靶向抗肿瘤药课件

抗肿瘤药物研究及临床应用进展 浙江省肿瘤医院 翁琳 主要内容 概述 抗肿瘤药物研究新进展 小结与展望 概 述 恶性肿瘤的流行病学 根据世界癌症报告（GLOBOCAN 2008）： 全世界每年确诊的癌症病例1266万，死亡病例达756万。 最常见的前三位肿瘤分别为肺癌、乳腺癌和大肠癌，分别 占全部癌症的12.7%、10.9%和9.8%。 恶性肿瘤死亡率前三位的是肺癌、胃癌和肝癌，分别占全 部癌症死亡的18.2%、9.7%和9.2%。 预计到2020年每年新发生的病人将达1570万，死亡 1000万 ，在发展中国家癌症总数将增加73%，发达国家为29% 恶性肿瘤正在成为21世纪人类的第一杀手！ 我国恶性肿瘤的现状 70年代癌症死亡70万，90 年代死亡130万，20年间癌 症调整死亡率上升12% 2000年癌症发病人数180- 200万，占世界总数的1/5； 死亡人数140-150万，占世 界总数的1/4 在城市居民中，癌症已占 死因的首位。我国居民每 死亡5人，即有1人死于癌 症 2008年浙江省肿瘤登记地区癌症发病率与 死亡率 发病率：290.03/10万 死亡率：172.11/10万 发病前六位排名： 肺癌 53.10/10万 大肠癌 32.21/10万 胃癌 30.06/10万 肝癌 27.85/10万 乳腺癌 24.15/10万 食管癌 10.98/10万 死亡前六位排名： 肺癌 48.61/10万 肝癌 27.57/10万 胃癌 24.44/10万 大肠癌 14.55/101万 食管癌 10.51/10万 胰腺癌 7.76/10万 DNA损伤： 化学物 电离辐射 病毒等 正常细胞 DNA损伤 体细胞基因突变 活化调节凋亡的基因 活化促进生 长的癌基因 灭活肿瘤 抑制基因 表达异常的癌蛋白失去抑 制生长产物凋亡失去控制 恶性肿瘤形成 遗传性DNA突变见于： DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因 恶性肿瘤的形成 肿瘤细胞的特点和组成 特点 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关 的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控 制的无限增殖状态 组成： 增殖细胞群：增长迅速的肿瘤，对药物敏感 非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞) 和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感，可能 与肿瘤复发有关 目前抗肿瘤的主要治疗途径 手 术 药物治疗 放 疗 切除肿瘤或姑息，减瘤荷 杀灭迅速生长的肿瘤细胞 化疗：杀灭迅速生长的肿瘤细胞 激素治疗：调节激素受体或抑制激素合成 所需要的酶 靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径 外科手术治疗 依然是绝大多数实体肿瘤治疗的基础和根本手段 手术治疗仅能切除肉眼可见的肿瘤组织，但对镜 下转移的癌组织和血道播散的肿瘤细胞是无能为 力的 手术治疗水平已经到达了一个平台，更大范围的 组织切除不仅无益，甚至影响患者的生活质量 放射治疗 为局部治疗，无法控制肿瘤的远处转移 在某些肿瘤如头颈部肿瘤占有重要地位 在某些肿瘤的治疗中，敏感性低，容易复发 肿瘤组织的致死量和正常组织的耐受量较为接近 ，副作用明显 药物治疗 大多数实体肿瘤的药物反应率均在20-30% 药物治疗对肿瘤细胞的攻击是相对非选择性的 原发或继发抗治疗肿瘤细胞亚群的出现可产生耐药 针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病 人采取同样的药物却疗效不同 毒性和疗效的平衡 靶向药物的出现 抗肿瘤药研究新进展 抗肿瘤药研究新进展 进入2l世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子 机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果 累累。自2005年至今，美国食品与药品管理局 (FDA)和欧洲药物管理局(EMEA)正式批准上 市的抗肿瘤药有24个(孤儿药除外)。据不完全 统计，2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿 瘤新药达470多个，共涉及2 760余项临床研究 ，其中期临床试验达231项，涉及新药50多 个。 细胞毒药物 药名开发单位进程适应症 曲贝替定 (Trabectedi n 强生制药公司2007年已上市急性淋巴母细胞白血病、软组织 肉瘤和卵 巢癌，孤儿药 烷化剂 盐酸苯达莫司汀2003年在德国上市 2008年在美国 上市 慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和惰性B细胞 非霍奇金淋巴瘤(NHL) 烷化剂 奈拉滨 (Nelarabine ) 葛兰素史克公司2005年在美国上市至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发 的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋 巴瘤 抗代谢药 PralatrexateAllos制药公司2009年在美国上市复发难治性T细胞淋巴瘤抗代谢药 赛特铂 (Satraplatin ) 百时美施贵宝公 司 期临床试验前列腺癌、SCLC和NSCLC、卵巢癌铂类 氨柔比星 (Amrubicin 住友制药2002年在日本上市用于NSCLC及SCLC的治疗；2008年美国 FDA授予其SCLC的孤儿药资 格。 