儿童矮小症 浙江大学医学院附属儿童医院课件

儿童矮小症 浙江大学医学院附属儿童医院 儿童矮小症定义 1） 身高低于同性别、同年龄儿童的第3百分位数 ，即为矮小症。 2） 指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者 身高低于正常人群平均身高2个标准差（-2 SD） 。 3） 也可以根据公式计算儿童正常身高：年龄 7+70（cm）（适用于212周岁）；当然， 男女性别不同是有差异的。 与生长有关的因素 n遗传因素 n营养因素：蛋白质、热卡、维生素、矿物 质、微量元素 n内分泌因素 n环境因素 n疾病因素：各种全身性、慢性疾病都可影 响生长发育。 身高及父母身高 最终身高与父母的平均身高相关 男孩遗传靶身高预测： 父身高(母身高13)27.5cm 女孩遗传靶身高预测： (父身高13)母身高26.0cm 内分泌疾病性矮小 生长激素缺乏症（GHD） 特发性矮小 宫内发育迟缓 晚发性甲状腺功能低下 先天性卵巢发育不全 性早熟 儿童1型糖尿病 生长激素缺乏症（GHD） 垂体前叶分泌生长激素不足所致，是临床常 见的内分泌激素缺乏症之一，发病率 1/50001/4000，大多为散发性，约 5%30%有家族遗传性。 生长激素（GH） nGH为垂体合成最多的一种蛋白质激素 n循环中GH分子形式是非均一的 n以单体、二聚体、聚合体形式存在 n主要为22KD单体，191AA，约占80% 20KD单体，176AA， 20% n呈间断性、脉冲性、自主性分泌 n呈昼夜节律性，夜间比白天分泌多2-3倍 n受各种营养素、运动及各种应激情况影响 如：血糖、氨基酸、游离脂肪酸 手术、创伤、精神紧张 心理障碍等 GH分泌与调节 下丘脑 SS GHRH (-) (+) (-) (-) 垂体 GH GHBP (-) 肝 IGF1 IGFBP 软骨生长 骨板形成 下丘脑垂体IGF生长轴 GHD主要病因 n遗传性 GH-1突变 GHRH受体突变 pit-1、prop-1突变 n先天性 GHRH缺乏 结构缺陷 n视-隔发育不良 n胼骶体发育不良 n单-中切牙 n前脑无裂畸形 宫内感染 n获得性 中枢神经系统肿瘤 n颅咽管瘤 n生殖细胞瘤 n胶质瘤 组织细胞增多症 颅脑放射治疗后 颅脑外伤 中枢神经系统炎性病变或肉 芽肿 n暂时性 精神心理剥夺 青春期前 甲状腺功能减退 n 特发性 GHD的临床表现 n身材矮小 n面容幼稚 n皮下脂肪较多 n身体比例匀称 n智力正常 10岁男孩 GHD H101cm 需作进一步检查的指征 n身高明显低于正常儿童平均身高-2 SD以下。 n身高增长速率在第25百分位（按骨龄）以下： 2岁以下，每年生长速率10 ng/mL 4、血IGF-I正常或偏低（可能与GH受体缺陷有关）或升高 （IGF-I受体缺陷或终末器官缺陷） 5、骨龄正常或稍落后 6、染色体检查正常 治疗-有原发病吗？ 及时纠正先天畸形 和治疗疾病 治疗-rhGH治疗剂量 n临临床诊诊断 剂剂量（g/kg/d） 生长长激素缺乏症 儿童 25（0.1U /kg/d ） 青少年 25100 成人 625 慢性肾肾功能不全 50 特纳综纳综 合征 50 宫宫内发发育迟缓迟缓 5070 特发发性矮小 50 GH治疗副作用 局部反应：目前少见 ，注射局部红、肿和皮疹： 抗体产生：水剂发生率低 甲状腺功能减低：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常 股骨头坏死、滑脱 ： 可暂时停用GH并补充VitD和钙片治疗。 GH治疗副作用 特发性良性颅内压升高： n暂停GH治疗 n严重者可用脱水剂降低颅内压 诱发肿瘤的可能性： n无明确证据 n有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、 长期超生理剂量GH应用者需谨慎。 