解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结节和甲状腺癌诊治指精品课件

解读美国甲状腺协会2009年甲状腺结 节和甲状腺癌诊治指南（第三版） 天津医科大学总医院核医学科 谭 建 基本情况 2009年11月，美国甲状腺协会（ATA）的13位专家在 2006年发表的第二版甲状腺结节和甲状腺癌的临床诊治指 南的基础上，通过对近3年这一领域快速发展的大量研究 文献的分析和总结，发表了第三版的甲状腺结节和甲状腺 癌的临床诊治指南（简称第三版指南）。第三版指南以循 证资料为依据，针对甲状腺结节的诊断、分化性甲状腺癌 的诊治和分化性甲状腺癌的随访3大方面提出了80项专家 建议，其中的某些项目下还有2-4个支项，因此总共有124 个条目。 基本情况 指南中的专家建议分为7个等级，分别是：A级（有确凿的 证据表明应该采取某种诊治方法，该方法肯定有效），B 级（有研究证实某种诊治方法有效，但是研究的病例数和 一致性等还相对欠缺），C级（根据ATA专家的观点，建 议采取某种诊治方法，该方法应该有效），D级（根据 ATA专家的观点，建议不要采取某种诊治方法），E级（ 有研究证实不应该采用某种诊治方法，该方法无效），F 级（有确凿的证据表明不应该采取某种诊治方法，该方法 对预后没有任何益处），I级（正面观点和反面观点同时存 在，无法做出建议，或可做可不做）。80项建议中7个等 级条目的分布是：A级16%、B级33%、C级33%、D级 2%、E级4%、F级3%、I级9%。 基本情况 在美国，甲状腺癌的发生率逐年递增，对美国2009年甲状 腺癌的新发病例数和死亡病例数的预计分别是37200例和 1630例。虽然有的学者指出这种现象可能是因为筛查和检 测手段的提高可以发现早期的患者（如超声对小结节的早 期诊断）。但是，最近的报告显示出甲状腺癌的发生率的 确在升高，而并非单纯归因于早期筛查和检测手段的提高 。 甲状腺结节 影像学检查是对甲状腺结节首先要做的临床评价，ATA在 第三版指南中重点强调了超声检查的意义（建议级别是A 级），并详细描述了超声检查有甲状腺癌可能性的影像学 特点，包括：有沙砾样钙化；结节的回声低；富血 管；结节边界不规则、并向周围侵润；横截面前后径 大于左右径。除此之外，ATA还突出了甲状腺ECT 检查的 作用，指南的首条建议就是对于有甲状腺结节的患者都应 该查促甲状腺激素（TSH），对于TSH低于正常者，为了 除外甲状腺高功能腺瘤应该做甲状腺ECT 检查（用 99mTcO 4或123I），这条建议也是A级。 甲状腺结节 对于其它影像学检查手段，ATA认为意义不大，例如对甲 状腺结节的CT检查，ATA的建议级别就是I级。 对于甲状腺结节良恶性的鉴别在临床上最为重要，ATA在 第三版指南中明确指出，甲状腺结节手术前良恶性鉴别所 依靠的是细针穿刺细胞学检查（A级）。 甲状腺结节 ATA建议对于细针穿刺诊断甲状腺乳头状癌或怀疑甲状腺 乳头状癌或考虑Hurthle 细胞新生物时，必须手术，并应该 根据患者病灶大小和危险因素决定是做甲状腺腺叶切除术 还是双叶全切术（A级）。所谓甲状腺结节有甲状腺癌可 能性的危险因素，又叫作高危病史，包括：有甲状腺癌 的近亲家族史；儿童时期有外照射史；儿童时期或青 少年时期有辐射照射史；在既往甲状腺手术史中曾有甲 状腺癌的病理诊断；18FDG-PET 显像有明显浓聚18FDG 的甲状腺结节；有2型多发内分泌腺瘤病相关的RET 突 变，或者家族性甲状腺髓样癌相关的RET 突变，或降钙素 大于100pg/mL 。 