蒽环类 ，拓扑异 构酶抑制 剂 匹杉琼 (Pixantrone Cell Therapeutic s公司 美国FDA正在审核其 上市申请。 复发性、侵袭性NHL 孤儿药 蒽环类 ，拓扑异 构酶抑制 剂 埃坡霉素 (Epothilone s) 百时美施贵宝公 司 正在国内做期临床 研究 治疗曾接受过蒽环类 和紫杉类治疗的转移 性乳腺癌患者 微管稳定剂 伊沙匹隆 (1xabepilon e 百时美施贵宝公 司 2007年在美国上市蒽环类 和紫杉烷类 治疗耐药或转移的乳腺 癌 微管稳定剂 Eribulin卫材公司2010年在美国上市治疗至少接受过2种化疗方案的晚期转移 性乳腺癌患者 微管稳定剂 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 替吉奥 替加氟(tegafur, FTO) 吉美司特(gimestat, CDHP) 氧嗪酸钾(potassium oxonate, OXO) 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 5-Fu类抗肿瘤药物是一类广谱抗肿瘤药物， 通过多种途径、多种代谢产物来干扰肿瘤细 胞的核酸代谢，主要途径：5- Fu在肿瘤细 胞内转化为5-Fu脱氧核苷酸（5F-dUMP） ，可与还原型四氢叶酸及胸腺嘧啶核苷酸合 成酶（TS）以共价结合形成三元复合物， 使TS 失活，进而抑制DNA 的合成，从而达 到抑制肿瘤细胞增殖的目的 二氢嘧啶还原酶(Dihydropyrimidine dehydrogenase， DPD) 能够把5-FU快速代谢为5-FUH2（达85以上)，是5 -FU降解的起始和限速酶。 吉美司特CDHP为DPD的强效抑制剂，能够延长血液和肿 瘤组织中的5-Fu的持效时间，起到增效的作用。 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 5-FU被磷酸化为5-FUMP后，对增殖的小肠 细胞较敏感，并干扰肠细胞的分裂,引起肠 壁细胞坏死及肠壁的广泛炎症,造成吸收和 分泌细胞数量之间的平衡发生变化,导致腹 泻。 5-FU Orotate phosphoribosyl tranferase(OPRT) 5-FUMP OXO 氧嗪酸钾OXO在胃肠道组织 的积聚比在其他任何组织都 要多。OXO 能够竞争性的 抑制乳清酸磷酸核糖转移酶 （OPRT），从而减少5-FU 转化为5-FUMP,降低5-FU的 肠毒性， 。 小肠 toxicity 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 替吉奥主要用于治疗晚期胃癌 剂量限制性毒性为骨髓抑制，与以往的口服氟 尿嘧啶类药物不同，使用时应特别注意经常进行 临床检查。 偶可引起重症肝炎等严重的肝损害，因此需定 期检查肝功能，以便及早发现。必须注意食欲不 振、乏力等肝损害的前兆症状，若出现黄疸（眼 球黄染）应立即停药并给予适当的处置。 利用内皮细胞上的gp60白蛋白受体/窖蛋白,将紫杉醇运输到肿瘤间质 利用肿瘤分泌的SPARC蛋白,提高药物在肿瘤细胞内的浓度,增强疗效 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 白蛋白结合型紫杉醇纳米微粒(Capxol) 是一种以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新是一种以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新 型纳米紫杉醇型纳米紫杉醇 纳米粒平均粒径纳米粒平均粒径130nm130nm，约百分之一红细胞，约百分之一红细胞 不含聚氧乙烯蓖麻油不含聚氧乙烯蓖麻油，去除了有机溶剂毒性反应，去除了有机溶剂毒性反应 ，提高安全性，患者用药前不需接受预处理，提高安全性，患者用药前不需接受预处理 作用机制介绍 微粒的外层被白蛋白包覆，内核为不 溶于水的细胞毒药物（紫杉醇） 每个纳米微粒体积是人体红细胞的约1/100 由于体积很小，数万亿的纳米微粒只需 30分钟就可迅速安全地通过静脉注入体内。 25 一旦进入血循环，1、白蛋白结合细胞 毒药物纳米微粒就会以与正常白蛋白完全 相同的方式，与血管内皮细胞上的gp60 白 蛋白受体结合2、透过疏松的血管壁 被活化的 gp60 受体与细胞膜上窖蛋 白相互作用，形成胞膜窖 胞膜窖将载有细胞毒药物的白蛋白传 送并聚集在肿瘤间质中 许多肿瘤在生长过程中发展出一种可最大 限度汲取与白蛋白结合营养物的生物特征。 这类肿瘤分泌一种富含半胱氨酸的酸性蛋白 （SPARC） 至肿瘤间质及肿瘤细胞的表面 肿瘤分泌的SPARC，功能类似白蛋白受 体，能专门吸引和粘附白蛋白 由于 SPARC 对白蛋白具有亲和力，因此 SPARC 蛋白能特异性地吸附与白蛋白结合的 细胞毒药物，并把它聚集在肿瘤细胞上 只有突破肿瘤细胞膜，进入细胞内， 细胞毒类药物才能取得最大疗效。