI=Additive Diameter of Implants （植入物直径评分） 术后曲普瑞林治疗3个月未能显著改善疼痛 n 腹腔镜手术后伴症状的III-IV 期子宫内膜异位症患者N=60 R 曲普瑞林 (n=30) 3.75mg， 肌肉注射，月经周期第20天给药 每28天，3个月 期待治疗组 (n=30) (安慰剂) 生理盐水注射 随访 Loverro G et al,European Journal of Obstetrics 136:194-198. P=1.00 RR=0.94; 95%CI: 0.57-1.55 (13/29)(12/25) 疼痛复发率 100 80 60 40 20 0 06121824303642485460 月 (随访) 安慰剂组 曲普瑞林组 P=0.79 疼痛率 % 诺雷得治疗6个月降低内异症复发率 累积复发率 绝对获益绝对获益 32.6%32.6% 绝对获益绝对获益 17.1%17.1% Jee BC et al, Fertil Steril 2009；91:40-5. P=0.256 术后诺雷得治疗6个月的疗效 优于达那唑和孕三烯酮 熊员焕等. 现代妇产科进展 2005; 14(6):492-494. 23.4% 24.1% 42.2% N=45 P0.01 诺雷得组 VS 其他三组 N=58 N=47 N=39 其他的研究也证实了 术后诺雷得治疗6个月疗效最好 艾星子艾里等.中国新药与临床杂志 2008; 27(11):828-831. *与对照组比， p0.05 * * * * N=45 N=43 N=40 67% 93% 65% 91% 23% 11% 8% 20% 如何减少接受过腹腔镜手术的子宫内膜异位症患者的 疾病/症状复发？ 答案 诺雷得治疗6个月 l 术后诺雷得治疗组的安全性好 熊员焕等；子宫内膜异位症腹腔镜手术后不同药物巩固治疗的疗效比较 现代妇产科进展2005年11月第14卷第6期 不良反应1 转氨酶升高体重增加声音低纯痤疮更年期症状 诺雷得000082.1% 达那唑32.8%51.7%8.6%25.9%20.7% 孕三烯酮10.6%6.4%4.3%12.8%19.1% 来自国内189例中重度内异症患者施行腹腔镜下保守手术，术后观察药物治疗各组患者用药后的主要副作用 术后诺雷得治疗组的安全性好 主要内容 l术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？ l如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？ l诺雷得安全针 GnRHa治疗内异症的不良反应 l 低雌激素综合征 包括潮热、盗汗、烦躁、失眠、阴道干燥、性欲减退和行为改变等 一般在GnRHa应用4-8周出现，4个月达高峰 降低患者的生活质量 l 骨质丢失 长期应用GnRHa可影响骨代谢、骨吸收与形成指标、升高骨钙素、 导致骨密度降低与骨微结构改变 与GnRHa不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关 汪倩，许燕雪. 国外医学妇产科分册 2001; 28(2):74-77. 反向添加方案的理论依据 (Add-back) 子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007; 9(42):645-649. “雌激素窗口剂量理论” 不同组织对雌激素敏感性不同，将体内雌激 素水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引 起更年期症状及骨质丢失范围(雌二醇水平在 110-146pmol/L)，既不影响疗效又可减轻副 作用，延长治疗时间。 GnRH-a联合反向添加方案及注意事项 l 方案 雌孕激素联合方案： 结合雌激素0.30.625mg/d+醋酸甲羟孕酮24mg/d 替勃龙：1.25 mg/d l 注意事项 应用GnRH-a 3个月以上，多主张应用反向添加 根据症状严重程度可从用药第2个月开始 治疗剂量应个体化，有条件应监测雌激素水平 子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007; 9(42):645-649. 诺雷得联合反向添加的多中心、随机对照研究 治疗6个月 l绝经前妇女 l18-45岁 l确诊子宫内膜异位 症和盆腔症状 l最初腹腔镜手术 期间诊断I-IV期疾病 l42个研究中心 lN=345 C：诺雷得3.6mg/28d 结合雌激素0.625mg/d 甲羟孕酮5mg/d B：诺雷得3.6mg/28d 结合雌激素0.3mg/d 甲羟孕酮5mg/d A：诺雷得3.6mg/28d 结合雌激素安慰剂 甲羟孕酮安慰剂 随访 48周 盆腔症状 主观症状 骨密度 副作用 A组 (n=119)B组 (n=113)C组 (n=113) 年龄，岁29.6 6.630.7 6.029.4 5.7 身高，cm163.4 6.7164.6 6.2163.8 7.3 体重，kg62.8 11.664.3 14.465.1 14.6 种族，白/黑/西/其他，%87.4/5.9/4.2/2.581.4/10.6/3.5/4.481.4/9.7/7.1/1.8 Moghissi KS et al, Fertil Steril 1998; 69(6):1056-1062. 诺雷得反向添加治疗与诺雷得单药疗效相当 l 三组总体盆腔症状及总体主观症状均改善 Moghissi KS et al, Fertil Steril 1998; 69(6):1056-1062. 