甲状腺结节 如果细针穿刺细胞学检查的结果为良性，没有必要马上采 取治疗措施（A级）；而应该至多每6-18个月随访一次超 声，如果结节稳定无明显变化随访间隔时间可以延长到至 多3-5年（C级）。若随访时发现结节增大或实性变（体积 增加50%、结节有2个径线增加20%以上或增大2mm以上 、囊实性结节中实性成分增多等），应该重复细针穿刺细 胞学检查（B级）。 甲状腺结节 第三版指南对于细针穿刺细胞学检查结果不能提供肯定性 诊断的情况，建议查甲状腺癌分子标志物（BRAF 、RAS 、RET/PTC 、Pax8-PPAR 和galectin-3等）以协助诊断 （C级）。这条建议在第二版中并不存在，而ATA专家在 对近3年的大量研究文献的回顾中肯定了这些分子标志物 的意义。而且，近期仍有很多相关研究还在不断地被发表 ，这些文献证明了上述分子标志物对于甲状腺癌的术前诊 断、手术术式选择和术后随访方案制定都有重要的意义。 甲状腺结节 ATA提出对于任何一位患者单发结节和多发结节的甲状腺 癌的风险是相同的，细针穿刺应该对超声下可疑的结节进 行操作（B级）；而且，对甲状腺结节不要查甲状腺球蛋 白（Tg），因为Tg只是提示体内存在有甲状腺来源的组织 ，对于术后的随访意义重大，但是对于术前判断，检测Tg 没有意义（F级），这和2006年的第二版是一致的。同样 ，第三版仍然对于细针穿刺结果为阴性的患者不建议采用 甲状腺激素类药物进行治疗，因为，对于良性的甲状腺结 节，小剂量甲状腺激素并不会使结节缩小，尤其对于居住 在食物碘充足地区的患者（F级）。 甲状腺结节 对于有甲状腺结节的儿童，诊治原则与成人相同（A级） 。对于有甲状腺结节的妊娠女性，如果同时甲功正常或甲 功低，应该行细针穿刺细胞学检查；对于TSH低的患者（ 亚临床甲亢），宜等到妊娠和哺乳结束时再行甲状腺ECT 检查（A级）。妊娠早期对甲状腺结节的细针穿刺细胞学 检查结果提示为甲状腺乳头状癌且随访过程中结节增大时 ，可待妊娠24周时进行手术切除。如果结节稳定、无明显 变化或者妊娠中后期细针穿刺细胞学检查结果才证实为甲 状腺乳头状癌，甲状腺切除术可以等到生产之后进行（C 级）；也可以口服小剂量左旋四碘甲状腺原氨酸（L-T4） 以实现对TSH的抑制治疗（控制在0.1-1.0 mU/L），等待 妊娠结束再手术（C级）。 甲状腺癌 1 手术 对于甲状腺癌，首先要解决的问题是如何确定手术方式。 第三版指南依据循证资料，提出在有高度怀疑甲状腺癌的 以下几种情况之一时便应该进行双叶甲状腺全切除术： 结节较大，大于4cm；细针穿刺细胞学检查结果提示不 典型增生；细针穿刺细胞学检查结果提示可疑甲状腺乳 头状癌；有甲状腺癌家族史；有外照射史或辐射照射 史（A级）。而对于已经明确甲状腺结节是甲状腺癌的患 者（细针穿刺细胞学检查或冰冻病理学报告证实），如果 结节直径大于1cm，就应该进行双叶甲状腺全切除术或次 全切除术（A级）。 1 手术 但是ATA也提出对于同时具有以下6项条件的患者也可以 采取甲状腺单侧腺叶切除术：结节小于1cm；低危等 级；单发结节；没有向腺叶外的侵润；没有外照射 史或辐射照射史；无颈部淋巴结转移（A级）。 1 手术 在手术时，不仅要决定如何切除甲状腺，还要决定是否进 行淋巴结清扫。