血栓性疾病诊治进展课件

血栓性疾病诊治进展 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 阮长耿 余自强 血栓性疾病的研究 动脉血栓栓塞性疾病 静脉血栓栓塞性疾病 正常止血过程 止血平衡 TMTM PCPC PSPS ATAT EPCREPCR TFPITFPI FVIIIFVIII FIXFIX FVFVFXFX FTFT FVIIFVII FXIFXI FIIFII FXIIFXII 凝血、抗纤溶 血小板 抗凝、纤溶 HCII 血小板 tPA 出血性疾病血栓性疾病 正常 血栓形成机制血栓形成机制 “血栓、栓塞、纤血栓、栓塞、纤 维蛋白原维蛋白原”的命名的命名 人德国的人德国的RudolfRudolf VirchowVirchow教授于教授于 18561856年提出血栓形年提出血栓形 成三大要素：血管成三大要素：血管 壁损伤、血流异常壁损伤、血流异常 、血液成分异常。、血液成分异常。 该理论至今仍被该理论至今仍被认认 可。可。 血流因素：血流是否淤滞血流因素：血流是否淤滞 血管因素：血管壁受损血管因素：血管壁受损 血小板因素：形成血小板血栓血小板因素：形成血小板血栓 凝血系统：纤维蛋白形成凝血系统：纤维蛋白形成 纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复 血流改变血流改变 血流淤滞与涡流血流淤滞与涡流 血管损伤血管损伤 血小板因素：血小板因素：血小板增多、血小板活化血小板增多、血小板活化 凝血因素：凝血因素： 纤溶因素：纤溶因素： 纤溶活性降低纤溶活性降低 胶原、微纤维暴露胶原、微纤维暴露 血小板活化血小板活化 凝血因子释放凝血因子释放 血血 栓栓 形形 成成 血栓形成机制血栓形成机制 血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果 抗凝功能减弱抗凝功能减弱 促凝功能增强促凝功能增强 凝血因子活性增高凝血因子活性增高 抗凝蛋白缺陷抗凝蛋白缺陷 血液成分改变血液成分改变 第一部分 动脉血栓 定义 (病理生理学): 在动脉粥样硬化血管内形成一个富 含血小板的血栓 临床后果: 累及多处动脉血管床 (如, PAD患 者发生心梗和中风的危险性增高) 导致心肌梗死、缺血性中风 动脉粥样硬化血栓形成（Atherosclerothrombosis ） 动脉血栓: 病理过程 阻塞阻塞 急性事件急性事件 栓塞栓塞 慢性缺血慢性缺血 动脉粥样动脉粥样 硬化斑块硬化斑块 斑块产斑块产 生裂隙生裂隙 或完全或完全 破裂破裂 血栓与粥血栓与粥 样斑块融合样斑块融合 血栓形成血栓形成 稳定性斑块稳定性斑块 动脉血栓的流行病学: 心肌梗死和缺血性中风 临床表现临床表现 缺血性中风缺血性中风 心肌梗死心肌梗死 年发病率年发病率, , 美国美国+ +欧盟欧盟* * 1,750,0001,750,000 2,100,0002,100,000 缺血性心脏病缺血性心脏病 ( (包括心梗包括心梗) ) 和和 脑血管疾病脑血管疾病 ( (包括包括 出血性中风出血性中风) ) 在欧洲和北美每年的致死人数占全在欧洲和北美每年的致死人数占全 部死亡人数的部死亡人数的27-30%27-30%。 死亡率死亡率 * *17 Western European countries. 17 Western European countries. American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; WHO American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; WHO Yearbooks, Annual Statistics (last available years 1992-1994 ). Yearbooks, Annual Statistics (last available years 1992-1994 ). 新华社2002年10月8日电讯： “全国高血压日”，有关资料显示： 现有 每年新增 有高血压病史 高血压患者 1亿 300万 脑卒中患者 500多万 150万 76% 冠心病患者 1000万 65% 中国心脑血管病的现状 死亡率 占死亡总数 脑血管病 137.7/10万 22.3% 心 脏 病 106.6/10万 17.3% 血小板的止血与血栓形 成 活化 聚集 粘附 （Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞） 血栓栓子血栓栓子 血管壁损伤血管壁损伤 血小板附着血小板附着 血小板激活血小板激活 血小板聚集血小板聚集 血小板栓子的形成 SZ 1 GPIX 中国科学1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb 中国科学1986, Blood 1987 SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中华内科杂志 1987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中华血液杂志 1987 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990 血小板活化的指标 1） TXB2, TG, PF4 