白蛋白的 独特结构使其成为理想的转运分子，它具有 把非水溶性细胞毒药物释放出来的能力 一旦白蛋白结合的细胞毒药物接触含 脂肪的脂质细胞膜，细胞毒药物（紫杉醇） 就会释出 细胞毒药物（紫杉醇）一旦被释放出 来，其活性游离药物就会扩散至细胞核，发 挥作用，导致肿瘤细胞死亡 溶液型制品 紫杉醇的水溶性很差，必须溶于 由50%乙醇和50%聚氧乙烯蓖麻油组 成的溶剂中使用，不能使用PVC 输液器 ADRADR 紫杉醇紫杉醇 l l 骨髓抑制骨髓抑制- -剂量限制剂量限制 性毒性性毒性 l l 神经系统病变神经系统病变 l l 心血管系统心血管系统 l l 肝酶与胆红素升高肝酶与胆红素升高 聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油 l l 骨髓协同抑制作用骨髓协同抑制作用 l l 外周神经肿胀外周神经肿胀 l l 严重过敏反应严重过敏反应 基于聚氧乙 烯蓖麻油的 紫杉醇 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 抗肿瘤药研究新进展-细胞毒药物 期临床试验显示，与紫杉醇相比，纳米紫 杉醇疗效可增加1倍，并明显延长PFS与总生存率 ，耐受性良好。2005年，美国FDA批准该药用于 治疗转移性乳腺癌，使用剂量260 mg/m2，静脉滴 注30分钟，每3周给药一次 。我国在2009年引进。 主要副作用：骨髓抑制、过敏反应（主要为皮 肤过敏）、感觉神经细统毒性。 抗肿瘤药研究新进展-内分泌治疗药 进入21世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市 ，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林、曲普瑞 林、 氟维司群外，已在国外上市或即将上市的还 有 阿巴瑞克(Abarelix，Praecis制药公司)、 Degarelix、组氨瑞林(Vantas，维勒拉制药公司)等 。 。 31 内分泌治疗药 药名开发单 位进程适应症 氟维司群阿斯利康公 司 2002年分别在美国 和欧盟上市 用于抗雌激素药治疗无效的绝经 后激素受体阳性转移性乳腺 癌 雌激素受体 拮抗药 注射用阿巴 瑞克混悬 液 (Abarelix ) Praecis制药 公司 2003年在美国上市用于不适用黄体生成素释放激素 (LHRH)激动药疗 法以及拒绝 接受手术治疗的晚期前列腺 癌患者的姑息疗法 促性腺激素 释放激 素拮抗 药 DegarelixFerring制药 公司 2004年在美国上市用于前列腺癌的姑息疗法促性腺激素 释放激 素拮抗 药 抗肿瘤药研究新进展-内分泌治疗药 氟维司群：一种新型雌激素受体拮抗药，能结合 、阻滞和降解乳腺癌细胞的雌激素受体，对雌激 素受体无激动作用。2002年4月和10月分别在美国 和欧盟上市，用于抗雌激素药治疗无效的绝经后 激素受体阳性转移性乳腺癌。是第1个可用于晚期 他莫昔芬顽固性乳腺癌治疗的抗雌激素药，每月 肌肉注射给药1次，具有较好的依从性。 抗肿瘤药研究新进展-免疫治疗药 近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技 术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的 肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法 和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著 进展。 免疫治疗药 药名开发单 位进程适应症 Zanolimumab (HuMax-CD4) Humax公司期研究正在 开展中 难治复发的CD4阳性的外周T细 胞淋巴瘤(PTCL) 人源化抗CD4单克隆抗体 Ofatumumab (Arzerra) 葛兰素史克公 司 2009年上市用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐 药的慢性淋巴细胞白血病的治 疗 全人源的抗CD20抗体 NGR- hTNF(NGR008 ) MolMed公司期临床试验 仍在进行中 已分别被美国FDA和EMEA授予 肝细胞癌的孤儿药身份。 肿瘤导向肽(NGR)和人源 性肿瘤坏死因子(TNF)的 血管靶向融合物 Ipilimumab百时美施贵宝 公司 期临床试验CTLA4阻滞药的单克隆抗 体 Ticilimumab辉瑞公司期临床试验CTLA4阻滞药的单克隆抗 体 Tremelimuma b 治疗耐药复发的黑色素瘤CTLA4阻滞药的单克隆抗 体 Cammaxomab德国Trion和 Fresenius公司 2009在欧洲上 市 用于由Ep-CAM阳性上皮源性转 移瘤所引起的恶性腹水治疗 单抗HO-3衍生的一种三 功能抗体 Gardasil默克公司2006年上市宫颈癌疫苗 Cervarix葛兰素史克公 司 2007年上市宫颈癌疫苗 抗肿瘤药研究新进展-免疫治疗药 肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫 治疗的一种方法，早期批准上市的癌症疫苗主要 有膀胱癌疫苗、结肠癌疫苗和黑色素癌疫苗。近 期上市的疫苗有Gardasil(默克公司，2006年)和 Cervarix(葛兰素史克公司，2007年)，均为宫颈癌 疫苗。Gardasil能预防人乳头瘤状病毒(HPV)6、 11、16、18型感染长达5年，降低宫颈癌的发病率 ；Cervarix能有效预防HPV l618型感染45年 。