淋巴瘤who分类课件

淋巴瘤WHO分类 广西医科大学病理教研室 浣孝强 20010-10 一、淋巴瘤分类历史 二、WHO新分类 三、新分类的特点 四、常见淋巴瘤举例 一、淋巴瘤分类历史 淋巴瘤分类源于1832年Hodgkin报道了7例原发 淋巴网状组织的肿瘤样病变，1865年他的学生 wiks又收集了11例, 称为何杰金氏病。 1863年Virchow：命名为淋巴肉瘤 1893年Kundrat：淋巴肉瘤与何杰金氏病 （开始有何杰金与非何杰金两大类） （1966年）非何杰金氏淋巴瘤Rappaport分类 1、高分化淋巴细胞性淋巴瘤 2、低分化淋巴细胞性淋巴瘤 3、未分化淋巴细胞性淋巴瘤 4、组织细胞性淋巴瘤 5、混合细胞性淋巴瘤 20世纪 (最早开始非何杰金淋巴瘤的形态学分类) 1942年 Gall和Mallory将淋巴肉瘤分为： 滤泡性淋巴肉瘤 淋巴母细胞肉瘤 淋巴细胞肉瘤 网状细胞肉瘤 Lukes-Collins分类（1994年） B细胞系 T细胞系 小淋巴细胞(B-CLL) 小淋巴细胞T-CLL 浆细胞样淋巴细胞 曲核淋巴细胞 滤泡旁(单核细胞样)B细胞淋巴瘤 脑回型淋巴细胞 毛细胞白血病 (蕈样霉菌病/Sezary综合征) 滤泡中心细胞性淋巴上皮样淋巴细胞 免疫母细胞肉瘤(T细胞性) 大、小裂 FCC 大、小无裂FCC (包括周围T细胞淋巴瘤) Burkitt、非Burkitt 细胞来源不明 B免疫母细胞肉瘤 何杰金氏病 形态学与免疫学结合的分类 70年代Lukes和 Lennert等将免疫学对淋巴细胞分为 T B 细胞,及淋巴细胞转化的认识引用到淋巴瘤分类 分类存在的问题? 如: 小细胞性恶性淋巴瘤包括： B细胞/小细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 边缘区淋巴瘤，结外/结内型 T大颗粒状淋巴细胞白血病 T-慢性淋巴细胞性白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊性 048年 总生存率 100% 50% 0% 边缘区淋巴瘤，结外型 套细胞淋巴瘤 90年代:（1994年，修正的欧洲美国(REAL)分类 分类强调每一类型都有其临床和实验室特点，包 括形态学、免疫学表型、遗传学特征、临床表现 和过程。 淋巴组织肿瘤欧美修改分类(1994) _ 1、 前躯细胞肿瘤 B细胞肿瘤: 前驱 B淋巴细胞性白血病 / 淋巴瘤 2、周围B细胞肿瘤 1）B细胞慢性淋巴细胞性白血病 / 前淋巴性细胞白血病 /小淋巴 细胞巴瘤 2）淋巴淋浆细胞样淋巴瘤 /免疫细胞瘤 3）套细胞淋巴瘤 4）滤泡中心性淋巴瘤, 滤泡型 ： 细胞学分级: 小细胞; 小、大细胞混合; 大细胞 弥漫型； 小细胞为主 5）边缘区边缘区B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤: : 结外结外MALT MALT型型+/-+/-单核细胞样单核细胞样B B 细胞细胞 6 6）脾边缘区淋巴瘤（）脾边缘区淋巴瘤（+/-+/-绒毛状淋巴细胞）绒毛状淋巴细胞） 7 7）毛细胞白血病）毛细胞白血病 8 8）降细胞瘤）降细胞瘤/ /浆细胞骨髓瘤浆细胞骨髓瘤 9 9）弥漫性大细胞淋巴瘤；亚型：原发性纵隔）弥漫性大细胞淋巴瘤；亚型：原发性纵隔B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 1010）伯基特淋巴瘤）伯基特淋巴瘤 1111）高度恶性）高度恶性B B细胞淋巴瘤，伯基特样细胞淋巴瘤，伯基特样 T细胞肿瘤 1 1、前驱前驱T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 前驱前驱T T淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤/ /白血病白血病 2 2、外周、外周T T细胞和细胞和NKNK细胞肿瘤细胞肿瘤 （1 1）T T细胞型慢性淋巴细胞白血病细胞型慢性淋巴细胞白血病/ /前淋巴细胞性白血病前淋巴细胞性白血病 （2）大颗粒淋巴细胞性白血病 T细胞型； NK细胞型 (3）蕈样霉菌病Sezary综合征 (4）周围T细胞性淋巴瘤,非特异性 中等大小细胞 /混合中和大细胞 /大细胞 /淋巴上皮样细胞 亚型: 肝脾 T细胞淋巴瘤; 皮肤脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (5)血管免役母细胞性T细胞淋巴瘤 (6)血管中心性淋巴瘤 (7)肠道T细胞性淋巴瘤(+/-肠病) (8)成人T细胞淋巴瘤/白血病 (9)间变性大细胞淋巴瘤,T和null细胞 (10)间变性大细胞淋巴瘤霍奇金样 上世纪末,更多的血液病理学家在EALY分类的基 础上, 进行更广泛的研究，世界卫生组织织成立了 Berard, Diebold， Harris，Jaffe,和Lennert 等5人指导委员会和10个分组委员会，由美国血 液病理学学会和欧洲血液病理学协会的53名 血 液病理学专家共同参与制订新的WHO分类。