急性坏死性脑病与急性播散性脑脊髓炎 河北省唐山市妇幼保健院 吴家骅课件

一、 前言 儿科临床上习惯将急性起病，伴发热，意识障碍 ，惊厥发作，脑脊液常规检查正常或仅有轻微改变者 诊断为“脑炎 ”（encephalitis, encephalitidis）或脑病（ encephalopathy） 由于脑炎/脑病的病因多样性，发病机理不明，病 因诊断困难或病原诊断报告的不及时性和种类的局限 性（多数实验室只能做一小部分病毒学检查），临床 确诊病例有限，多数只能做到临床诊断。 同理有关文献及教科书关于脑炎/脑病的分类和描 述也不全面，难以做出正确向导，满足临床诊疗所需 。 常见人类脑炎的病毒 约10个科（属）,100多种,分布如下： 疱疹病毒科 单纯疱疹病毒（HSV）,巨细胞病毒（CMV）, EB病毒 （EBV），水痘病毒， 人类疱疹病毒6型（HHV6，热惊厥或脑炎） 肠道病毒属 柯萨基病毒（COX毒A,B） （EV） ECHO病毒 （肠道病毒性脑炎或脑膜炎病） 脊灰病毒 新型肠道病毒71（相关的脑炎、脑干脑炎） 披膜病毒科 东、西部马脑炎病毒 黄病毒属 日本脑炎病毒 （乙型脑炎） 西尼罗病毒 （西尼罗河脑炎见于非洲和美洲） 圣路易脑炎病毒 （相关脑炎只见于美洲） Murry河谷脑炎病毒 （脑炎见于澳洲） 风疹病毒 （风疹脑炎） 副粘病毒科 腮腺炎病毒（腮腺炎脑膜脑炎） 麻疹病毒 （麻疹脑炎，亚急性硬化性全 脑炎-SSPE） 尼帕病毒 正粘病毒 流感病毒 （儿童致死性病毒脑炎或急性坏死 性脑病） 腺病毒科 腺病毒 弹状病毒科 狂犬病病毒 （狂犬病） 沙粒病毒 淋巴细胞脉络从脑膜炎病毒 （相应的脑膜脑炎） 呼肠病毒科 轮状病毒 （肠道感染相关性脑病，出血性腹泻 脑病综合症，小儿轻度腹泻伴良性惊厥BICE） 表1.我国各地非流行性脑炎病原 所在地区 例数 肠道病毒 腮腺炎病毒 单疱病毒 风疹病毒 北京 35/97 15/97（15.4%） 7 6 河北 133/178 69/178（38.7%） 44/178 辽宁 21/51 11/51 5/51 表2.北京39例（39/62）病毒检测阳性者的季节分布 季节 EV HSV1 HSV2 CMV EBV 1-3月份 6（75%） 0 2（25%） 0 0 4-6月份 4 0 3（27.3%） 1（9.1%） 3（27.3%） 7-9月份 3 0 2（18.2%） 4（36.4%） 2（18.2%） 10-12月份 5 0 2（22.2%） 1（11.1%） 1（11.1%） 合计 18（46.2%） 0 9（32.1%） 6（15.4%） 6（15.4%） 由以上两表可以看出，国内所谓“ 脑炎”病例有相当大部分病原不明 最近国内发表了北京儿童医院 20022005年住院病毒性脑炎病例1016 名进行多种病毒病源检测（见表）， 可见国内以EV，MV，HSV，RV， JEV等5类最常见。 本文只介绍下列二种脑病/脑炎的临床特点及治疗 近20年来国内外逐步认识的脑病/脑炎 急性播散性脑脊髓炎（Acute Disseminated encephalomyelitis,简称ADEM） 近5-6年前国内外逐步认识的急性坏死性脑病 （Acute Necrotizing Encephalopathy,简称ANE） 二、 急性坏死性脑病（ANE） （一）临床特点 ANE又称儿童致死性病毒性脑病（Fatal Virus Encephalopathy）是儿科最近界定的一种病毒相关性脑病 ，具有以下特点： 1. 常见于1-2岁婴幼儿，一般在5岁以下 2. 急性起病，高热（3840之间） 3. 起病24-48小时内迅速恶化，昏迷，甚至死亡 4. 全面或局灶性惊厥，甚者呈持续状态 5. 严重者出现去皮层状态 6. 血清ALT,AST,CPK不同程度升高，血糖正常，血氨正常 或轻度升高 7. 