唐氏综合征（ds）和神经管缺陷（课件

唐氏综合征(DS)和神经管缺陷 (NTD)产前筛查 郑州大学第一附属医院核学科 牛广君 产前筛查 产前筛查是指用比较经济、简便、无创伤性的检测 方法在广大孕妇人群中筛查出怀有某些先天缺陷 的高危胎儿的高危个体。目的是进一步对高危人 群确诊，并为孕妇提供终止妊娠的方法预防和减 少出生缺陷。 产前筛查只是从母亲身上抽取2ml静脉血液，通过测定血清 中的某些特定标志物，间接地判断胎儿患唐氏综合征或 神经管缺陷风险率高低，对胎儿是无创伤性的、无任何 影响的检测方法。 唐氏综合征和神经管缺陷产前筛查系统是由产前筛查分 析软件和体外诊断试剂组成。该系统反映了当前预防先 天性缺陷和产前诊断的最新发展方向。 出生缺陷干预工程的一部分出生缺陷干预工程的一部分 开展出生缺陷干预工程的背景 众所周知，提高人口素质、振兴中华民族，是我们党和 国家一贯之的立国之本。而出生人口素质的优劣，关系 到中华民族下一代的健康，素质的全面提高，关系到祖 国的未来。一组数据表明，出生缺陷的严重状况已到了 刻不容缓的程度。我国6000多万残疾人口，有至少一半 是出生缺陷造成。18.1%的家庭有残疾人，全国年平均出 生缺陷人口约60万人（出生时肉眼可见），发生率高达 13.14%，平均每分钟1.01人。出生缺陷给社会、家庭带 来了巨大的负担。由此可见，出生缺陷不仅直接影响到 人口素质，更是社会、家庭的沉重负担。因此，开展出 生缺陷干预工程完全是利国、利民的大好事。 唐氏综合征给家庭和社会带来的经 济负担 由于唐氏综合征缺乏有效的治疗手段，患儿的出生给家庭和 社会带来了众多的不良影响。 据美国的报道，1985年美国社会抚养一个病人所需的费用约 为14万美元，到90年代已达到20万美元左右. 我国每出生一例唐氏患儿将给社会造成25万元左右的经济负 担。每年政府将支付67.5亿元左右的经费用于患儿的医 疗、生活、和社会救济。同时对患儿的家庭造成长期沉 重的精神负担和经济压力，对我们国家的人口素质、国 民经济发展以及社会稳定都会产生重大的影响。 由此可见唐氏综合征已成为影响我国国民经济发展和出生人 口素质的重要因素之一。如何在产前发现唐氏综合征胎 儿，防止和减少唐氏综合征胎儿的出生，是当前优生和 产前诊断的重要任务。 唐氏综合征带来的社会危害 唐氏综合征是胎儿先天缺陷中最常见的疾病之一，其出生率 约占活产新生儿的17001800。据估计我国目前大 约有60万以上的唐氏综合征患者，按目前的出生率我国 平均每20分钟就有一例唐氏综合征患儿出生，全国每年 出生的唐氏综合征患儿将达2万7千例左右。十年就累积 26万病人，造成高达675亿的社会负担，而且呈逐年上升 趋势。为了尽可能的减少唐氏患儿的出生，使我国优生 优育的国策得到落实；为了提高我国人口素质；为了千 千万万家庭的幸福；为了每一对夫妇都有一个健康美丽 、聪明可爱的小宝宝，在我国广大遗传专家和妇产科专 家的强烈呼吁下，国家计生委和卫生部于2000年正式启 动了“出生缺陷干预工程” 。 为什么要进行产前筛查？ 爱情、婚姻孕育着新生命，而新生命是一个家庭的 希望，是我们的明天。生一个健康、聪明的宝宝 是家庭和社会的共同愿望，也是我们民族能够繁 衍昌盛的根本所在。 毋庸置疑，遗传因素和环境因素是造成先天缺陷儿 出生的主要原因。随着工业化进程的加快，环境 污染加剧、工作生活压力加大，紧张焦虑的精神 状态、孕期暴露于各种危险因素中的机会增加， 育龄妇女孕期保健知识缺乏，这些都可能对胚胎 发育有潜在的不良影响，导致基因突变而出现形 形色色的出生缺陷。 