ATA指出若活检已经证实有淋巴结转移或 有淋巴结明显增大，应该进行手术清扫，尤其是对VI区的 淋巴结（B级）。VI区的上界是舌骨、下界是无名动脉（ 或头臂干），两侧毗邻颈动脉鞘，甲状腺位于VI区。对于 甲状腺癌，尤其是甲状腺乳头状癌，颈部淋巴结转移是经 常发生的，有研究发现，随着原发灶体积的增大，淋巴结 转移的发生率也会升高。因此，虽然没有淋巴结增大，但 是对于甲状腺内的原发灶是T3期或T4期时，也应该进行预 防性的淋巴结手术清扫（C级）。 1 手术 然而，我们不得不承认，虽然预防性的淋巴结清扫术对判 断颈部淋巴结是否受累发挥了金标准的判断价值（尤其是 对于淋巴结尚未肿大的低危患者），而且有研究的确证实 这样做会改善预后；但是淋巴结清扫术对患者的损伤大、 危险性高，而且也有研究发现这样做并没有改善患者的预 后。 因此，第三版指南中，ATA提出对于同时具有以下4项条 件的患者也可以不进行预防性的淋巴结手术清扫：原发 灶是T1期或T2期；原发灶没有侵润表现；临床也不考 虑有淋巴结受累；多数的病理类型是滤泡癌（C级）。 1 手术 在Thyroid杂志2009年第7期上，ATA的3位专家就这个问 题发表了一篇文章，指出对这个问题的抉择需要接诊的医 生和患者认真地做好利弊判断。文章指出，预防性淋巴结 手术清扫主要的利在于可以准确分期、并为后续的放射性 碘131（131I）治疗提供依据；主要的弊在于手术损伤大、 危险性高，而低危患者淋巴结出现转移的几率相对低，虽 然以后还可以再出现淋巴结转移或复发，但是密切随诊、 及时处理、甚至第二次手术也还是能够控制病情的。 1 手术 除了对甲状腺癌原发病灶、局部淋巴结转移病灶需要进行 手术治疗外，对于复发病灶、侵润病灶和其他部位的转移 病灶有时仍需要手术治疗。例如，ATA指出：如果有呼吸 道和消化道侵润，建议在131I治疗和外放疗的同时，如果能 进行手术就应该同时做手术（B级）；对于有症状的局限 性骨转移病灶，尤其是病灶有进展且患者年龄小于45岁的 情况，建议手术治疗（B级）；如果肺转移灶不摄取131I， 因为目前尚没有其它疗效肯定的方法，所以部分患者可以 尝试手术切除（C级）；对于中枢神经系统的转移病灶， 无论是否能摄取131I，都建议手术切除（B级）。 2 放射性碘131治疗 治疗方案和随诊方案前必须要做甲状腺癌分期和患者危险 度分级评价。第三版指南中甲状腺癌分期和第二版指南中 的完全一致，所采用的是美国癌症委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC ）和国际抗癌联盟（ International Union against Cancer ，UICC ）的TNM分 期标准；而甲状腺癌患者三等级的危险度分级是新提出的 。第三版指南中ATA对分化型甲状腺癌131I治疗的适应症和 建议等级进行了详细地描述，并去除了第二版指南中的一 些模糊的概念。从整个治疗过程来看，131I治疗包括两个关 系密切的阶段，即131I清除甲状腺癌术后残留甲状腺组织阶 段（简称为清甲）和131I治疗甲状腺癌转移病灶阶段（简称 为清灶）。 2 放射性碘131治疗 131I治疗 疗的应应用建议议遵循如下原则则： T1（4cm，4cm，45岁岁） 应该应应该应 用。B级级。 T3（任何大小，任何年龄龄，只有包膜外微浸润润）有高危因 素的患者可以应应用。I级级。 T4（有包膜外肉眼可见见的浸润润） 应该应应该应 用。