脑脊液正常或蛋白轻微增高，细菌（），支原体抗体 （），常规病毒抗体（ 不含流感病毒）阴性 8. 头颅CT示基底节（丘脑）低密度，MRI T2高信号，可 累及大脑，脑干或小脑 9. EEG为广泛慢波活动，可杂有棘波或尖波 10.预后差，病死率高（均为30%或更高），存活者部分有后 遗残疾。 流感病毒脑炎的发病率及病死率 (据日本厚生省资料) 年份流感脑脑炎病例数流感脑脑炎死亡数(%)同期小学生流感样样疾病发发病数 9899 217 58(27)86万 9900 109 31(28)51万 0001 63 9(14)12万 0102 229 33(14)35万 0203 160 30(19)49万 0304 99 10(10)30万 (引自:日本医师会杂志,2006, 134:19261928) 流感脑炎主要临床症状 (据日本厚生省学习班202例资料) 症状 例数 (%) 惊厥 161 (79.7%) 咳嗽 73 (36.1%) 呕吐 53 (26.2%) 流涕 39 (19.3%) 肤泻 24 (11.9%) 头头痛 19 (9.4%) 乏力 15 (7.4%) 恶恶心 10 (5.0%) 肤痛 6 (3.0%) 肌肉酸痛 4 (2.0%) 眼痛 2 (1.0%) 关节节痛 2 (1.0%) 注:1,轻轻症者于一周内逐渐渐康复 2, 5岁岁以下儿童(尤其是一岁岁以内的婴婴儿)常于2天内(平均1.4天)恶恶化病死率1530% 流感脑炎的临床分型 （引自三木等：广岛医学，：） 临临床类类型表现现肝功能障碍 出血顷顷向 和 其他 表现现 病死率 经典eye综 合症 弥漫性脑水肿中高度损害 肝脂肪变 性 有或无约 eye样综 合 症 弥漫性脑水肿中高度有或无约 出血性休克 脑病（ ） 弥漫性脑水肿伴出血或 梗塞灶 中高度均有肾功能损 害 约 急性坏死性 脑病 弥漫对称性脑水肿， 伴小脑，脑干丘脑对 称性损害 轻，中，高度 不等 无或有Csf蛋白增 加 约 持续惊厥型 脑病 大脑皮层区为主的局 部脑水肿 中高度无约 轻型脑病无或仅有轻度脑水肿轻中度无约 流感脑炎与流感预防注射的关系 (据日本厚生省资料) 年份研究方法病例及对对照组组(人数 ) 预预防接 种人数 第二次免疫数人数(%)显显著 性 200102 03年, 回顾调查顾调查 脑脑炎 对对照 （） （） 无 200304 04年, 前瞻研究 脑脑炎 对对照 （） （） 无 结论结论 ：接受流感预预防注射不能预预防流感脑脑炎的发发生（case-control study) 2: 脑脑炎患儿血清流感病毒抗体虽虽然上升但不能保护护不发发生脑脑炎（？流行株有不同） （引自：日本医师会杂志，：） (二)病因与发病机理 据日本厚生省 1999年1至3月份日本流感流行全国登记，全国学龄 及以下儿童流感及流感样疾病患儿有86万人，删除热性惊厥及脑 膜炎病例后，有脑病症状者217例，其中82.5%（179例）为5岁以 下儿童，死亡58名，存活而有后遗症者56名，男女无性别差异。 其中2例用过阿司匹林，不能排除Reye综合症，下余认为是一种不 同于Reye综合症的脑病，血清学证实病原为H3N2流感病毒（ Lancet 2000,355:1558-1559,日本临床 2003，64：2006-2012） ，患儿于起病后1.5天内出现意识障碍，死亡者常发生于症状全部 出现1-2天之内，全部患儿均未接种过流感疫苗。 2004年越南发生H5N1禽流感期间，分别有1名4岁及9岁儿童有发热 ，腹泻，继而出现昏迷，脑脊液细胞、糖、蛋白正常，血培养（ ），肺部及胸部X线检查无肺炎改变。1天后死于呼衰，血清学 检出为H5N1流感病毒（New Engl.J Med,2005,352(7):686-69）。 美国也有流感病毒相关性脑病的报道（ Ped.Infect.D:SJ.2004:259-263）。 