血栓与血栓性疾病课件

血栓与血栓性疾病 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 王兆钺 此外，在活化的血小板表面还有一种效应细胞 蛋白酶受体（effector cell protease receptor-1，EPR-1），分子量65Kd，为 特异的因子a受体。抗EPR-1单抗呈剂量依 赖性地抑制血小板表面凝血酶原酶的形成，阻 碍了凝血酶原转变为凝血酶的过程。如加入因 子a-a复合物可竞争性抑制抗EPR-1单抗 与活化血小板的结合。因此，EPR-1与膜PS 结合的因子a两者共同促进因子a结合于 活化的血小板并形成凝血酶原酶复合物，从面 加速了凝血过程。 凝血是多种蛋白酶原及其辅因子在血小板上 的集合过程，也是一系列血浆凝血因子相继 酶解激活与放大的过程。局部血管损伤部位 暴露的组织因子激活了因子，启动凝血的 外途径，产生少量凝血酶。组织因子-因子a 很快被TFPI灭活。这种少量的凝血酶不足以 形成纤维蛋白凝块，但可激活血小板表面的 因子，因子a激活因子，后者激活因子 ，导致大量凝血酶的产生从而发挥正常的 止血作用。 血栓栓塞性疾病无论在我国还是在西 方国家都己成为人口死亡与致残的第一位 原因，每年大约有1700万人死于动脉硬化 的各种并发症。我国现有脑血管疾病病人 500多万，每年新发病数约150万。每年 新发生的冠心病事件例次约有130万。 国外冠心病每年死亡率的主要统计资料 国别 冠心病死亡率（1/10万） 占总死亡数的 芬兰 996.9 41.5 北爱尔兰 925 42.1 苏格兰 899.8 39.7 澳大利亚 730.9 40.3 美国 715.1 37.9 德国 462.5 25.6 Stroke represents the first cause of death in China Disease Frequency of death (per 100 000 population) 1 cerebral vascular diseases 130.48 2 malignant tumors 128.58 3 diseases of the respiratory system 92.54 4 heart disease 90.10 5 damage and toxicity 40.57 6 diseases of the digestive system 19.49 7 endocrine, metabolic and immune diseases 13.79 8 diseases of urogenital system 13.73 9 psychiatric disorgers 7.16 10 diseases of nervous system 5.06 我国心脑血管疾病发病的特点 脑卒中的发病率在世界上是较高的； 在西方国家冠心病比脑血管疾病多见， 在我国则是脑血管疾病比冠心病多见； 在西方脑溢血多于脑血栓，而在我国脑 血栓明显多于脑溢血； 各地区脑血栓的发病率相差甚远，总的 趋势是北方高于南方； 城市比农村发病率高。 血栓形成的分子标志物 血管内皮损伤的分子标志物：内皮素、凝血 酶调节蛋白（TM）、von Willebrand因子与 -酮-前列腺素F1。 血小板激活标志物：-血栓球蛋白，血栓烷 B2与血小板颗粒膜蛋白（P-选择素）。 凝血激活标志物：凝血酶原片段1+2（F1+2） ，凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT），纤维蛋 白肽A（FPA）与D-二聚体。 Alterations of plasma TXB2 and DH-TXB2 in patients with NIDDM Group n TXB2(g/L) DH-TXB2(g/L) control 36 119.874.9 5.713.83 NIDDM with vascular disease 47 249.1109.2* 19.717.95* without vascular disease 38 173.4116.3 6.934.7 Compared with control, *P 22. 7. Whenever possible, the risks of potential effects of t-PA should be discussed with the patient and his or her family before treatment is initiated. 国内在“九五“期间对UK（100250万单 位）治疗急性缺血性脑卒中进行了多中心 研究，对改善患者的神经功能有一定效果 ，可降低致残率，但颅内出血的危险性亦 较高。 The recovery rates of stroke patients treated with urokinase High dose group low dose group control group (n=44) (n=29) (n=25) d1 34.1% 3.7% 0% d3 36.4% 7.4% 0% d7 50% 11.1% 0% d14 55.6% 14.8% 0% d30 70.5% 29.6% 8% Alteration of European Stroke Scale score after UK infusion High dose group low dose group control group (n=44) (n=29) (n=25) before therapy 51.810.6 53.810.1 52.89.5 after therapy 2 hours 67.818.5*# 58.713.3 52.79.5 1 day 74.320.2*# 57.714.7 54.69.9 3 days 77.621*# 58.715 57.310.2 7 days 82.820*# 63.618.4* 61.413.3 * 30 days 90.915.2*# 77.721.4* 72.811.6 * Compared with before therapy, *P0.05*P0.01; compared with controls, #P0.05, #P0.01 Symptomatic intracranial hemorrhage