B级级。 Nx和N0（没有淋巴结转结转 移） 一般可不应应用。I级级。 N1（45岁岁） 有高危因素的患者建议应议应 用。C级级。 M1（有远处转远处转 移）必须应须应 用。A级级。 2 放射性碘131治疗-清甲 甲状腺癌患者危险度分级低危没有颈部转移或远处转移 ；手术完全切除所有原发病灶；原发病灶没有周围侵 润；原发病灶的组织学检查无侵袭性表现、没有血管侵 润；首次131I治疗仅可见甲状腺位置有少量残留组织、未 见任何转移灶。中危原发病灶有对周围组织的轻度侵润 （镜下侵润）；131I治疗清除甲状腺后，有能够摄131I的 转移病灶清晰显像；原发病灶的组织学有侵袭性表现、 有血管侵润。高危原发病灶有对周围明显侵润（肉眼可 见的侵润）；手术没有完全切除所有原发病灶；有远 处转移；131I治疗后可见的转移灶与Tg的升高不成比例 ，Tg异常升高。 2 放射性碘131治疗 无论是清甲还是清灶，131I治疗的整个操作过程都包括准备 、给药、给药后扫描以及131I治疗后的甲状腺激素抑制治疗 等具体步骤。每次131I治疗前的准备工作非常重要：停服 L-T4约2-3周、或改服三碘甲状腺原氨酸（L-T3）约2-4周 后再停服LT3约2周，测定TSH30mU/L时满足要求（B级 ）；131I治疗前1-2周免碘饮食（B级）。清甲治疗131I剂 量的选择：对于低危的患者可以选择30-100mCi（B级 ）；对于高危的患者可以选择100-200mCi（C级）。 2 放射性碘131治疗-清灶 清灶治疗131I剂量的选择计算法并不比经验法更好（I级） ，对于最常见的肺转移（包括多发小结节型肺转移和多发 大结节型肺转移）和骨转移，第三版指南建议的经验法都 是100-200mCi，或按照48小时全身残留量80mCi计算， 或按照红骨髓吸收剂量200cGy计算（B级）。有时骨转移 和中枢神经系统转移病灶本身可能会分别引发骨痛、骨折 和神经压迫症状，指南建议在131I治疗的同时应用外照射放 疗和肾上腺皮质激素（C级），以及必要的镇痛治疗（C 级）。 2 放射性碘131治疗-清灶 131I治疗后2-10天进行全身扫描（B级）。甲状腺激素抑制 治疗在每次131I治疗后2-3天后重新开始（B级）。甲状腺 激素抑制治疗时对TSH的要求是：高危患者 TSH0.1mU/L；中危患者TSH0.1mU/L；低危患者 TSH在0.1-0.5mU/L之间（B级）。重复131I治疗时间间隔 最长6-12个月， 2 放射性碘131治疗-清灶 指南特别强调对于多发小结节型的肺转移，只要转移灶能 够摄取131I，就应该继续131I治疗，因为甲状腺癌治疗后能 够获得临床缓解的主要是这些患者（A级）。分化型甲状 腺癌患者应该密切随访Tg和甲状腺超声，若Tg升高，考虑 存在甲状腺癌复发或转移（A级）。Tg的测定目前大多数 实验室使用的是免疫测定法（immunometric assay）， 该方法必须进行CRM-457国际标准校正，虽然放免方法（ radioimmunoassay）受甲状腺球蛋白抗体（TgAb）影响 较小，但是应用不太广泛，只要尽量保证患者随访时Tg的 测定方法学一致就可以。 2 放射性碘131治疗-清灶 另外，对于不同的实验室Tg的截断值（cutoff value ）是 不相同，应各自进行设定，但是有报道指出在TSH刺激状 态下（无TgAb影响），若Tg0.5ng/ml ，会有98-99.5% 的甲状腺癌患者治愈（无瘤状态）。 