2006年起我国辽宁（中国小儿急救医学2006，13 ：443-445）浙江也有 类似病例报告（实用临床儿科杂志 2006，21： 1568-1569），但缺乏流感血清学检测资料。 关于流感病毒引起ANE的机理 1. 由于病情爆发，尸检仅见病毒但侵犯局限于少数脑区。 2. 迅速的高热提示有强烈的全身性反应综合症，有大量的细 胞因子释出，最重要的是IL6，TNFa明显增高，以及血脑 屏障的破坏。（Aiba H . 等；血清IL6对流感病毒相关性脑 病的预测意义。 Neurology 2001：57：295-299） 3.肝功能损害：除了与炎性介质有关外，还与非甾体抗炎药， 2肾上腺素能药物的应用及遗传因素有关。（中国小儿急救杂 志 2006，13：443-445） 脂肪酸-氧化障碍 内脏脂肪变性 尿素循环障碍 高血氨 (三)鉴别诊断 应注意排查下列致病因素 鉴别表 1. 缺氧，中毒 病史 2. 颅脑外伤，出血 病史，C T/MRI特点 3. 其他脑炎 病史，CSF，C T/MRI特点 4. 脑膜炎 病史，CSF，细菌培养 5. Reye综合症 病史，Aspirin应用，血氨，肝 功能 C T/MRI检出 6. Leigh病 血乳酸，MRI特点，基因分析 7. 肝豆状核变性 病史，血清铜兰蛋白，C T/MRI 8. 急性播散性脑脊髓炎（ADEM） 病史，CSF， MRI特点 9. CO中毒 病史 10. 其他遗传代谢病所致的脑病， 病史，血乳酸，血/尿串联质谱 仪检查， 如：甲基丙二酸尿症，丙酸尿症 C T/MRI检出 (三)鉴别诊断 应注意排查下列致病因素 鉴别表 1. 缺氧，中毒 病史 2. 颅脑外伤，出血 病史，C T/MRI特点 3. 其他脑炎 病史，CSF，C T/MRI特点 4. 脑膜炎 病史，CSF，细菌培养 5. Reye综合症 病史，Aspirin应用，血氨，肝 功能 C T/MRI检出 6. Leigh病 血乳酸，MRI特点，基因分析 7. 肝豆状核变性 病史，血清铜兰蛋白，C T/MRI 8. 急性播散性脑脊髓炎（ADEM） 病史，CSF， MRI特点 9. CO中毒 病史 10. 其他遗传代谢病所致的脑病， 病史，血乳酸，血/尿串联质谱 仪检查， 如：甲基丙二酸尿症，丙酸尿症 C T/MRI检出 (四)治疗 1.目前尚无公认的治疗方法。 2.早期应用大剂量丙种球蛋白冲击有较好效果。 3.必要时合用较大剂量甲基强的松龙可增加疗效，也 可用地塞 米松0.3-0.5mg/kg.d抑制严重的SIRS反应，减轻脑 水肿。 4.积极的支持疗法： .小剂量甘露醇（20%甘露醇2.5ml/kg.次）隔2-4小 时一次静脉注射。 . 监测血Na及其他电解质。 . 呼衰者可用机械通气。 . 合并MODS者可用碳肾作血液滤过术。 5.尚未介绍特效的抗病毒治疗方法。 日本对流感病毒脑炎的治疗 （一）常规（标准）治疗 收人，监测生命体征及意识状态 进行呼吸，循环，水电解质和酸碱平衡管理 降颅压，控制脑水肿，必要时行颅压检测，措施有： 限制输液量 使用甘露醇等渗压剂 头部抬高 适当的止痉剂或镇静剂 必要时机械通气或过度通气 控制惊厥发作 纠正出血倾向及 代谢管理：纠正低血糖（或高血糖），及高血氨症 预防或治疗合并的感染 禁用阿斯匹林，必要时可慎用对乙酰氨基酚（扑热息痛） （二）特殊治疗 抗病毒药：可以使用奥司他韦（mg/kg/一次日X 天）或沙那米韦（mg 2/日 吸入X），不主张用金刚 胺类（因病毒蛋白型者耐药） 大剂量丙种球蛋白治疗（可以抑制细胞活化， 中和炎性细胞因子如a ,，减轻 脑损伤） 大剂量甲基强的松龙治疗 Antithrombine3 抗凝治疗 脑部低温 血浆置换疗法（可以清除循环中的多种炎性细胞因子） 环胞素（cyclosporine)疗法 恢复期进行康复治疗和训练 三、急性播散性脑脊髓炎（ADEM） （一）概述 ADEM是以中枢神经系统急性炎症性脱髓鞘为特征的，由细胞免 疫介导的自身免疫性疾病。 