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 酪氨酸激酶抑制剂 蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受 体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤 细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。常 见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素 受体(IGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家 族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族 等。以PTK为靶点的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑 制剂(TKI)是近年抗肿瘤药研究的热点。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 分子靶向药物的作用靶点-细胞受体、信号传导和抗血管 生成等。 主要分类，单克隆抗体和小分子化合物 单抗类：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、Rituximab( 美罗华)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux，爱必妥)和 Bevacizumab(Avastin，阿瓦斯汀)等 小分子化合物：Glivec(STI51，格列卫)、Iressa (ZD1839， Gefitinib，易瑞沙)、Erlotinib (Tarceva，OSI-774，特罗 凯)、Sorafenib（索拉非尼，多吉美）、Sunitinib(Sutent ，SU11248，舒尼替尼)、Lapatinib（拉帕替尼）、 Vandetanib (凡德他尼)、Dasatinib（Sprycel,达沙替尼）等 。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 靶向抗肿瘤药的特点 与传统的细胞毒药物相比： 作用机理：选择癌细胞特有的分子标志，作为药物 攻击的靶点，治疗更具针对性、靶向性和有效性 给药方式：更多小分子药物口服给药，依从性好。 副作用：与细胞毒药物的不良反应谱不同 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 Herceptin(曲妥珠单抗，贺赛汀) 一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能 特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。主要用 于HER-2阳性的晚期乳腺癌。 1998年被美国FDA批准上市。 Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性 ，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。 早期HER阳性乳腺癌患者手术后的辅助治疗：赫赛汀 联合化疗可以降低52的复发风险，降低35的死亡风险 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 Rituximab(利妥昔单抗，美罗华) 是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗， 1997年11月，利妥昔单抗获准用于治疗复发性 或顽固性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤。这也是 FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体； 适用于复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型的非何杰金氏淋 巴瘤的病人。 主要不良反应：发热和寒颤，恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳 ，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血 管神经性水肿）等。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 西妥昔单抗(cetuximab, Erbitux，爱必妥) 抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体 联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR 阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示 ：单药有效率为11%，联合CPT-11有效率 达22%，且患者容易耐受。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 副作用主要为皮疹。 