典型的先天愚型只有极少数是遗传的，发生在35岁 以上的高龄孕妇身上只占总发生率的20%左右， 发生在我们正常的孕妇中占总发生率的80%左右 。这就是我们健康孕妇为什么要在有条件的情况 下做产前筛查的原因。 所以，为了下一代的健康成长，我们要用无创安全 的产前筛查的方法，从正常的孕妇中找出可能的 先天愚型、18-三体综合征和开放性神经管缺陷 高风险人群，再对这些人做进一步产前诊断，这 样可防止65%90%先天愚型、18-三体或神经管 缺损患儿的、 唐氏筛查软件 唐氏筛查软件是利用3个项目的检验结果，进行数据分析得 出详细报告的 ACCESS发光免疫系统（The Access Immunoassay System） 是BECKMAN COULTER公司一套功能强大、随机存取的仪器 分析系统，可进行多项检验：贫血症、心血管疾病、生 殖系统疾病、甲状腺、传染病（infectious disease） 、血液病毒（blood virus）、骨骼检查、肿瘤检查等。 “唐氏软件”和ACCESS发光免疫系统的绑定，无疑会使 二者优势互补，带来更加方便的操作平台和完备的检验 检疫结果。 做唐氏综合征筛查是一举多得的事情，它在筛查唐氏征的同 时还可筛查出神经管缺损、18三体综合征、13三体综合 征等先天性的疾病，。因此，孕妇，尤其是高龄孕妇应 遵医嘱到县级以上或医疗条件较好的医院妇产科院做产 前检查，若抽血检查怀疑高危妊娠时，应进一步做诊断 检查，并在专科医生的指导下做好孕期保健，以确保母 子健康。 什么是染色体病？ (Chromosomal Aberration Syndrome) 染色体 44条 体染色体 (22对) 46条 XY(男) (23对) 2条 性染色体 XX(女) 染色体 DNA mRNA 蛋白(酶、激素) 生物性状 剂量效应(基因多少) 染色体畸变 破坏基因平衡 位置效应(缺失、倒置、重复) 染色体畸变 (单体、三体、部分单体、部分三体) 配子(生殖细胞)形成期 整个个体染色体畸变 合子(受精后24小时内)形成期 卵裂期 胚胎早期 嵌合体染色体畸变 (受精后34天) 桑椹期 染色体遗传疾病中发病率较高的有： 唐氏综合征（先天愚型或21-三体） 爱德华综合征（18-三体） 脊柱裂（神经管缺损） 13-三体综合征 猫叫综合征 什么是唐氏综合征？ 唐氏综合征是一种因常染色体21 多了一条(完全型三体、易位型三体或 嵌合型三体)而引起的一种先天性疾病 ,发生率为1/600-1/800。 唐氏征的发现 唐氏综合征是第一个混合有精神发育迟滞的综合征之一，实际上， 古代人对唐氏综合征的临床表现已经有相当的认识，考古学家 曾经挖掘出一个7世纪、有典型唐氏综合征的体征的颅骨。在16 世纪的一些素描画中也可见到某些具有唐氏综合征样面容的儿 童。 1866年 英国Langdone Down首先描述了该病的临床表现 1959年 法国Lejune证实此病是由于多了一个小的“G组染色体 ” 1966年 Steele 2(1) 唐氏儿的出生 医学的大难题 社会的大麻烦 唐氏儿的筛查 利国、利民、利家庭 神经管缺陷是一类中枢神经系统的出生缺陷，是一 种多基因遗传病。中枢神经系统包括大脑和脊髓 ，是从胚胎时期发育时神经管不能闭合，就会产 生神经管畸形，导致无脑儿、脊柱裂、脑积水、 死胎或者出生后夭折等，能存活者通常也有精神 和身体上的缺陷。 脊柱裂通常是在胚胎形成时脊柱无法完全闭锁而引 起的；无脑儿则是由脑及头盖骨异常发育造成的 。