随访期间 研究时间 (周) 总体主观症状评分 (平均) 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 2.0 Pre 481216 20 24 36 4872 治疗期间 P=NS 3.0 9.0 A组 B组 C组 72 随访期间 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 Pre 481216 20 24 3648 研究时间 (周) 治疗期间 7.0 总体盆腔症状评分 (平均) A组 B组 C组 P=0.011, week 12 （B组 VS A组 or C组） P=0.003, week 16 （C组 VS B组 or C组） 诺雷得反向添加治疗显著减少骨密度损失 3个月：A vs. B/C，p0.001 6个月：A vs. B/C，p0.001 12个月：A vs. B/C，p=0.03 所有时间：B vs. C，p=NS 骨密度损失率 Moghissi KS et al, Fertil Steril 1998; 69(6):1056-1062. 诺雷得反向添加治疗显著减少不良反应发生率 Moghissi KS et al, Fertil Steril 1998; 69(6):1056-1062. 发生率 24周：A vs. B/C，p=0.007 12周：A vs. B/C，p0.001 诺雷得联合反向添加研究结论 l 诺雷得联合HRT比诺雷得单药没有减少疗效 l 诺雷得联合HRT比诺雷得单药明显降低了骨密度 损失、阴道干燥和潮红发生率 l 使用6个月时，诺雷得和HRT联合仍然有效并且耐 受性良好 Moghissi KS et al, Fertil Steril 1998; 69(6):1056-1062. 诺雷得联合反向添加治疗的多中心、随机双盲研究 治疗6个月 l腹腔镜确诊的 内异症患者 lR-AFS2分 l4个研究中心 lN=41 诺雷得3.6mg/28d+ 17 -雌二醇2mg/d +炔诺酮1mg/d 诺雷得3.6mg/28d +安慰剂 子宫内膜异位症疗效 超声影像学改变 内分泌指标 骨密度 主观副作用 诺雷得+安慰剂 (n=23) 诺雷得+17 -雌二醇+炔诺酮 (n=18) P 年龄，岁29.6 6.031.2 5.30.46 BMI，kg/m224.4 4.922.7 2.80.17 收缩压，mmHg120 16118 100.63 舒张压，mmHg75 977 70.51 心率，bpm72 874 90.60 吸烟者，%30.433.30.84 Frank HR, et al. Fertility and Sterility 2000; 74(3):534-539. 诺雷得联合反向添加的疗效与单药相似 Frank HR, et al. Fertility and Sterility 2000; 74(3):534-539. 百分比% 组间相比，P=0.64 与基线相比，P0.05 r-AFS（revised-American Fertility Society ): 修正的美国生殖医学协会制定的子宫内膜异位症评分系统, 诺雷得联合反向添加治疗显著减少不良反应发生率 Frank HR, et al. Fertility and Sterility 2000; 74(3):534-539.库珀曼指数: 反映了患者主观不良反应评价 0 骨矿物质密度降低发生率 (%) 240 -1 -2 -3 -4 -5 -6 治疗时间 (周) P0.001 诺雷得联合反向添加 诺雷得单药组 诺雷得单药组库珀曼指数的改变 l 第一个月：降低75% l 第三个月：降低129% l 第六个月：降低113% 0 库珀曼指数 (%) 0 -20 -40 治疗时间 (周) -60 -80 -100 -120 -140 41224 诺雷得联合反加 诺雷得单药组 诺雷得联合反向添加治疗研究结论 l 诺雷得联合反向添加治疗的疗效未减弱 l 诺雷得联合反向添加治疗有效维持了骨密度 l 诺雷得联合反向添加治疗的主观不良反应改善 Frank HR, et al. Fertility and Sterility 2000; 74(3):534-539. 如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？ 答案 诺雷得联合反向添加治疗 主要内容 l术后辅助GnRHa治疗应持续多长时间？ l如何减少GnRHa治疗过程产生的不良反应？ l诺雷得安全针 诺雷得：独特长效缓释剂型 确保药物100%足量稳定释放 Zoladex Monograph 2007. 诺雷得是注射体积最小的GnRHa 1.注射药物的体积1 诺雷得体积仅为 0.01ml，最大限度 降低注射疼痛2 2.针尖锋利程度，而不 是针头大小3 1.Jorgensen JT, et al.Annals of Pharmacotherapy 1996; 30:729-732 2. Zoladex Monograph 2007. 3.Montgomery BSI, et al. Prostate Cancer and Prostatic disease 2005; 8:66-68. 4. Data on file. 4 诺雷得安全针，安全性更高，操作更方便 l 调查表明：使用诺雷得安全针的时间，远低于安瓿瓶注射使用时间 Injection systems for two luteinising hormone-releasing hormone agonists: A comparative assessment of administration times and nurses perceptions European Journal of Oncology Nursing (2005). 来自UCE(中英格兰大学)的82个已注册