2 放射性碘131治疗-清灶 低危患者清甲成功后，在1年内随访测定Tg。B级。 低危患者清甲成功后，在1年内随访测定Tg阴性，则可以 每年随访一次，测定Tg。B级。 低危患者清甲成功后，131I扫描阴性、Tg测定阴性（无 TgAb影响），在以后的随访中强烈不推荐再次131I诊断性 扫描。F级。 中危和高危患者清甲成功后，仍建议每6-12个月进行131I扫 描，但是最好使用123I或低剂量131I。C级。 手术后每6-12个月进行颈部超声检查和Tg测定。B级。 2 放射性碘131治疗-清灶 随访中超声检查发现肿大淋巴结的最短径线超过5-8mm， 该对此淋巴结进行活检穿刺和Tg测定。A级。 随访中超声检查发现肿大淋巴结的最长径小于5-8mm，对 此淋巴结不必进行活检穿刺，宜密切监测超声变化和Tg测 定。C级。 18FDG-PET 的应用条件：Tg阳性而131I扫描阴性；对 于分化差的甲状腺癌或Hurthle 细胞癌进行分期评价；对 于高危的、病情进展迅速的、有远处转移患者进行预后评 价；进行治疗后的疗效平价。C级。 2 放射性碘131治疗-清灶 70岁以上患者每次131I治疗时的给131I剂量不可以超过 200mCi。A级。 没有足够的证据表明131I治疗时应用rhTSH比停服甲状腺激 素制剂更好。D级。 对于以下情况，建议可以应用rhTSH：存在垂体病变、 TSH无法升高；患者没有等待停服甲状腺激素制剂的2- 3周的时间。C级。 没有足够的证据表明131I治疗同时给于锂制剂会取得更好的 疗效。I级。 2 放射性碘131治疗-清灶 对于多发小结节肺转移131I治疗的剂量，经验法100- 200mCi，或按照48小时全身残留量80mCi计算，或按照 红骨髓吸收剂量200cGy计算。B级。 对于多发大结节肺转移，只要病灶131I治疗后能有缩小或者 Tg能够下降，就应该继续131I治疗。131I的剂量，经验法 100-200mCi，或按照48小时全身残留量80mCi计算，或 按照红骨髓吸收剂量200cGy计算。B级。 如果肺转移灶不摄取131I，目前尚没有其它疗效肯定的方法 ，部分患者可以尝试以下几种方法：手术切除；经气 管镜激光消融；外照射。C级。 如果肺转移灶不摄取131I，且病灶进展明显，建议参加临床 试验用药（ ）。目前认为酪氨酸激 酶抑制剂是可以尝试选择的化疗药物。B级 2 放射性碘131治疗-清灶 对于骨转移病灶局限、进展缓慢，且年龄小于45岁的患者 ，建议手术治疗。B级。 对于骨转移病灶只要可以摄取131I，就应该给于131I治疗。 131I的剂量，经验法100-200mCi，或计算法。B级。 如果出现骨痛、骨折或神经压迫症状，建议同时应该外照 射和肾上腺皮质激素。C级。 如果出现骨痛，所用镇痛治疗都可以应用。C级。 对于不摄取131I，有进展的骨转移病灶，尚没有推荐方案。 I级。 2 放射性碘131治疗-清灶 对于中枢伸进系统的转移病灶，无论是否摄取131I，都建议 手术切除。B级。 对于中枢伸进系统的转移病灶，如果手术困难，还可以采 取外放疗。C级。 如果中枢伸进系统的转移病灶摄取131I，则可以进行131I治 疗，但是需要联合外放疗和肾上腺皮质激素。C级。 2 放射性碘131治疗-清灶 低危患者清甲成功后，至少每1年一次随访（B级）；中危 和高危患者清甲成功后，要求至少每6-12个月进行随访（ B级），131I清灶成功后随访时还要求进行诊断性131I扫描 （C级）。