小儿肾小球疾病的免疫治疗进展课件

肾小球疾病的免疫治疗进展 重庆医科大学附属儿童医院重庆医科大学附属儿童医院 李李 秋秋 肾小球疾病的临床分类肾小球疾病的临床分类 原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病 （Primary Primary GlomerularGlomerular Disease, PGD Disease, PGD） 一、肾小球肾炎(Glomerulonephritis,AGN) 急 性肾小球肾炎 (Acute Glomerulonephritis,AGN) 急进性肾小球肾炎 (Rapidly progressiveGlomerulonephritis) 迁延性肾小球肾炎 (persistent Glomerulonephritis) 慢 性肾小球肾炎 (chronic Glomerulonephritis) 二、肾病综合征(nephrotic syndrome) 单纯型（Simple Type NS） 肾炎型(Nephritic Type NS) 皮质激素治疗效应分型皮质激素治疗效应分型： 激素敏感型激素敏感型（Steroid-Responsive NSSteroid-Responsive NS） 激素耐药型激素耐药型（Steroid- resistant NSSteroid- resistant NS） 激素依赖型激素依赖型 ( (Steroid-Dependent NS)Steroid-Dependent NS) NSNS复发与频复发复发与频复发（RelapsRelaps and Frequently and Frequently RelapsRelaps） 三、孤立性血尿或蛋白尿三、孤立性血尿或蛋白尿 （Isolated Isolated HematuriaHematuria or or ProteinuriaProteinuria ） 孤立性血尿孤立性血尿 持续性（持续性（persistentpersistent） 再发性（再发性（recurrentrecurrent） 孤立性蛋白尿孤立性蛋白尿 体体 位位 性（性（orthostaticorthostatic） 非体位性（非体位性（non-orthostatic)non-orthostatic) 继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病 紫癜性肾炎（Purpura nephritis） 狼疮性肾炎（lupus nephritis） HBV相关性肾炎（HBV-ASSOCIATED Glomerulonephritis ） 其它 遗传性肾小球疾病遗传性肾小球疾病 （EREDITARY EREDITARY GlomerulonephritisGlomerulonephritis) ) 先天性肾病综合征(congenital Glomerular Disease) 遗传性进行性肾炎（ Alport syndrome） 家族性再发血尿(Familiar recurrent Hematuria) 其他:如：甲膑综合征 病理分型病理分型 微小病变型（微小病变型（MCNSMCNS）；）； 非微小病变型：非微小病变型： vv系膜增殖性肾炎系膜增殖性肾炎 vv局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 vv膜性肾病膜性肾病 vv膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎 vv其他其他 正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。 PAS x 260 微小病变型肾病综合征（MCNS）。光镜下肾小球结构正常（有些病例可有轻度系膜增宽）。 PAS x 410 微小病变型肾病综合征。肾小球毛细血管壁呈典型的肾病综合征改变：弥漫足突（FP）融合。尿腔内微绒毛（ MV）形成，足细胞（P）水肿，内皮细胞（En）轻度肿胀。 EM x 17000 局灶性肾小球肾炎。图中11点处的小叶系膜增生最为明显。 HE x 260 局灶节段性肾小球硬化早期。肾小球的一个小叶硬化与球囊壁粘连，周围有较多上皮细胞围绕。 PAS x 410 局灶节段性肾小球硬化。