n治疗过程中应密切监测随访 治疗-生长激素释放激素 n下丘脑功能缺陷的GHD有效 n垂体性GHD 无效 n剂量：830g/kg n用法：每日早晚各一次 治疗-性激素 n蛋白同化类固醇激素 n优点：价格便宜，口服 n缺点：骨龄成熟快，影响终身高。 先天性甲状腺功能减低症 浙江大学医学院附属儿童医院 董关萍 甲状腺解剖 n甲状软骨下方，气管两旁 n上极平甲状软骨中点 n下极平第六气管软骨 n正常甲状腺重量约15-20g(成人) 甲状腺素的合成、贮存、分泌 甲状腺摄取碘活性碘 碘泵 （聚碘 ） 过氧化物酶 （氧化 ） TG酪氨酸残基 （碘化 ） MIT DIT 过氧化物酶 （耦联 ） T3-TG T4-TG 蛋白水解酶TG T3 T4 发挥药理作用 甲状腺激素的分泌 n血循环中以T4为主 93%T4, 7%T3 nT3的生物活性是T4的4倍 n80%的T3由T4转化 n循环T4约99.98%与蛋白结合，FT4约0.02% n循环T3约99.7%与蛋白结合，FT3约0.3% 甲状腺激素的生理作用 n产热作用，促进新陈代谢 n促使蛋白质合成及脂肪分解 n增加葡萄糖的摄取、吸收、利用 n促进生长及组织的分化成熟 n促进脑发育 n维持正常的消化功能和循环系统 n促进维生素的代谢和具有利尿作 用 下丘脑垂体甲状腺轴的调节 胎儿甲状腺素的合成 n4周时胎儿甲状腺滤泡细胞能合成TG n12周开始摄碘并合成T4，量少 n18-26周下丘脑-垂体-甲状腺轴建立 n20周胎儿血清TSH、TBG、T4、FT4明显增加 ，36周达成人水平 发病率 永久性甲低 ：发生率1/4500(北美) 中国1/3000 暂时性甲低 ：发生率1/180000（北美） 垂体性甲低 ：Graves病母亲所生的新 生儿中发病率为1/35000 先天性甲低的分类 n原发性甲低 n继发性甲低（中枢性） n外周性甲低 n暂时性甲低 原发性甲低的病因 n甲状腺发育异常：TIF-1,TIF-2,PAX8基因突变有关 甲状腺缺如 甲状腺异位 甲状腺发育不良 单叶甲状腺 n甲状腺激素合成障碍：Exon9的点突变与Exon2的20bp重复序列等 碘钠泵 甲状腺过氧化物酶 甲状腺球蛋白 碘化酪氨酸脱碘酶 继发性甲低的病因（中枢性） nTSH缺乏： B亚单位突变 n垂体前叶发育相关的转录因子缺陷： PROP1，PIT-1，LHX4，HESX1 nTRH分泌缺陷： 垂体柄中断综合征，下丘脑病变 nTRH抵抗： TRH受体突变 外周性甲低 n甲状腺激素抵抗： 甲状腺受体B突变 甲状腺受体信号传递通路缺陷 n甲状腺激素转运缺陷： MCT8突变 暂时性甲低 n母亲抗甲状腺药物治疗 n母源性TSH受体阻断抗体（TRB-AB） n母亲缺碘或碘过量 n新生儿缺碘或碘过量 临床表现 n症状出现早晚及轻重与患儿甲状腺组织的 多少及功能低下的程度有关 n典型表现（生长发育障碍，智能低下，特 殊面容和体态，各种生理功能低下，皮肤 干糙，其他） n新生儿期表现（过期产、巨大儿、生理功 能低下、喂养困难、黄疸延迟消退等） 临床表现 n地方性甲低：碘缺乏 “神经性”综合症：共济失调，痉挛性瘫痪，智能 低下，身材正常、甲状腺功能正常或轻度减低。 “黏液水肿性”综合症：生长发育和性发育落后， 黏液水肿，智能低下。血清T3、T4降低、TSH n多种垂体激素缺乏症 低血糖（ACTH缺乏）、性发育落后（Gn缺乏 ） 尿崩症（ADH缺乏）、矮小症（GH缺乏） 甲低 皮肤 粗糙 诊 断 n新生儿筛查： 1）方法：出生72小时-7天，充分哺乳。 2）结果：TSH大于20mU/L，应复查TSH和T4以确诊 。 3）注意点： 只能检出原发性甲低和高TSH血症，无法检出中枢 性甲低。 危重新生儿和输血治疗过的新生儿可假阴性。 