胰岛素抵抗与炎症课件

Inflammation “ The reaction of blood vesscle leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissures ” 致炎因子 白细胞与内皮细胞黏附及渗出示意图 活化内皮细胞释放PAF 唾液酸化的 路易斯寡糖 白细胞白细胞滚动 白细胞活化 (PAF激活LFA-1) ICAM-1 血管内皮细胞 细胞内颗粒 含P-选择素 内皮细胞 活化 PAF受体 LFA-1 P-选择素 白细胞的游出 白细胞的固定 (LFA-1牢固结合 ICAM-1) 免疫系统和免疫反应免疫系统和免疫反应 人体人体 损伤损伤 先天先天 获得获得 T 吞噬细胞：吞噬细胞： 单核，嗜碱，中性粒单核，嗜碱，中性粒 细胞释放介质：细胞释放介质： C3,APRC3,APR 化学激活物：化学激活物： MCP1MCP1，IP10IP10细胞因子：细胞因子： TNF,IL6TNF,IL6 抗原暴露抗原暴露 液体介质液体介质 CD40CD40 抗原暴露抗原暴露 内皮细胞：内皮细胞： 粘附分子粘附分子 B B细胞细胞 抗体抗体 肝细胞急性期肝细胞急性期 反应物质反应物质 CRPCRP，SAASAA 细胞防御 ICAM-1 VCAM-1 E-selection P-selection Cytokins IL and 6、TNF C-reaction pretein Fibrinogen Serum amyloid A 磷脂酶-1 磷脂酶-2 血管 巨噬 细胞 脂肪组织 介质和炎症标志物的释放 C-反应蛋白 (CRP) 当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子 ( IL-6, IL-1, TNF )刺激下产生的蛋白 增加到 1000倍 (100 mg/L) 以便对感染或组织损伤 作出反应(正常值范围: 10 mg/L, 大多数定为2 mg/L) 高度敏感性 CRP (hs CRP) 测定法可以测定那些表面 正常、却存在慢性低水平的炎症反应 (0.667.3mg/L) 胰岛素抵抗和发生的 部位 胰岛素抵抗 所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞( 如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源 性胰岛素的敏感性和或反应性降低，因 而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理 效应，或需要超正常量的胰岛素才能达到 正常的生理效应。 诊断IR的方法 1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)； 2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测 定胰岛素释放曲线； 3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作 为新的胰岛素敏感性指数。 胰岛素抵抗发生的部位 发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器 官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。 虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力 下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可 能是继发于搞胰岛素血症的结果。 绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰 岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。 胰 岛 素 受 体 胰岛素受体 Shc IRS蛋白 Grb2 msos Ras Grb2 msos p85 p110 PI-3K PDK1(PDK2) PTEN AKT P70rskTOR Gsk3 PKC5PDE RAD Raf MEK MAPK 90rsk 基因表达 有丝分裂 蛋白 合成 糖原 合成 糖转运 抗脂解 抗凋亡 胰 岛 素 受 体 介 导 的 的 信 号 传 导 途 径 炎症导致胰岛素抵抗的分子机制 非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰 岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导 致胰岛素抵抗的主要分子机制。 炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是 胰岛素受体底物(IRS)。 炎症导致胰岛素抵抗的分子机制 IKK/NF-B通路 JNK通路 SOCS通路 其他途径 炎症的诱发因素 肥胖 慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压 力 遗传 炎症致糖尿病的机制 氧化应激 ，产生活 性氧和活 性氮 JNKSAKP， AGEAGER PKC 系统的活化 干扰细胞胰岛素信号传导 胰岛素抵抗 细胞因子： TNF、IL6 脂肪因子： 抵抗素 脂肪坏死因子 凝血酶原介质： PAI-1 脂肪组织 炎症和胰岛素抵抗 炎症/先天免疫 IR/DM 动脉粥样硬化 TNF、IL6 化学介质 胰岛素抵抗代谢综合症的 中心环节 高胰岛素血症 胰岛素抵抗 前胰岛素 向心性肥胖 运动减少 微量白蛋白尿 TG Bp IGT、糖尿病 PAI-1 纤维蛋白 原 小而密 LDL HDL 代谢综合症 胰岛素抵抗、高胰岛素血症和 心血管危险因素间的关系 饮食、运动减饮食、运动减 少、吸烟少、吸烟 向心性肥胖向心性肥胖 遗传因素遗传因素 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素水平增高胰岛素水平增高 宫内营养不良宫内营养不良 细胞功能缺陷 细胞功能缺陷 PAI-1PAI-1 血脂异常血脂异常 高血压高血压 糖耐量异常糖耐量异常 动脉粥样硬化加速动脉粥样硬化加速 PAI-1PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子：纤溶酶原激活物抑制因子-1-1 慢性炎症对大血管病变的影响 吴伟华等. 