occurred in 4 (9.1%) of high dose group, in 3 (11.1%) of low dose group including one death, and one patient (4.6%) of the control group. Patients with advanced age were likely to develop bleeding complications. Their rates of intracranial hemorrhage were as high as 33.3% and 22.2% in high and low dose group, respectively. In addition, all hemorrhagic events occurred in the patients who received thrombolytic therapy beyond 4 h after symptom onset. The alterations of laboratory hemostatic examinations were not directly associated with hemorrhagic risk. The high dose of UK significantly improves the rate of neurological recovery and the CT-quality. However, thrombolytic therapy could increase the risk of intracranial hemorrhage. This therapy should be performed according to the approved guidelines. And here we propose an additional criterion: patients with age older than 65 years should avoid thrombolytic therapy . 凝血酶激活的纤溶抑制物 1995年von dem Borne等发现，因子的活化 可降低纤维蛋白凝块的溶解。只要有0.01%的因子 a就能明显抑制纤溶过程。在实验系统中需要有 因子、和的存在，因此这是因子a通过内 在途径产生凝血酶的结果。 次年Bajzar等从血浆中分离出一种分子量6万 的单链蛋白，使纤维蛋白溶解时间延长。该物质命 名为凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）。 在体外纤溶实验体系中如果缺乏TAFI， 或者用抗TAFI抗体或TAFI抑制剂抑制TAPI， 都可使纤维蛋白凝块溶解时间缩短1/2。 抑制因子a活性也有相同的作用。但在 缺乏TAFI情况下，抑制因子a活性不能进一 步缩短凝块溶解时间。 在家兔颈静脉血栓实验中，抗 TAFI抗体或TAFI抑制剂可使血栓溶解 速度增快2倍，抗因子抗体也有相同 的作用。如果同时抑制TAFI活性和因 子a活性，对促进纤维蛋白凝块溶解 无相加作用。 调节血管生成的物质 促血管生成的因子 抑制血管生成的因子 VEGF FGF TNF angiostatin endostatin arrestin TGF, HGF IL-8 fibronectin 催乳素（16-KD） 胰岛素样生长因子 G-CSF IL-1,4,10,18 IFN, Angiogenin PDGF 金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1,2,3 ） Angiopoietin 胎盘生长因子 p16 p53 PF4 增殖相关蛋白 透明质酸片断 erucamide 维甲酸 可溶性FGF受体 PGE1,E2 thrombospontin 将VEGF质粒直接注入闭塞的外周动 脉，4周后血管造影显示侧支血管增加， 多普勒超声检查示血流量增加80%，局部 活检也证实内皮细胞的增生。对外周动脉 闭塞的间歇性跛行已进入临床2期试验研 究，Rajagopalan等按随机、双盲与安慰 剂对照的方法将带有VEGF基因的腺病毒 载体在下肢缺血区肌肉内做多点注射，患 者在12周时行走时间延长，血管造影显示 有丰富的侧支循环。 在冠心病的一期临床实验中，用含VEGF基 因、VEGF变异体（VEGF121）基因与FGF-4基 因的质粒以及用转染VEGF121基因与FGF-4基因 的腺病毒载体做基因治疗，证明是安全可靠的。 经6月随访，患者的心功能有持续性改善，心绞 痛发作减少。20例患者在接受PTCA手术与冠状 动脉搭桥后仍有严重的心绞痛患者，造影显示冠 状动脉远端有广泛的狭窄。患者在心肌注射 VEGF变异体（phVEGF165）基因后14天，血浆 VEGF从30.6pg/ml增高至73.7pg/ml，3月后又降 至原水平。心绞痛明显改善，有70%的人症状消 失，心肌的血液灌注量增加，血管造影显示侧支 循环也有增加。 内皮前体细胞（endothelial progenitor cell, EPC）具 有定向性生长的特点，并可分泌Ang-1等血管新生诱 导因子，因此移植EPC可能成为治疗性血管新生的一 个新方法。给后肢缺血或心肌梗死的裸鼠注入人脐血 EPC能显著增加局部血流量与微血管密度。在临床试 验上，日本已成功地用骨髓干细胞移植治疗下肢缺血 患者。天津血研所用自体外周血移植技术治疗下肢缺 血性疾病，多数患者的疼痛减轻，溃疡缩小或愈合， 局部血流灌注增加，新侧支血管形成明显增加。 VEGF 基因转染至EPC，使后者具有更高的增殖活 性与功能，并有助于将血管新生仅局限于缺血组织， 促进缺血心肌与肢体的血管新生，达到改善功能与保 护肢体的目的。 最近Badorff等提出，血源性人内皮前 体细胞可以转变成有功能的活性心肌细胞 。他们将人外周血单个核细胞经内皮细胞 培养基培养后，再与大鼠心肌细胞共同培 养6天，其形态变成心肌样细胞，流式细胞 术与免疫组化证实这类细胞同时带有内皮 细胞与心肌细胞特异性标志。这提示内皮 前体细胞除促进治疗性血管新生与侧支循 环外，还可能与心肌增生有关。 美国近十年来心脑血管疾病的死亡率已 降低了2050%。其中脑血管病的死亡率 下降了4253%，冠状血管闭塞性疾病的 死亡率下降了2