此外 ，临床顾问委员会还指派了这一领域30名临床专 家一起参与制订分类。经过2年多努力，于1997 年3月初提出WHO分类的草案。2001正式发表。 21世纪WHO分类 2001 二、WHO 淋巴瘤分类 B细胞淋巴瘤 T / NK细胞淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 WHO分类（2001） B细胞淋巴瘤 1 1、前驱前驱B B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/ /淋巴瘤 淋巴瘤（ALL/LBLALL/LBL） 2 2、B-B-慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病/ /小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLLCLL/SLL ） 3 3、B B前淋巴细胞白血病（前淋巴细胞白血病（B-PLLB-PLL） 4 4、 B B淋巴浆细胞性淋巴瘤（淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPLLPL） 5 5、 脾边缘区淋巴瘤（脾边缘区淋巴瘤（SMZLSMZL） 6 6、毛细胞白血病（、毛细胞白血病（HCLHCL） 7 7、浆细胞骨髓瘤浆细胞骨髓瘤 / /浆细胞瘤（浆细胞瘤（ PCM/PCM/ PCLPCL） 8 8、MALTMALT型结外边缘区型结外边缘区B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（MALT-MZLMALT-MZL） 9 9、淋巴结边缘区、淋巴结边缘区B B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（MZLMZL） 1010、滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（FLFL） 1111、套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤（MCLMCL） 1212、弥漫性大弥漫性大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤（DLBCLDLBCL） 1313、伯基特（伯基特（BurkittBurkitt）淋巴瘤）淋巴瘤（BLBL） NK/T细胞淋巴瘤 1、前驱T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T- LBL /ALL） 2、母细胞性NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞性白血病 / 淋巴瘤（T- CLL / T- PLL） 4、大颗 粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 5、 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 7、结外NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 （NK/TCL） 8、 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、蕈样肉芽肿 / Sezary综合征（MF/SS） 12、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）- T和裸细胞，原发皮肤型 13、周围T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 14、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITCL） 15、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）T和裸细胞，原发性全身型 WHO霍奇金淋巴瘤分类： 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL） 经典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤，和级（NSHL） 富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL） 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤（LDHL） (2008)WHO淋巴瘤分类第四版 由美国血液病理学会和欧洲血液病理学家协会负 责分类。 