第三版指南对甲状腺癌治愈（无瘤状态）的定 义是：临床没有发现复发或者转移灶；影像学检查阴 性；在没有TgAb干扰的前提下，无论在TSH抑制状态 下还是刺激状态下，Tg均为阴性（测不到）。 2 放射性碘131治疗-清灶 指南对131I治疗的副作用也做了评价：131I治疗后造成的 涎腺损伤，应用药物预防尚无确切证据证明有效，因此尚 没有推荐方案（I级）；131I治疗后的口腔干燥症可以导 致龋齿，应该给于预防措施（C级）；131I治疗后鼻泪管 流出道阻塞会导致溢泪症，需要手术治疗（B级）；131I 治疗累计剂量超过500-600mCi后，白血病和实体肿瘤的 发生率会轻度升高，建议定期查体（C级）。此外，指南 要求甲状腺癌患者在131I治疗过程中需要定期复查血象和肾 功能（C级）；要求131I治疗后6-12个月内避孕（C级）； 哺乳妇女禁止用131I治疗（B级）。 2 放射性碘131治疗-清灶 临床上还会遇到这样的情况：患者131I扫描阴性，而Tg升 高（停服L-T4情况下大于10ng/mL ，或者应用人重组TSH 后大于5ng/mL ）。指南的建议是可以经验性再给予一次 131I治疗（100-200mCi）；如果治疗后131I扫描仍然阴性 ，建议不再给于131I治疗（C级）；如果治疗后131I扫描定 位出病灶、且治疗后病灶缩小，则应该重复进行131I治疗（ C级）；如果治疗后全身131I扫描仍未发现病灶，应该进行 18FDG-PET 显像，尤其是对于非刺激状态下Tg大于10- 20ng/mL 或者原发灶恶性程度高的患者（B级）。 2 放射性碘131治疗-清灶 指南中还列举了以下两种情况：Tg阳性、131I扫描阴性 、18FDG-PET 阳性，如果病灶无法手术切除，应该联合以 下措施：L-T4抑制治疗、外放疗、化疗甚至临床试验治疗 （C级）；Tg阳性、131I扫描阴性、18FDG-PET 阴性， 则只能随访监测Tg变化，对何时重复18FDG-PET 尚无定 论（C级）。 3 其它治疗 对于化疗的问题，指南汇总了大量文献后认为：清甲治疗 的同时强烈不推荐联合化疗治疗（F级）；而以肺转移灶 不摄取131I且病灶进展为131I失效的例子，提出可以参加临 床试验用药（ ）的建议，并认为酪 氨酸激酶抑制剂是目前可以尝试选择的化疗药物（B级） 。指南的最后一条建议专门提出了放疗外照射应该应用的 情况：无法切除的较大的残留病灶或颈部转移灶；有 疼痛的或容易发生骨折的骨转移病灶；神经系统转移病 灶；容易出现压迫症状的转移灶（如椎体、中枢神经系 统、纵隔内淋巴结、隆突下淋巴结以及骨盆转移等）（B 级）。 3 今后的研究方向 ATA在第三版指南的最后指出了今后研究的6个方向： 部分分化型甲状腺癌患者在多次131I治疗后会出现耐药现象 和失分化现象，对此ATA强调了新治疗方案和临床试验可 能具有的重要价值，其中分子治疗的关键靶位点有酪氨酸 激酶、RET 、RAS、RAF和MEK激酶、PARP 、VEGF 受体等，另外还有免疫抑制治疗研究和基因治疗研究； 131I治疗的长期影响，是否会导致其它恶性肿瘤发生率的 升高；持续性低水平Tg的意义；TgAb的意义；小 的颈部淋巴结转移病灶的意义；如何改进危险性分级。 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