中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-259 2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察. MRFIT Kuller 1996CHD死亡148 PHS Ridker 1997MI246 CHS/RHPP Tracy 1997CHD148 PHS Ridker 1998PVD144 相对危险性 01.02.04.05.0 WHS Ridker 1998CHD244 MONICA Koenig 1999CHD 53 3.0 PHS Ridker 1997脑卒中196 无临床疾病的人群中C-反应蛋白 和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究 脂蛋白 (a) 高半胱氨酸 总胆固醇 纤维蛋白原 tPA 抗原 TC/HDL-C hs-CRP hs-CRP + TC/HDL 远期MI的相对危险性 01.02.04.06.0 表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性 Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937. 从出院到主要终点的天数 % 无再发事件 * 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0102030405060708090100 CRP 1.5 mg/dl * 死亡 / AMI / 顽固心绞痛 Ferreiros E et al. Circulation 1999;100:1958-63. 出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标 葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGEAGE形成形成 进而形成交联进而形成交联 血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白 AGEsAGEs同样吸引巨噬细胞同样吸引巨噬细胞 AGEAGE受体不能与受体不能与AGEAGE结合，形成结合，形成AGEAGE碎片，碎片， 导致不能清除高反应循环物质导致不能清除高反应循环物质 慢性炎症致动脉粥样硬化的机理慢性炎症致动脉粥样硬化的机理 载脂蛋白结合可能使载脂蛋白结合可能使LDLLDL胆固醇不能识别胆固醇不能识别 它的受体，导致脂质沉积，促使巨噬细胞形它的受体，导致脂质沉积，促使巨噬细胞形 成泡沫细胞成泡沫细胞 细胞活素促使平滑肌细胞和基质增生肥大细胞活素促使平滑肌细胞和基质增生肥大 AGEAGE受体通过慢性炎症引起损害受体通过慢性炎症引起损害 慢性亚临床炎症状态与代谢综慢性亚临床炎症状态与代谢综 合症及合症及2 2型糖尿病的发生有关型糖尿病的发生有关 P0.001 CRP and Number of Medabolic Disorders in the insulin resistance Atherosclerosis Study(IRAS) Festa A.Circulation 2000;102.42-47 Insulin Resistance Atherosclerosis Study P=0.06P=0.001P=0.001 Five year incidence of T2DM Stratified by Quartiles if inflammatory Proteins:IRAS Festa et al diabetes 2002：51,1131-1137 肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较 肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较 炎症致糖尿病的机制 大中血管的内皮功能紊乱：在动脉粥样 硬化形成中是中心环节，而在微动脉和 毛细血管水平，内皮功能紊乱在IR的发 病机制中起了主要的作用，并且和IR综 合征的特征相关。内皮通透性的降低和 外周血流的减少会限制胰岛素在代谢活 跃组织的转运以及促进IR。 炎症致糖尿病的机制 细胞结构与功能障碍：炎症对细胞功能的影 响部分与脂肪细胞的异常代谢有关。 当脂肪 细胞FFA产生过多时，流入细胞的FFA增多， 细胞内过多的FFA可能损伤线粒体、葡萄糖激 酶以及Glut2功能，甚至引起细胞凋亡，致使 胰岛素的合成减少和分泌发生障碍。此外，各 种炎症因子触发的氧化应激过程也是导致细 胞凋亡，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍的 原因。 如何熄灭炎症灼伤血 管和细胞？ 阿司匹林 小剂量阿司匹林能有效降低血中高CRP水 平 调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可 能防止甚至逆转2型糖尿病胰岛细胞数量 的进行性下降