此类脱髓鞘疾病表现形式不一，病程经过不同，又可分为以下 三种类型 1.单相性病程（Monophasic） a. ADEM b.爆发型：急性出血性脑白质病（Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis，简称AHL） 2.多相性病程（Multiphasic） 多相性播散性脑脊髓炎（MDEM或ADEM/MDEM） 3.多发性硬化（Multiple Sclerosis） 慢性，反复发作，多见于成人（儿童只占全部病例的1/15） （二）ADEM的临床表现 1.亚急性或急性起病 2.发病前有可引起脱髓鞘疾病的前驱感染（病毒）或预防接种史 3.年龄以3-5岁最多，但各年龄组均可发病 4.脑病临床表现：发热、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐、颅神经受累症状等 5.少数有视神经炎症状（视力障碍） 6.出现横贯性脊髓炎症状，如，截瘫、四肢瘫、括约肌障碍 7.可有共济失调等小脑症状 8.MRI检查可见白质病变，累及基底节、内囊、脑干、脊髓，甚至小脑，病灶分布 可对称或不对称，CT改变主要为双侧脑室旁及半卵圆中心低密度改变，可累及基 底节 9.脑脊液改变：可以正常，也可以有淋巴细胞增多，糖、氯化物正常，IgG指数升 高注，半数病例寡克隆带（） 10.EEG：常见弥漫性慢波活动 注IgG指数（脑脊液IgG/血清IgG）/（脑脊液白蛋白/血清白蛋白），正常0.7 ADEM的临床表现 北京儿童医院（34例） 上海复旦大学儿科医院（16例） 英国Great Ormond street儿童医院 症状 例数 例数 例数 发热 22 64.7 ？ 21 75 头痛头晕 20 58.8 4 25 21 75 呕吐 10 29.4 括约肌障碍 7 43.7 21 75 视力下降 7 20.5 1 6.25 10 35.7 精神异常 15 44.1 2 12.5 括约肌障碍 7 25 意识障碍 22 64.7 7 43.7 嗜睡 （16） （47.1） 失语 1 6.25 21 75 昏迷 （6） （17.6） （3） 18.7 ？ 抽搐 12 （35.3） 4 25 锥体束征（+） 21 颅神经受损 21 61.8 3 18.7 15 53.6 肢体运动障碍 30 88.2 3 18.7 感觉障碍 6 21.4 四肢瘫 （12） （35.3） 5 31.2 截瘫 （6） （17.6） 3 18.7 7 25 偏瘫 （5） （14.7） 共济失调 （7） （20.6）感觉障碍 4 25 16 57.1 ADEM 与MS的临床鉴别点 临临床表现现 发发病年龄龄岁岁岁岁 首发发表现现脑脑炎或脑脑病一般无脑脑病症状 临临床经过经过症状有多样样性（ polysymptomatic) 一般在某阶阶段只有单单一症状（ monosymptomatic) 视视炎症状双侧侧常见见单侧单侧 常见见 改变变皮层层及皮层层下白质质多灶性损损 害 脑脑室周边边及胼胝体区多灶性损损 害 脑脑脊液正常或淋巴增多（仅仅少数有 寡克隆gG 比例 ） 正常或蛋白增多（典型者应见应见 寡克隆gG 比例 ） 随访访改 变变 不再出现现新病灶通常还还有新病灶发发生 （引自：ale R.Arch.Dis.Child.2005.90:636-639) 国际小儿多发性硬化研究组关于国际小儿多发性硬化研究组关于ADEMADEM和和MSMS鉴别的共识鉴别的共识 （吴家骅译自Neurology,2007,68-16-S11） 特 点ADEMMS 1发病年龄较幼（10岁），无性别差异较大（少年）女男 2“感冒样” 