肾小球门区的硬化进一步发展，有透明物质沉积其中， 附近的小动脉壁轻度增厚。PASx260 系膜增生性肾小球肾炎。6岁男孩，临床表现为急性肾炎综合征伴有肾病综合征， 2个月后自愈，无链球菌感染证据。 HE x 410 系膜增生性肾小球肾炎。临床表现为隐袭发病的肾病综合征，对治疗不敏感。 PAS x 260 系膜增生性肾小球肾炎。显示系膜增生和散在的沉积物（D）。 EM x 7000 典型的膜性肾小球肾炎。毛细血管壁明显增厚，细胞无增生。 PAS x 320 膜性肾小球肾炎。肾小球毛细血管壁有许多粉红色上皮下沉积物和黑色“钉突”。 PASM x 1000 膜性肾小球肾炎。肾小球毛细血管壁上皮侧可见沉积物（D）和小钉突（S），足突（FP）完全融合， 足细胞水肿，快活腔（u）内有许多微绒毛（MV）。 EM x 16000 膜性肾小球肾炎第期。基膜上皮侧有不同密度的沉积物（D）、空区和细小钉突部分覆盖在沉积物上方 EMx84000 系膜毛细血管性肾小球肾炎（I型）。肾小球系膜区增宽，毛细血管壁增厚，局部双轨形成。 PAS x 260 系膜毛细血管性肾小球肾炎（I期）。上图病变经高倍放大后显示明确的双轨。 PAS x 1000 膜增殖性肾小球肾炎I型。显示肾小球毛细血管壁的双轨，固有的基膜（BM）在外侧，新生的基膜（系膜基质？MM ）在内侧，后者附着于内皮细胞。两层基膜间为插入的系膜细胞的胞浆（MC）。 EM x 9600 新月体性肾小球肾炎。细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部，图中8点处可见 粉红色纤维蛋白沉积物。 Masson x 260 硬化性肾小球肾炎晚期。肾皮质中有2个几乎完全硬化的肾小球和1个节段性硬 化的肾小球，肾小管萎缩、扩张。 PAS x 100 硬化性肾小球肾炎。硬化的肾小球周围有淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。 HE x 260 肾小球疾病与免疫的关系 目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴目前倾向于将肾小球疾病归纳为自身免疫性疾病的范畴 1.1.免疫复合物致病免疫复合物致病 2.2.T T细胞功能失衡细胞功能失衡 3.3.细胞因子参与细胞因子参与 4.4.抗独特型免疫网络抗独特型免疫网络 肾小球疾病的免疫治疗 一、糖皮质激素一、糖皮质激素（Glucocorticoid，GC) 药药 物物： 泼尼松泼尼松 甲基强的松龙甲基强的松龙 氟美松氟美松 药理效应：药理效应：抗炎（通过受体作用）抗炎（通过受体作用） 免疫抑制免疫抑制 适应症：适应症： 原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病 MCNSMCNS：首选口服激素首选口服激素 FSGSFSGS：至少至少4 4momo，6mo6mo后无效才能宣布激素抵抗后无效才能宣布激素抵抗 M NM N：激素联合细胞素药物治疗激素联合细胞素药物治疗 MPGNMPGN：激素反应较好，激素反应较好， RPGN: RPGN: 选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法选用大剂量甲基强的松龙冲击疗法 IgANIgAN: : 表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给表现为肾病综合征和急进性肾小球肾炎时给 予激素和细胞毒药物治疗。予激素和细胞毒药物治疗。 继发性肾小球疾病继发性肾小球疾病: : 狼疮性肾炎狼疮性肾炎( (Lupus nephritisLupus nephritis，LN)LN) 紫癜肾炎，肾病型紫癜肾炎，肾病型 治疗方法治疗方法 口服激素：口服激素：泼尼松泼尼松 1-21-2mg/kg.d4mg/kg.d4周后，周后， 改为改为1 1mg/kgmg/kg隔天隔天44周，周， 以后每以后每2-42-4周减量周减量25%25%。 甲基强的松龙（甲基强的松龙（MPMP）冲击疗法：冲击疗法： 适应症：重症慢性肾小球肾炎、肾病综适应症：重症慢性肾小球肾炎、肾病综 合征、合征、IgAIgA肾炎、口服激素无效的系膜增肾炎、口服激素无效的系膜增 殖性肾炎、殖性肾炎、FSGSFSGS或部分膜增殖性肾炎患或部分膜增殖性肾炎患 者，者， 用药方法：是用药方法：是15-3015-30mg/kg.d (mg/kg.d (总剂量总剂量 4848月）还可增加缓解率月）还可增加缓解率 （3 3）。）