学会选出8位编者 - 髓系 wardimen（美国）， thiele （德国） - 淋巴 Swerdlow, harris, Jafee (美国)， Stein（ 德国）Campo（西班牙）Pileri（意大利）。 由美国，加拿大，欧洲，亚洲，澳大利亚等共75 位作者完成了该书的编写。 WHO临床咨询委员会100多位国际血液学家和肿 瘤学家，于2007年9月法国里昂共识会议通过， 2008年9月出版 非霍其金淋巴瘤 霍其金淋巴瘤 （何杰金） 前驱肿瘤 结节性淋巴细胞为主HL -母细胞性浆细胞样树 突状细胞肿瘤 经典HL 1、 -谱系未定的急性白血病 2 -B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 3、 -T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 4、 外周（成熟）淋巴瘤 -B细胞淋巴瘤 -T/NK细胞淋巴瘤 WHO淋巴瘤分类第四版（2008） 一、前驱肿瘤 1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤（以前称母细胞NK细胞L） 2、谱系未定的急性白血病 急性未分化白血病 混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常 二、前驱淋巴性肿瘤 1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型 2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged， B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1) B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH) B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 伴t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)， 3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞 性淋巴瘤 2、B-前淋巴细胞性白血病 3、脾边缘带淋巴瘤 4、毛细胞白血病 5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类 6、淋巴浆细胞淋巴瘤 7、重链病 8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤 9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细 胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 11、滤泡性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 “原位”滤泡性淋巴瘤 12、结内边缘带B细胞淋巴瘤 13、套细胞淋巴瘤 14、弥漫大B细胞淋巴瘤 三、成熟B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castlema病 的大B细胞淋巴瘤 15、伯基特淋巴瘤 16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特 淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金 淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 1、T前淋巴细胞白血病 2、T大颗粒淋巴细胞白血病 3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 4、侵袭性NK细胞白血病 5、成人T细胞白血病/淋巴瘤 