2) P-Selectin “gold standard” 3) Platelet microparticles (PMP) 4) Circulating monocyte-platelet aggregates (MPA) (Circulation 2001;104:1533) 5） Others: GPV GMP-140 and TXB2 in patients with Acute myocardial infarction (AMI) n GMP-140 GMP-140 TXB2 (molecules/plt) (ng/ml) (pg/ml) 1 day after AMI 24 2594208* 19.14.7 * 22637* 2 days after AMI 16 3353593* 25.76.7* 27845* 3 days after AMI 18 1485221* 29.68.1* 22448* 7 days after AMI 16 718475 16.09.1* 18329* 10 days after AMI 16 13.2 8.0 normal controls 20 780 196 10.0 4.5 159 32 Data are means SD. * P 100,000 patients) BMJ 324:71 (2002) 25% decrease in death, myocardial infarction (MI), stroke in vascular patients 48% reduction in vascular occlusion (CABG, PCI, AVF) Reduction in PE (67%) and DVT (23%) 阿司匹林抵抗 定义义 指在正规规使用阿司匹林过过程中出现现： 1，不能预预防心血管事件的发发生； 2，不能改变变反映血小板功能的试验结试验结果， 如出血时间时间、TxA2、血小板聚集功能。 Population ASA Method %ASA Resis. CABG (n=40) 325 No BT prolongation43% AMI (n=143) 75-160 Platelet Agg Ratio9.8% Stable CAD 325 Optical plt Agg 5.5% (n=31) PFA-100 9.5% Stroke (n=180) 500 Platelet reactivity36% PVD (n=100) 100 WB Agg (ADP,coll)60% 40% Thromb Haemost 88:711 (2002) 硫烯吡啶 噻氯噻氯匹啶啶与氯氯吡格雷是硫烯烯吡啶啶衍生物，在结结构上相似 Schrr K. Platelets 1993 作用: 不可逆阻断 ADP 受体 TICLOPIDINE: In animals and in man, inhibits platelet aggregation induced by: - ADP (1st and 2nd phases) In animals and in man, increases bleeding time S N CI HCl The In Vitro Effect of Ticlopidine on Fibrinogen and Factor VIII Binding to Human Platelets Helen Lee, R.C. Paton*, C. Ruan and J.P.Caen From the Laboratioire dHemostase et de Thrombose Experimentale and* Service de Nutrition et Endocrinologie, Hopital Saint-Louis, Paris, France Thrombosis SANOFI PHARMA INTERNATIONAL, PARIS, FRANCE Haemostasis 1989;19:94-99 三年内副作用的发生率 病人数（百分率） 副作用 抵克立得 阿司匹林 X2试验 n=165 n=169 p 胃和十二指肠溃疡 1（1） 10（6） 24 小时 随机分组前3个月内发作 *过去3年内 终点事件及质量跟 踪 主要终点 心肌梗死 (MI) 缺血性中风 (IS) 血管性死亡 (VD) 因急性缺血性事件再住院 (因TIA、心绞痛或周围动脉疾病恶 化再住院） 随机- 意向治疗 (疗效) 7599 名病人 随机治疗 (安全性) 7540 名病人 (59 未治疗) 平均治疗时间 : 15 个月 随访 完成18个月随访或死亡: 7276 名 (96%) 失访而无具体信息: 13 名病人 RRR: 6.4% (p=0.244) ASA* 安慰剂* IS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院 累积事件发生率 0.00 0.04 0.08 0.12 0.16 0.20 随访月数 0 3 6 9121518 在特定的高危脑血管病人， ASA未显著降低严重血管事件的发生* *所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗 主要终点 (ITT) 1001.5 Infusion20-72 h36-96 h12-24 h IMPACT,RESTORE,Official PURSUITPRISMPLUS