。 不良反应：不良反应：肾毒性作用。肾毒性作用。 （2)2)FK506FK506（他克莫司、普乐可复）：他克莫司、普乐可复）： 是于是于19841984年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新 型免疫抑制剂，与型免疫抑制剂，与CsACsA作用机制类似，作用机制类似， 通过与细胞内的受体通过与细胞内的受体FKBPFKBP结合，形成药物受体复合物结合，形成药物受体复合物 而抑制钙调磷酸酶的活性，而钙调磷酸酶调控对细胞而抑制钙调磷酸酶的活性，而钙调磷酸酶调控对细胞 因予和信号蛋白起调节作用的因予和信号蛋白起调节作用的T T细胞核因子细胞核因子( (NFAT)NFAT)和和NFNF - -B B出，抑制出，抑制IL-2IL-2和它介导的和它介导的T T细胞的激活与增殖反应细胞的激活与增殖反应 。阻断炎症因子分泌，抑制其他由激活的。阻断炎症因子分泌，抑制其他由激活的T T淋巴细胞产淋巴细胞产 生的淋巴因子。生的淋巴因子。 用法：用法：治疗原发性肾病激素耐药者的推治疗原发性肾病激素耐药者的推 荐剂量为荐剂量为0.10.10.2 0.2 mg/(mg/(kg.dkg.d) )，分分2 2次口次口 服，并监测血药浓度，有效血药质量浓服，并监测血药浓度，有效血药质量浓 度维持在度维持在5 51212g/Lg/L，疗程一般在疗程一般在3 3个月个月 内，内，3 3个月后可减量。个月后可减量。 不良反应：不良反应：有胃肠道症状、神经系统症有胃肠道症状、神经系统症 状状 4.4.抗抗IL-2IL-2受体的单克隆抗体受体的单克隆抗体 1)1)巴斯力莫巴斯力莫( (basiliximabbasiliximab) )：是一种高选择性抗是一种高选择性抗CD25CD25的单的单 克隆抗体，能有效封闭克隆抗体，能有效封闭ILIL一一2 2受体，从而抑制受体，从而抑制ILIL一一2 2介介 导的导的T T细胞激活与增殖反应，发挥免疫抑制作用。细胞激活与增殖反应，发挥免疫抑制作用。 (2)(2)达克力莫达克力莫( (zenapaxzenapax，daclizumabdaclizumab) )：系人源化单克隆系人源化单克隆 抗体，与巴斯力莫一样可封闭抗体，与巴斯力莫一样可封闭ILIL一一2 2受体，从受体，从 抑制抑制ILIL 一一2 2介导的介导的T T细胞的激活与增殖反应，激发抗体依赖性细胞的激活与增殖反应，激发抗体依赖性 细胞介导的细胞毒性作用，下调活化细胞介导的细胞毒性作用，下调活化T T细胞表面细胞表面ILIL一一2 2 受体的表达。受体的表达。 以上两药均能显著抑制移植肾急性排斥反应，耐受性以上两药均能显著抑制移植肾急性排斥反应，耐受性 较好，不良反应不明显，仅有胃肠功能紊乱的报道。较好，不良反应不明显，仅有胃肠功能紊乱的报道。 目前临床上仅限于防治移植肾急性排斥反应，目前临床上仅限于防治移植肾急性排斥反应，3 3期临床期临床 试验表明使用该药后移植肾试验表明使用该药后移植肾6 6及及1212个月生存率显著高于个月生存率显著高于 对照组，目前尚未用于原发性肾小球疾病。对照组，目前尚未用于原发性肾小球疾病。 三、针对抗独特型免疫网络三、针对抗独特型免疫网络 1 1免疫球蛋白免疫球蛋白 适应症：适应症：治疗难治性肾病综合征和治疗难治性肾病综合征和lgAlgA肾肾 病。病。 作用：作用：IVIGIVIG通过阻断通过阻断FcFc受体抑制免疫激受体抑制免疫激 活过程，抑制活过程，抑制B B细胞合成致病性抗体，也细胞合成致病性抗体，也 通过抑制通过抑制T T细胞活化和细胞因子释放等发细胞活化和细胞因子释放等发 挥免疫调节和抗炎效应。挥免疫调节和抗炎效应。 用法用法： 严重严重IgAIgA肾病：初期三个月为肾病：初期三个月为2 2 g/kg.g/kg.月，以后每半月月，以后每半月 肌注肌注0.350.35ml/kg6ml/kg6月，疗程结束后尿蛋白显著减少，月，疗程结束后尿蛋白显著减少， 尿红细胞数显著下降尿红细胞数显著下降GFRGFR下降减慢或停止，肾组织活动下降减慢或停止，肾组织活动 指数（指数（5 5对对2 2），肾小球），肾小球IgAIgA、C3C3沉积减少。