目前研究认为，在大肠癌中，Kras基因为 野生型疗效相对较好，而Kras基因为突变型， 疗效较差，不推荐使用。 临床期试验研究显示：IMC-C225单药或联 合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有 效方案。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 Bevacizumab(Avastin，阿瓦斯汀) 抗血管内皮生长因子受体的人源化单 克隆抗体，已在国内上市。 目前我国批准的适应症为转移性结直 肠癌 在50多种肿瘤中，超过500项临床研 究正在开展中。 血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿瘤 的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移 微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用 Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 阿瓦斯汀的副作用： 胃肠穿孔/伤口愈合并发症 出血-轻微的：鼻出血；致命的：支气管出血 高血压 蛋白尿 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 尼妥珠单抗(Nimotuzumab 泰欣生)是我国首 个以EGFR为靶点的人源化IgGl单克隆抗体 药，2005年SFDA批准其与放疗联合用于治 疗EGFR阳性表达的期鼻咽癌。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 伊马替尼(imatinib，格列卫) 是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信 号转导的抑制剂，属小分子化合物。 鉴于该药在临床I期II期的研究结果， 美国FDA受理申报材料后仅用9周的时间就 批准该药上市（2001年）。 它的成功开创了全新的靶向抗肿瘤治 疗时代。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、 加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者 。 治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道 间质肿瘤（GIST）的成人患者。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶 心（50-60%），呕吐，腹泻、腹痛、乏力 、肌痛、肌痉挛及红斑， 所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率 分别为47-59%和7-13%，其中严重者分别 为1-3%和1-2%。大多数患者的浮肿表现为 眶周和下肢浮肿。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 第二代产品： 达沙替尼在结构上与伊马替尼无关，是多靶 点激酶抑制剂 尼罗替尼属伊马替尼衍生物，是一个新的氨 基嘧啶 ATP竞争抑制物 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 Erlotinib (厄罗替尼,特罗凯) 是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR- TK)拮抗剂，属小分子化合物。 2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗 无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服 用。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 最常见的不良反应是皮疹和腹泻，3/4度 皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%，皮疹 的中位出现时间是8天，腹泻中位出现时间 为12天。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 Iressa (吉非替尼，易瑞沙) 是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激 酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。 主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC) 。 对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗 效优势。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 不提倡化疗与Iressa联用 ； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮 样皮疹，患者均容易耐受。 偶尔可发生急性间质性肺病 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 Sorafenib（索拉非尼，多吉美） 是一种多靶点的抗肿瘤药物。 