6、EBV相关的克隆性淋巴组织 增殖性疾患（儿童） 儿童系统性EBV阳性T 细胞增殖性疾病（与慢性 活动性EBV感染相关） 种痘水疱病样淋巴瘤 7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 8、肠病相关T细胞淋巴瘤 9、 肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、蕈样霉菌病 12、赛塞里综合征 13、原发皮肤间变性大细胞 淋巴瘤 14、原发皮肤侵袭性嗜表皮 CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 15、原发皮肤细胞淋巴瘤 16、原发皮肤小/中CD4阳性T 细胞淋巴瘤 17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤 四、成熟T/NK细胞淋巴瘤 1、以独立疾病为分类 传统认为淋巴瘤是一个或两个疾病 描述与其它器官和系统的疾病一样 定义 流行病学 病因 发生部位 临床特点 细胞起源 形态学特点 免疫表型 遗传学 预后 三、WHO 淋巴瘤分类 的特点 2、病理特点、免疫表型、 遗传学特征、临床表现 临床特征 -是确定某些淋巴瘤的指标 -结内或结外淋巴瘤 -原发部位 （皮肤、中枢神经、胃肠、纵隔） 形态学 分类的基础， 足以对大多数淋巴瘤做出诊断 免疫表型和遗传学特征 -是确定每一淋巴瘤的重要指标 -达成共识的客观指标 -在淋巴瘤诊断中并非必不可少 -对鉴别诊断、治疗和预后判断很有用 -提高可重复性 诊断 形态学 临床特征 免疫学和生物学标记物 干 细 胞 前 B 细 胞 B1 中 心 母 细 胞 中 心 细 胞 边 缘 带 细 胞 B2 浆细胞 免疫母细胞 浆样细胞骨髓 淋巴结 B细胞的发育转化示意图 B1：套细胞 B2：记忆细胞 抗原刺激 前前驱 B 细胞 前 驱 B细 胞 未成熟 B细 胞 成 熟 B细 胞 活 化 B细 胞 浆 细 胞 前 驱 细 胞 不 依 赖 抗 原 处 女 型 B 细 胞 不 依 赖 抗 原 生 发 中 心 及 生 发 中 心 后 细 胞 依 赖 抗 原 胞 浆 型CD22 前胸腺细胞 被 膜 下 胸腺细胞 皮 质 胸 腺 细 胞 髓 质 胸 腺 细 胞 外 周 T细胞 前 驱 细 胞 成 熟 T 细 胞 胞 浆 型 表 面 型 淋巴瘤和白血病是同一疾病的不同时相（实 体性或循环性）。将它们分开纯粹是人为现 象。 明确细胞起源: B, T，NK 分化阶段: 前驱 和 成熟 (周围)以及分化程度 HL起源于淋巴细胞（98%来源于B细胞）， 交界性的病例是可能存在的。 3、包括：NHL、淋巴细胞性白血病、 HL 2018/12/26 4、强调临床表现 主要以弥散/白血病形式 原发于结外 主要以淋巴结形式 原发部位常是反应肿瘤生物学特征的重要指标 （皮肤、中枢神经、胃肠、纵隔、肝脾？） 2018/12/26 5、包含了发病机制及相关因素 疾病 成人T细胞白血病/淋巴瘤 鼻型T/NK细胞淋巴瘤 间变型大细胞淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 胃 MALT 淋巴瘤 Burkitt 淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 发病机制/相关因素 HTLV-I EBV, 遗传易感性 NPM/ALK 异位 HHV-8/KSHV Cyclin D1 幽门螺杆菌, 遗传因素 C-myc R, EBV, 疟疾 Bcl-2 异位 淋巴瘤分子生物学 分子生物学检查主要用于疑难病例诊断及淋巴瘤分类 检测Ig或TCR基因重排： 确定病变的克隆性或淋巴组织增生 Southern印迹反应是金标准，（新鲜组织 ） PCR易于操作且可用于石蜡切片 应用Southern印迹反应或PCR检测癌基因重排： Bcl-1用于套细胞淋巴瘤, Bcl-2用于滤泡性淋巴瘤 NPM/ALK用于间变性大细胞 淋巴瘤 C-myc用于Burkitt淋巴瘤 原位杂交检测EBV编码的RNA（EBER） 有助于诊断某些EBV相关的淋巴瘤 应用PCR或原位杂交检测HHV-8 有助于诊断原发性渗出性淋巴瘤爱滋病HHV及EBV均阳性 淋巴瘤细胞遗传学研究 常规诊断常不需要此信息，但对于疑难病 例诊断是有帮助 C-myc异位强烈支持Burkitt淋巴瘤的诊断 T（2；5）支持间变性大细胞淋巴瘤诊断 （组织学表现可能不明显或可疑） 基因表达微阵列在淋巴瘤 研究中的作用 提供基因表达谱的新信息， 包括： -疾病鉴别 -细胞遗传学异常和其他遗产学特征 -临床过程和结果 在诊断分类和预后方面的应用尚不成熟。 