prescring information GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa Inhibitors Inhibitors Pharmacokinetics Pharmacokinetics Eptifibatide Tirofiban Abciximab BindingCompetitiveCompetitive High affinity Half life Plasma1.5 h1.5 h1.0 min Biologic1.5 h1.5 hDays ClearanceRenalRenalRenal/Spleen GPIIbGPIIb/ /IIIaIIIa Inhibitors Inhibitors GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa Inhibitors Inhibitors Clinical Considerations: Clinical Considerations: ReversibilityReversibility Adapted from Mousa, 1996. Normal return of platelet function Platelet Aggregation Tirofiban Eptifibatide Abciximab Hours 100 80 60 40 20 0 061218243036 Abciximab and AMI: EPIC Abciximab Placebo % patients 30 days P=0.06 -83% 26.1 4.5 4.5 4.5 6 months 47.8 % patients - 91% p=0.002 EP: Death +MI+urgent revascularization The EPIC Investigators Am J Cardiol 1996;77:1045-51 EPIC Abciximab B Abciximab B+1 Treatment Group EPILOG Abciximab LDH Abciximab SDH EPISTENT Abciximab + Stent Abciximab + PTCA* IMPACT II Eptifibatide 135/5 Eptifibatide 135/75 RESTORE Tirobifan CAPTURE Abciximab RAPPORT Abciximab Death, MI, or Urgent Revascularization at 30 Days Odds Ratio and 95% Confidence Intervals 0.2514GP IIb/IIIa BetterPlacebo Better Composite 30-day end point (death, myocardial infarction or urgent repeat revascularization) event rates for the 7 GPIIb/IIIa interventional trials. EPIC Abciximab B Abciximab B+1 Treatment Group EPILOG Abciximab LDH Abciximab SDH EPISTENT Abciximab + Stent Abciximab + PTCA* IMPACT II Eptifibatide 135/5 Eptifibatide 135/75 RESTORE Tirobifan CAPTURE Abciximab RAPPORT Abciximab Deather MI at 6 Months Odds Ratio and 95% Confidence Intervals 0.2514GP IIb/IIIa BetterPlacebo Better Composite 6-month end point of death or myocardial (re-) infarction event rates for the GPIIb-IIIa interventional trials. 新型抗血小板药物的研究 1） 作用于血栓形成的起始点：血小板粘附 相关的膜受体（胶原受体）和粘附蛋白（vWF) 。 2） 减少出血倾向。 抗血小板药物 药物 作用环节 第一代 阿司匹林 环氧酶抑制剂 临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂 临床应用 第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂 临床应用 第三代 JAQ1 GPVI（胶原）受体抑制剂 动物实验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制剂 动物实验 82D6A3 “vWF-胶原” 抑制剂 动物实验 A1 A2 A3 Exposed collagen platelet GPIb-IX-V 21GPVI-Fc 抗血小板胶原黏附作用机制 vWF JAQ1 SZ118 AjvW2 6B4 82D6A3 Bar graph showing inhibitory effect of AJvW-2 on neointima formation 14 days after balloon injury. AJvW-2 was administered as a single bolus injection at doses of 0.6 mg/kg (n=11) and 1.8 mg/kg (n=10). *P90%），包括深静脉血 栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE ）。 