在国外以脊柱裂居多，而国内则以无脑儿居多 。我国北方各省神经管缺陷（NTD）的发生率较 高，山西省的NTD发生率1%。生产过神经管缺陷 （NTD）患儿的妇女和她的女性亲属就构成了一 个高风险人群 神经管缺陷（神经管缺陷（ONTDONTD） 隐形脊柱裂是指脊柱后面椎板的不完 全闭合，这种缺陷发生在出生时， 但出生后才会逐渐发现。 脊柱裂可发生于脊柱的任何部位或多 个水平，可无临床表现。不过，它 最常见于尾部末端，如果存在神经 缺陷，病变可发生在肾脏或下肢。 临床表现 局部体征： 1，病变部位所覆盖的后背皮肤异常，（小凹陷、多毛、 血管条纹增多） 2，脂肪块（脂性脑膜膨出）、脊膜裸露（脊髓脊膜膨出 ） 3，隐性脊柱裂无体征 远端体征：肌力下降，小腿或大腿萎缩 征状：脊椎滑脱征的发生率有所增加，造成后背疼痛 发病率 隐性脊柱裂的发病率为2%-3% 神经管缺损的发病率为1/1000 AFP 是开放性神经管缺陷标记物 正是由于胎儿产生大量的AFP而仅有微量AFP可 以进入母体，因此AFP可以作为某些胎儿缺陷的 指标。妊娠时母体血清中的升高的AFP全部是从 胎儿那里来的，大约有2/3是通过胎盘进入母体 ，1/3是通过羊膜进入母体。怀有开放性神经管 缺陷的孕妇的血清中AFP及羊水中的AFP水平可比 正常妊娠高80-90%,但是闭合的神经管缺陷，即 使伴有脑水肿，孕妇的AFP水平仍然是正常的。 AFP水平升高还见于多胎妊娠及其它的胎儿异常， 如脐膨出、先天性肾病、特纳综合征（ Turners）伴有水囊性淋巴瘤、胎儿大便梗阻 或畸胎瘤。 正常妊娠时的AFP 胚胎及胎儿血清中含AFP很高，AFP分子是大约 重70000的一种糖蛋白，随着胎儿的发育，AFP不 断在胚胎卵黄囊中合成，促成了胃肠道及肝脏的 形成，在正常妊娠时，少量的AFP通过胎儿的尿 ，胃肠道分泌物，血管的漏出进入羊水。AFP可 以通过胎盘屏障及胎儿的膜屏障进入母亲血清中 ，但在母亲血清中含量很低。 胎儿血清中的AFP水平在妊娠15周时达高峰（ 以毫克为单位），以后随孕周增加而逐渐 减少。羊水中AFP的浓度变化与胎儿血清的 变化趋势相同，只不过以更低的微克为单 位。AFP在母亲血清中的含量很低，但在妊 娠30周是才达高峰，AFP在母亲血清中是用 更小的单位毫微克（纳克）来测量的。 监测实验室必须建立自身的参考值,或者证明 利用其它来源的参考值是适当的.MSAFP监 测参考值是每个实验室使用自身的每一孕 周的监测对象实验结果计算出的一组中位 值.病人结果用相应孕周的正常均值的倍数 (multiples of the median , MoM)表示. 母体血清中位值的建立 各实验室应使用选定的试剂和自身监测对 象(15到20孕周的孕妇,每个孕周作100份 MSAFP检测)计算中位值建立本实验室的参 考值.计算中位值时不必排除异常母体标本 的测定结果,但使用未经筛选的样本来测定 中位值可能会有微小的误差. cutoff值 cutoff值是判断监测对象的检测结果是否异常的标 准,其表达方式为中位值的倍数,不同检测中心可 使用不同的cutoff值.正常孕妇MSAFP测定结果中 ,如以3倍中位值做为cutoff值,大约有1%会超过 cutoff值; 以2.5倍中位值做为cutoff值,大约2% 超过; 以2倍中位值做为cutoff值,大约5%超过. 对初检结果超过cutoff值的正常孕妇应做进一步 的检查(重新抽血复查,超声检查和校正孕龄等). 神经管缺陷的产前筛查在孕中期（1421孕周）