有可能转化为免疫免疫表型谱后再用于 诊断和预后判断 Hans分组：DLBCL：ABC或GBC WHO分类：总结 是一项病理学家和临床肿瘤学家的国家共识 统一的术语和诊断标准，有利于临床实验和验证可重 复性 血液病理会可以不断的使淋巴瘤分类更新学，增加和 删除疾病，并整合新的信息，如遗传学基因和蛋白表 达。 采用多参数定义疾病。形态、表型、临床遗传学，临 床实践进一步验证分类。 强调“real”疾病，有利于研究发病机制和治疗方案 目前定义了60多个entities, (多并不一定是坏事) 淋巴瘤分类还留下什么？ 一些小B细胞肿瘤的特征尚待确定 - 如何对FL进行分级？ - 儿童FL和MZL是否真的是恶性？ - 一些新类型？ LBCL的各种亚型/危险分层? Burkitt和DLBCL之间的“灰区”？ 成熟T细胞淋巴瘤的特征/类型 ALK-的ALCL的界定与PTC-U得划分。 四、淋巴瘤常见类型 弥漫性大B细胞淋巴瘤 IB CB CD79 CD20 B-ana 临床特点 成人 儿童 侵袭性 可治 形态特点 大细胞 有核仁 弥漫 免疫表型 surface Ig+/- cytoplasmic Ig-/+ CD19, 20, 22, 79a+ CD30-/+ CD5, 10-/+ 遗传学特征 t(14;18), t(8,14) BCL-6 重排/ 突变 滤泡型淋巴瘤 CD20 CD3 CD10 BCL-2 t(14;18) 临床特点 成人；惰性 形态 生发中心细胞 中心细胞/中心母细胞 滤泡 免疫表型 surface Ig+ CD19, 20, 22, 79a+ BCL-2+ CD10+/- Bcl-6 + CD5- 基因特征 t(14;18) BCL-2 rearranged 黏膜相关型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 临床特点 结内和结外 惰性 自身免疫疾病 胃炎：幽门螺杆菌 形态 小中心细胞样细胞 单核细胞样B细胞 浆细胞 免疫表型 surface Ig+ CD19, 20, 22, 79a+ CD5, 10, 23- 基因特征 t(11;18) trisomy 3 trisomy 3 Helicobacter pylori B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 形态特点 小淋巴细胞 增殖中心（区） 免疫表型 surface IgMD weak CD19, 20, 79a + CD5+ CD23+ CD10, CycD1- 遗传学特征 trisomy 12 or 13q in 25% 克隆性 IgH IgL 50 % 自体突变 临床特点 常有白血病 成人 惰性 CD23 CD5 套细胞淋巴瘤 临床特点 成人 易扩散 血和骨髓 或许可发生在结外 中度侵袭性 平均存活3-4年 形态 小到中淋巴细胞 不规则有角核 母细胞样的变形 结节或帽状带或弥漫 免疫表型 surface Ig，+ CD5、CD20、79a 、Cyclin D1+ 基因特征 t(11;14) BCL-1 rearranged CD5 cyclin D1 CD5 CD19 CD10 CD19 套细胞淋巴瘤 2 免疫表型 surface Ig+ CD5+ CD19, 20, 22, 79a+ cyclin D1+ CD10 (blastoid) - CD23- 基因特征 t(11;14) BCL-1 rearranged CD5 cyclin D1 浆细胞瘤/骨髓瘤 形态特点 浆细胞 免疫表型 surface Ig- cytoplasmic Ig + CD19, 20, 22- CD79a+/- EMA-/+ 遗传学特征 t(1,14), t(4,14), t(6,14), t(14,16), t(11,14) 临床特点 成人 多发性骨髓瘤 髓外 血清副球蛋白 尿免疫球蛋白轻链 IgG K 伯基特淋巴瘤 临床特点 儿童 成人 侵袭性 可治愈 地方性 和 非地方性 或许与 HIV 有关 形态特点 弥漫 中等大母细胞 嗜碱性胞浆颗粒状, 有小空泡 ”星空现象” 免疫表型 surface IgM+ CD19, 20, 22, 79a+ CD10+ CD5, 23- Ki-6790% endemic: EBV positive 遗传学特征 t(2;8), t(8;14), t(8;22) c-myc 重排 临床特点： 成人，南美及东方人多发 鼻腔、鼻咽、皮肤、GI 组织坏死、局部破坏 嗜血综合征，侵袭性 形态学： 细胞多形，通常中等/小-大 浸润血管 坏死、核碎片 免疫表型： sCD3-、cCD3+、CD2+ CD56+、