前驱很经常不一定有 3脑病症状必备疾病早期很少 4惊厥不一定有很少 5发作周期性单次性，最长持续可达12周分次发作，间隔至少4周 6MRI的灰白质大片病灶经常见到很少 7MRI影像增强图经常见到经常见到 8MRI追踪改变病灶可消失或仅有少许后遗症有复发和新病灶出现 9CSF白细胞增多不同程度很少见（若有，不多于50个） 10寡克隆带不同程度阳性经常阳性 11对皮质激素反应非常好很好 亚洲地区MS发病率（Neurology 2007，68：14951500） 国家或地区 病例数 所在地每10万人口发病率 女/男比例 中国上海（2004） 123 1.39/10万 1.8 中国香港（1989） 47 0.88 1.8 中国香港（2002） 53 0.77 9.6 中国台湾（1976） 25 0.84 3.2 中国台湾（2004） 43 1.9 5.1 日本（1975年前） 0.84.0 日本北部（2003） 31 8.57 2.9 对比 英国苏格兰（1998） 200/10万（怀疑人群有基因突变） 2004年中国上海MS每10万人发病率（Neurology 2007，68：14951500） 男 女 合计 年龄 n. 率 n. 率 n. 率 09 0 0.00 1 0.48 1 0.25 1019 1 0.19 2 0.39 3 0.28 2029 6 0.95 6 1.03 12 0.99 3039 8 1.40 11 2.09 19 1.74 4049 11 1.03 26 2.59 37 1.79 5059 12 1.78 18 2.87 30 2.30 6069 5 1.32 9 2.29 14 1.81 70 1 0.256 6 1.13 7 0.75 合计 44 0.98 79 1.80 123 1.39 从上表可见MS在儿童很少见，有类似MRI改变者应注意ADEM 目前是诊断的关键措施 以下为及的鉴别参考（参见 ale等 ） 损损害特点 共同特点白质质分布范围围广白质质分布范围围广 病灶主要集中区白质质深部（） 常不累及脑脑室周边边（若有易 转为转为 ） 中脑导脑导 水管周围围，胼胝体区 脑脑室周围围 病灶形态态可大可小有时时呈大快状与 脑脑炎相似，边缘边缘 不清，不对对 称性分布 边缘边缘 清晰呈“斑块块状”大小不 一 脊髓病变变以胸段为为主，有明显肿胀显肿胀以颈颈段为为主病灶较较小型 脑脑灰质损质损 害常有，可见见基底节节区病（尤 其是链链球菌感染后的 ） 常无 随访访所见见可完全消失 下余为为部分消失 常有新病灶出现现 （三）发病机理 1.目前认为ADEM的发病类似实验性过敏性脑脊髓炎 （EAE , Experimental Allergic Encephalitis 的 简写）在组织学上非常相似；在脱髓鞘区可见静脉周 围的淋巴细胞和单核细胞的浸润。 2. 感染因子破坏了髓鞘，触发了对髓鞘碱性蛋白，蛋 白脂蛋白（protolipid protein）等成分的自家免疫 反应，可能与CD4型T细胞介导的免疫反应过度有关。 3.存在遗传因素 4.诱导性（induced , immunologic）一氧化氮合成酶 （iNOS）产生的NO对血脑屏障及神经鞘/轴索的损伤。 （见图） 5.其他未知因素 （四）鉴别诊断 常为亚急性或急性起病，但病前1-4周可有病毒感 染或疫苗接种史。 应与一般脑炎，脑膜炎相鉴别（脑脊液及CT/MRI 检查）。 亚急性起病或有复发者应与多发性硬化（MS）相 鉴别。 患者既有脑病症状，又有视神经炎及脊髓炎症状 者应注意是否为ADEM。 ADEM可能为多发性硬化症（Multiple sclerosis MS）的首次发作。 （五）治疗 1. 支持及对症治疗： 甘露醇脱水降颅压 保持水电解质平衡 昏迷或截瘫患儿相关护理 2. 甲基强的松龙冲击：15-20mg/kg.d