在西方人群中年发病率约为1 （0.5- 2） 。 亚洲人群的发病率低于西方， 香港地区调查资料，年发病率0.17 ， 新加坡1.58 （2000年）。 中国大陆虽未有确切的发病率调查数据，但报道 的病例数有逐年增加的趋势。 二、VTE的发病状况 正常人群： 美国(2004) VTE 200万/年（其中PTE约60万/年）， 死亡5万人/年。 VTE 发病比率 无症状 DVT 3001000 有症状 DVT 100 无症状 PE 50 有症状 PE 10 致死性 PE 1 患病人群： 亚洲所有住院病人中静脉血栓栓塞病人所占比例（ /10000住院病人） 1998 19921996-97 2.7-2.8* 7.9* 15.8 * * 香港-吉隆坡 Hong Kong Med J 1998 Sep; 4(3): 305-310 *新加坡 Ann Acad Med Singapore 2002 Mar;31(2):248-52 The SMART Study (Surgical Multinational Asian Regitry in Thrombosis 全膝置换 944例 全髋置换 408例 髋部骨折 1068例 共计 2420例 以有症状的VTE（DVT或PE）或猝死作为研究终点 结果： VTE发生率 2.3% （55/2420） 猝死发生率 1.2% （28/2420） 结论：在亚洲人中，骨科大手术后有症状的VTE发生率并不低， 与西方国家报道的发生率相似，应加强血栓预防治疗。 J Thromb Haemost 2005；3：28-34 国内资料： 脑卒中患者DVT发生率： 6.67%； 心力衰竭患者DVT发生率：5.00%； 肿瘤患者DVT发生率： 2.83%； 骨伤病患者DVT发生率： 1.92%； 有材料显示: 住院脑卒中患者DVT总体发生率21.7%, 其中缺血性脑卒中重度偏瘫患者DVT发生率40%. 凝血因子 血小板 血管内皮促凝功能 血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能 正 常 止 血 状 态 促凝血活性抗凝血活性 三、VTE的发病机制和病因分类 促凝血活性 凝血因子 血小板 血管内皮促凝功 能 抗凝血活性 血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能 栓 倾 向 血 或 血 栓 形 成 遗传性易栓症： 抗凝血酶缺乏 蛋白C缺乏 蛋白S缺乏 因子V Leiden 凝血酶原G20210A突变 多种凝血因子活性升高 （V，VII，VIII，IX， XI，纤维蛋白原） 因子XIII 34Val TFPI活性降低 TAFI活性升高 高同型半胱氨酸血症 纤溶酶原缺乏 获得性易栓症： 高龄 恶性肿瘤 手术和创伤 长时间制动 口服避孕药和激素替代治疗 妊娠和产褥期 抗磷脂抗体 疾病相关因素（静脉曲张， PNH，MPD，SLE，肾病 综合征，肠道炎性疾病等） 其他（性别，肥胖，高血压等） 原因未明（近半数患者） 按病因，易栓症可分为两类 上述易栓症缺陷者初次发生VTE的相对危险度在2-11 ， 纯合子个体发生VTE的危险性高于杂合子个体， 多种易栓性缺陷者发生VTE的危险性高于单一缺陷者 。 易栓性缺陷 相对危险度 AT缺乏 8-10 PC缺乏 7-10 PS缺陷 8-10 FV Leiden 3-7 II G20210A突变 3 FVIII：C升高 2-11 FIX：C升高 2-3 FXI：C升高 2 抗心磷脂抗体 所有患者 1.6 高滴度患者 3.2 狼疮抗凝物 11 Middeldorp S. ASH2004 Education Program 东西方人群易栓症因素存在差异： 西方人群和VTE患者遗传性易栓症因素 西方人群中（%） VTE患者中（%） AT缺乏 0.02-0.17 1.1 PC缺乏 0.14-0.5 3.2 PS缺乏 0.03-0.13 2.2 FV Leiden杂合子 3.6-6.0 21 FV Leiden纯合子 0.02-0.1 2 高半胱氨酸血症 5-10 10-25 FII G20210A 1-4 2-8 亚洲人群遗传性易栓症高危因素与欧美人群存在差异。 中国大陆、台湾、香港未发现凝血酶原G20210A突变，和因 子V Leiden，与亚洲其他国家报道一致。 亚洲人群遗传性易栓症高危因素主要涉及AT，PC，PS异常 。 ATAT PCPCPSPS Our study*Our study* (n=3489)(n=3489) 2.262.261.061.061.21.2 Japanese*Japanese* (n=392)(n=392) 0 0 0.50.52.022.02 CaucasiansCaucasians 0.020.02 # # 0.20.40.20.4 # # 0.030.130.030.13# # 2006年中国健康人群调查 遗传性易栓症遗传性易栓症 无无症状症状 血栓事件血栓事件 获得性易栓症获得性易栓症 获