极低体重儿由于下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟 ，可出现TSH延迟升高，可在体重超过2500克时复查。 诊 断 n甲状腺功能检查 ：确诊依据 1）T3、T4正常，TSH上升； 亚临床甲低 先天性甲低 暂时性甲低 暂时性高TSH血症 2）T3 正常，T4下降， TSH上升 先天性甲低 暂时性甲低 3） T3、T4下降， TSH上升 先天性甲低 4） T4下降， TSH正常或降低 中枢性甲低 诊断 n甲状腺B超 评估甲状腺发育情况。 n甲状腺放射线核素检查 甲状腺的位置、大小、发育情况。 nX线摄片 膝关节片，了解骨化中心。 n抗甲状腺抗体测定 5%孕母患自身免疫性甲状腺疾病。 n基因学检查 鉴别诊断 n21-三体综合征 n佝偻病 n软骨发育不良 n生长激素缺乏症 21-三体综合症临床表现 n 特殊面容 眼裂小 眼距宽 两眼裂外侧上斜 鼻梁低平 张口伸舌流涎 治 疗 一、甲状腺激素替代治疗 甲状腺片 40mg/片 L-T4（优甲乐 50g/片） 二、定期随访（血甲状腺功能、生长发育指 标、有无药物过量表现） 永久性甲低治疗 开始剂量L-T4 10 15g/kg.d 不需要T3替代,因脑细胞内的甲状腺素是靠局部的 T4向T3转化 治疗中维持T4在P97以上, TSH 水平在 0.5 2.0 mU/L T4治疗后1014天要监测T4 、TSH水平,如T4、 TSH正常，12个月复查（初生半年），6个月-3 岁每3-4个月复查 治疗越早预后越好 暂时性甲低 围产期母亲暴露了碘或有机碘化合物 33%是由于孕母体内含有较高水平的抗甲状腺自 身抗体，尤为甲状腺阻断抗体TSBAb （ TSHR stimulation blocking antibody ） 随着TSBAB的逐渐消失（t1/2=1420天），甲低症 状多数生后1-4月缓解，该类病人甲状腺B超或同 位素99mTc 扫描往往能发现正常甲状腺组织 孕母应用抗甲状腺药物及其它药物如胺碘酮 新生儿一过性甲低：低体重儿0.10% 极低体重儿0.38% 暂时性甲低治疗 如肯定为孕母服药所致：一般不需要治疗 ，如2周复查时T4仍低，则需要治疗 母亲有免疫性甲状腺炎而且TRAb阳性，需 要治疗 新生儿暂时性高促甲状腺素血症： 短暂的轻微甲状腺激素分泌受损 母亲围生期的碘接触、 TSH生物活性减低（TSH基因突变）、TSHR基因 突变、TSH负反馈机制的紊乱 可能与母体内高浓度的TSBAb有关，其发病机制目 前尚不清楚 与母亲TPOAb阳性有关（2010年中国医科大学报告 ） 有可能发展成为婴幼儿期和儿童早期的甲低 目前治疗上有争议 (1) Most physicians would consider a persistent basal TSH 10 mU/L， (after the first 2 weeks of age) should be treated. (2) If not treated, repeat TSH and FT4 in 2 and 4 weeks, if not normalized, initiate treatment promptly. (3) TSH: 6-10 mU/L persist after the first month of life is even more controversial. (Quest Diagnostics reference values, Lyndhurst, NJ) 随访 n治疗后2周首次复查，如剂量调整后1月复查 1岁，1次/2-3月 1-3岁，1次/3-4月 3岁，1次/6月 1岁、3岁、6岁时进行智力发育评估 n高TSH血症患儿发现T4增高，减量直至停药 n先天性甲低需终生治疗