沉积减少。 IgAIgA肾病：上述作者再用低剂量肾病：上述作者再用低剂量IgIg（0.35ml/kg.0.35ml/kg.周周44 次，以后改为每次，以后改为每1515天一次天一次88月月 2 2主动免疫治疗主动免疫治疗 狼疮性肾病狼疮性肾病：在小鼠狼疮性肾病模型用肾脏提：在小鼠狼疮性肾病模型用肾脏提 取物口服，可抑制疾病进展。用独特型多肽片取物口服，可抑制疾病进展。用独特型多肽片 段主动免疫狼疮性肾病小鼠，小鼠寿命延长，段主动免疫狼疮性肾病小鼠，小鼠寿命延长， 其肾脏受损程度明显轻于对照组小鼠，且实验其肾脏受损程度明显轻于对照组小鼠，且实验 鼠体内产生的抗核抗体鼠体内产生的抗核抗体( (ANA)ANA)水平明显下降。水平明显下降。 日前这方面的研究较少，均未应用到临床日前这方面的研究较少，均未应用到临床 四、清除抗原、抗体及免疫复合物四、清除抗原、抗体及免疫复合物 1.1.血浆置换：血浆置换：将患者血液弓将患者血液弓I I入血浆交换装置，入血浆交换装置， 分离血浆和细胞，弃去血浆，以清除循环中自分离血浆和细胞，弃去血浆，以清除循环中自 身抗体、异体抗体、活性免疫复合物、抗基底身抗体、异体抗体、活性免疫复合物、抗基底 膜抗体等有害物质或与蛋白质结合毒物；然后膜抗体等有害物质或与蛋白质结合毒物；然后 将分离后的细胞成分和加入正常皿浆或清蛋白将分离后的细胞成分和加入正常皿浆或清蛋白 的置换液输回患者体内，以达到治疗目的。血的置换液输回患者体内，以达到治疗目的。血 浆置换可治疗多种肾脏疾病，浆置换可治疗多种肾脏疾病， 适应症：适应症：常用于治疗抗肾小球基底膜抗体肾小常用于治疗抗肾小球基底膜抗体肾小 球肾炎、非抗肾小球基膜抗体新月体肾炎、球肾炎、非抗肾小球基膜抗体新月体肾炎、 IgAIgA肾病、膜增生性肾炎肾病、膜增生性肾炎I I型等。肾移植后再发型等。肾移植后再发 肾小球疾病、重症肾小球疾病、重症SLESLE。 2 2。清除抗原：去除感染灶。清除抗原：去除感染灶 五、以细胞因子及补体系统作为靶点五、以细胞因子及补体系统作为靶点 的治疗药物的治疗药物 细胞因子至少通过两种途径参与病变过细胞因子至少通过两种途径参与病变过 程，程， 一是作为攻击性细胞介质，诱导或促进肾一是作为攻击性细胞介质，诱导或促进肾 组织炎症损伤；组织炎症损伤； 二是作为抗炎因子，参与肾脏的自身防御二是作为抗炎因子，参与肾脏的自身防御 1.1.抗细胞因子或生长因子抗体抗细胞因子或生长因子抗体 ： 如血小板源性生长因子（如血小板源性生长因子（PGDFPGDF）可使大鼠肾小可使大鼠肾小 球系膜增殖，尿蛋白加重，球系膜增殖，尿蛋白加重，PDGFPDGF抗体可明显抑抗体可明显抑 制系膜细胞增殖及间质合成。制系膜细胞增殖及间质合成。 抗白细胞介素抗白细胞介素-1-1（IL-1IL-1）抗体抗体可减轻实验动物可减轻实验动物 血清肾毒性肾炎血清肾毒性肾炎 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）抗体抗体减轻抗减轻抗GBSGBS抗抗 体肾炎的肾小球损伤，还能限制肾小球体肾炎的肾小球损伤，还能限制肾小球 硬化的发生、发展硬化的发生、发展 TGF-TGF-治疗糖尿病模型鼠，可有效防止治疗糖尿病模型鼠，可有效防止 系膜基质沉积和肌酐清除率的降低。系膜基质沉积和肌酐清除率的降低。TGFTGF -抗体也有抗肾小球纤维化与硬化的作抗体也有抗肾小球纤维化与硬化的作 用，用， 但目前还只限于动物模型的研究但目前还只限于动物模型的研究 2.化学趋化因子 ： 炎症细胞浸润是许多肾小球疾病进展的关键。 因此抑制化学趋化作用而保护肾功能成为研究 热点。Tesch等敲除血清性肾炎模型鼠的单核 细胞趋化蛋白（MCP-1）基因后，发现能显著 改善肾小管损伤和细胞凋亡，但不能改善其肾 小球损伤及蛋白尿。 另一组研究在抗另一组研究在抗GBSGBS抗体肾炎模型中使用抗体肾炎模型中使用抗抗MCPMCP -1-1抗体抗体后，肾巨噬细胞浸润减少后，肾巨噬细胞浸润减少25-47%25-47%，蛋白，蛋白 尿下降尿下降25-65%25-65%。由于。由于MCP-1MCP-1主要影响单核细胞主要影响单核细胞 迁移，不影响迁移，不影响T T细胞浸润，因此为了找到同时细胞浸润，因此为了找到同时 抑制多种趋化因子活性达到肾脏保护的方法，抑制多