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制 肿瘤生长; 同时通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子 (PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑 制肿瘤细胞的生长。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 基于期随机临床试验的结果美国FDA 于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为 晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 此外,临床研究初步结果表明,索拉非尼对黑 色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤有 潜在的抗肿瘤效应。 治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌- 已获批准。 最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、 腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心、 食欲不振。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 Sunitinib(舒尼替尼，索坦) 一种小分子药物,能够抑制VEGF-R2、 -R3和-R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR -)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性, 通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿 瘤效应。 50 mg/d的4/2方案(用药4周,休息2周)为 可耐受的剂量密集方案。 抗肿瘤药研究新进展-靶向抗肿瘤药 主要用于 治疗GIST和晚期肾癌。 常见的不良反应为全身反应(如乏力、虚弱) 、胃肠道反应(如恶心、消化不良、腹泻或 口腔黏膜炎)、血液学反应(中性粒细胞减少 、血小板减少)以及皮肤反应(如皮炎、皮肤 脱色或毛发褪色)。 靶向抗肿瘤药 我国自主创新的小分子靶向抗癌新药盐 酸埃克替尼，已结束期临床试验。 期临床试验结果：埃克替尼组的无疾病进 展期（PFS）中位数为137天，较吉非替尼 组（102天）延长34.3%；疾病进展时间（ TTP）中位数，埃克替尼组（154天）也显 著长于吉非替尼组（109天）。在安全性方 面，埃克替尼的不良反应发生率（60.5%） 明显低于吉非替尼（70.4%）； 靶向抗肿瘤药 甲磺酸阿帕替尼：已经完成了阶段性临床研 究，拟开发的适应症为晚期胃癌、晚期肝细 胞癌、晚期非鳞非小细胞肺癌、三阴性乳腺 癌。 甲磺酸氟马替尼 ：目前正在进行II期临床试 验。拟开发的适应症：慢性粒细胞性白血病 （CML）。 靶向抗肿瘤药 药名开发单位进程适应症 帕尼单抗 (Panitum umab) 安进公司2006年上市用于治疗化疗后病情仍然进展或转移 的结直肠癌 完全人源化IgG2单克隆 抗体 达沙替尼 (Dasatinib) 百时美施贵宝 公司 2006年在美国 上市 对既往治疗失败或不耐受的慢性粒细 胞白血病(CML)患者；治疗对 其他 疗法耐药或不耐受的费城染色体 阳性的成人急性淋巴细胞白血病 (ALL)患者 拉帕替尼 (Lapatinib ) 葛兰素史克公 司 2007年在美国 上市 用于治疗晚期乳腺癌可逆性ErbBl、ErbB2酪氨 酸激酶抑制剂 尼洛替尼葛兰素史克公 司 2007年在美国 上市 用于伊马替尼耐药的CML的二线治疗第2代Bcr-Abl酪氨酸激酶 抑制剂 Pazopanib葛兰素史克公 司 2009年在美国 上市 治疗晚期肾癌。对于化疗耐受的晚期 肾癌患者 多靶点的TKI PLX-4032罗氏公司 Plexxiko n公司 期临床试验恶性黑色素瘤非受体型酪氨酸激酶抑制 剂 IMC-11F8ImClone公司期临床研究治疗NSCLC抑制EGFR的完全人源化 IgGl单克隆抗体 BIBW 2992勃林格殷格翰 公司 审批中治疗NSCLC； 对乳腺、前列腺、头颈 部及神经胶质 瘤等部位肿瘤的期临床研究也 在进行中 新一代的不可逆的ErbBl 和ErbB2双通道抑制 剂 靶向抗肿瘤药 药名开发单位进程适应症 Neratinib惠氏制药I期临 床试验 治疗乳腺癌；口服不可逆HER-2和 EGFR激酶抑制剂 伯舒替尼惠氏公司期临床研 究 慢性随性淋巴瘤CML强效Src和Abl激酶双 重抑制剂 Motesanib(安进公司)期临床研 究 NSCLC能选择性地作用于 VEGFR-1、 VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR和c-kit受 体 凡德他尼 (Vandet anib) 阿斯利康公 司 期临床NSCLC口服小分子EGFR、 VEGFR、RET多 靶点酪氨酸激酶 抑制剂 Vatalanib拜耳诺华期临床研 究 转移性结直肠癌多靶点小分子TKl BIBtr 1120勃林格殷格