急性失代偿性心力衰竭（adhf）的课件

急性失代偿性心力衰竭（ADHF）的 现代观点 Modern Concepts of Acute decompensated heart failure（ADHF） 解放军306医院 钱方毅 心力衰竭概述 心力衰竭（HF）是一个严重的公共卫生问题。在美国有近500万 HF患者，每年有近50万新诊断的HF患者。 19901999年10年间，每年因HF作为主要诊断的住院人次从81 万增至100万以上。2001年，HF导致近5.3万患者死亡。 HF主要是一个老年人的疾病，“人群老化”是HF发病率增加的一个 原因，65岁以上人群中大约10%患有HF，住院的HF患者中约80% 年龄65岁。 尽管治疗有了进展，但HF的年死亡率仍很高，HF诊断后约50% 患者在5年内死亡。 HF这一慢性病的特点是病情易于恶化，因而反复住院（由于失代 偿），因而HF的医疗费用很高，据估计2005年美国用于HF的费用 约为279亿美元。 急性心力衰竭 近年来对急性心力衰竭（Acute Heart Failure, AHF）给予了很大的关注。AHF是由于急性发作的心功能 异常而出现肺毛细血管楔压（PCWP）和充盈压升高，组 织充血，以及心输出量（CO）减少，组织低灌注，导致 肺充血，肺水肿，甚至心源性休克的临床综合征。AHF 根据不同的病理生理及发作时间可以分为三类：即 1.新发生的AHF 2.急性失代偿性心力衰竭 3.晚期或终末期HF 新发生的急性心力衰竭 新发生的AHF，通常是由既往无心功能失代偿的心脏病患者出现临床 症状数小时至数天后被确认的。 其中冠心病所致的心肌缺血及心肌梗死是引起AHF最常见的原因，其他 病因有高血压，扩张型心肌病，心律失常，先天性心脏病，瓣膜性 心脏病，或心肌炎等，也可发生于无心脏病史的患者。 AHF是真正的急症，需及时诊断和紧急处理，若不能及时治疗，心功能 将恶化为失代偿和不可逆，导致心源性休克，多器官功能衰竭和死亡。 许多引起AHF的原发心脏疾患可以得到满意的治疗，从而显著改善其 近期及远期后果，但急性肺水肿如果不能迅速确定其原发病因并加以 积极治疗，则其一年死亡率将超过50%。 急性失代偿性心力衰竭 （Acute decompensaed heart failure, ADHF） 这类患者约占HF住院患者的75%，通常是在原有慢性HF的基础上 出现急性失代偿而发生的。 慢性HF患者发生ADHF的常见病因为缺血性心脏病恶化，其他 为瓣膜 性心脏病功能恶化，高血压危象，严重心律失常或感染，饮食及/或液 体控制不良，未按要求用药，摄入有毒物质等。 最近，美国公布了ADHF国家注册资料（ADHERE Registry），提供 了有关ADHF的一些重要数据，包括超过10万患者的人口学统计的发 病、临床症状及治疗等，这些资料有助于我们对ADHF的进一步了解 。 ADHF患者相当于2005年 ACC/AHA指南 HF分期的 C期，既往曾有一 次或多次住院史，主要临床症状为呼吸困难、疲乏无力、外周水肿， 通常对快速血管活性药物的治疗反应良好。 晚期或终末期HF （Advanced or end-stage HF） 约占住院HF患者的 2，这类患者的典型临床症状是充血，周围 灌注不良，多器官功能衰竭，往往有恶液质。 对标准内科、外科和特殊器械的治疗已经失效，预后极差。 这类患者属于2005年 ACC/AHA指南 HF分期的 D期，治疗可考虑 心脏移植及械辅助装置。 Refractory End-Stage HF: Marked symptoms at rest despite maximal medical therapy Symptomatic HF: Known structural heart disease, shortness of breath and fatigue, reduced exercise tolerance D C A Asymptomatic LVD: Previous MI, LV systolic dysfunction, asymptomatic valvular disease B High Risk: Hypertension, coronary artery disease, diabetes, Family history of cardiomyopathy 2001年及2005年ACC/AHA 成人慢性心力衰竭评估与治疗指南。 慢性心力衰竭根据病情进展的分期 心力衰竭时的病理生理学 1. Frank-Starling机制 2. LV remodeling 3. 交感神经系统激活（SNS） 4. RAAS激活 5. 细胞因子系统激活 6. 利钠肽系统激活 HF时，Frank-Starling 机制的变化 衰竭的心室不能对前负荷增加作出左心室搏出功也随之而 增加的正常反应 Index Event Structural Remodeling and Progression of Disease Clinical Syndrome of Heart Fallure Acute MI Gene mutation Acute inflammation Hypertension Valvular heart dis etc. Myocyte hypertrophy Fibrosis, chamber dilation Collagen dissolution Apoptosis Cell necrosis Neuroendocrine activation Cytokine release Increased wall stress Chamber dysfunction Salt and water retention Congestion, edema Low cardiac output Diastolic dysfunction Increasing symptoms 心力衰竭时，左室重构 (LV Remodeling) 的发生和发展 HF时，神经内分泌激素及细胞因子激活，导致LV重构 当患者从无症状性LV功能不全（预防）转移至显性HF （治疗）时，神经内分泌激素进行性增加，这一发现提示神 经内分泌激素的激活，发生于HF出现临床症状之前。 (Circulation, 1990; 82:1724-1729) 交感神经系统（SNS） HF时通过压力感受器反射地引起SNS兴奋。 大量去甲肾上腺素（NE）从肾上腺素能神经末梢释入血循环中，血浆NE水平 升高，可高出正常23倍（正常211 21pg/mL）。 HF时，血液循环中NE的升高， （1）对受抑制的心肌起到正性肌力及正性变时性刺激作用，从而增强心肌收 缩力及使心率增快，可维持心脏的泵功能。 （2）对血管则可使小动脉收缩，增加周围血管阻力，维持动脉血压，使外周 血液重新分布，以保证心脑等重要器官的血流灌注。也可致静脉收缩， 有助于静脉回流及心室充盈压的增加。 （3）可使肾血管收缩，水及盐排泄减少，血管内容量扩张。 （4）因而在HF初期SNS的轻度激活对机体可产生有益作用，使心血管功能代 偿，此阶段即适应性或代偿性阶段。 交感神经系统（SNS） 若HF病因持续存在，病情不断发展，SNS过度激活， （）将使SVR持续升高 ，左室射血阻抗增加，心脏负荷过度，血液动力学 障碍加重。 （）由于心率加快，可使舒张期相对缩短，心肌供血减少，并可引起冠状 动脉收缩，加重心肌缺血。 （）也可激活腺苷酸环化酶，致心肌细胞内Ca2+浓度过高，造成细胞器及 肌丝的破坏，甚至引起心肌细胞坏死，细胞凋亡,可诱发室性心律失常 。 （） SNS的过度激活不仅对心脏有直接毒性作用，还可导致1-受体下调 及2-受体与G蛋白不耦合。 （）结果造成恶性循环，使HF恶化，进入适应不良（maladaptive）期或 失代偿（decompensated）期。 HF时血浆NE水平与预后也有密切的关系，血浆NE水平越高，预后越差， 800 pg/mL者20个月生存率为18%，30个月时全部死亡，因而血浆NE水平也 是预测HF患者预后的一项有价值的指标。 血浆去甲肾上腺素（PNE）水平与HF预后的关系 (Am Heart J, 1987;114:148-152) 交感神经系统（SNS） HF时，NE的持续升高，使受体急性阻滞，将严重抑制心肌，导致-肾上 腺素能对血液动力学的重要支持被对消，其结果是加重HF，故既往-阻滞剂 禁用于HF。 近年来大量临床研究（CIBIS-, MERIT-HF, COPERNICUS）证实，在标准 抗HF疗法的基础上加用- 阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔或卡维地洛尔）从 极小量开始，逐渐加量至最大耐受量或靶剂量，对慢性稳定性轻、中度 （NYHA及级）HF患者有良好的疗效。 - 阻滞剂通过有效地拮抗SNS、RAAS以及过度激活的神经体液因子，增强 心脏收缩功能，减小心室容量，降低死亡率，改善预后。 但对失代偿HF，以及伴有- 阻滞剂其他禁忌证的患者禁用- 阻滞剂。 ANGIOTENSIN Ang 的生物活性 刺激肾上腺素髓质， 释放醛固酮 引起周围小动脉收缩 导致血管肥厚和重 构,心肌肥厚和重构 促进SNS神经元释放NE 刺激垂体后叶，释放血管 加压素（AVP） 引起出球小动脉收缩 导致钠潴留及口渴感 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） 心力衰竭时的 RAAS 肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） RAAS在HF发展中起着重要作用，HF的特征之一是RAAS激活，循环及 组织中的Ang浓度的增高。 Ang是RAAS的主要生物活性物质，具有强大的血管收缩作用，可促进 NE、肾上腺素及血管加压素（AVP）的合成及释放，并与这些血管活性 物质协同作用，引起阻力血管的强烈收缩，使SVR增高，左室射血阻抗 增加，增加左室后负荷，引起心肌细胞肥厚，细胞凋亡，间质纤维化， 血管及心室重构。 Ang作用于肾上腺皮质，使之释放醛固酮，引起水钠潴留，加重HF 患者的静脉充血和水肿形成。高醛固酮血症可减少神经元对NE的再摄 取，加之其排钾作用可致低血钾，诱发室性心律失常，高醛固酮在心室 重构，或细胞纤维增生，以及胶原沉积中也起重要作用。这些变化可增 加动脉床及心室的僵硬度，减低动脉顺应性,干扰心室充盈。循环中醛固 酮的增高也提示HF患者的预后不良。 Ang还是一种生长因子，可激活心肌细胞上的受体，促进心肌细胞生 长，导致心室肥厚及心室重构的发生和发展。 致炎性细胞因子系统 （Proinflammatory cytokines system） HF时，许多致炎性细胞因子，包括TNF-，IL-1等在衰竭心脏中 过度表达，TNF-及IL-6水平在血循环中也增高。 TNF-是容量负荷过度的产物，可诱发局部（心脏）及全身性的 炎症反应，引起心肌炎症，细胞增生，细胞凋亡及心肌重构，使HF 恶化。 TNF-还可激活转录因子，以及与信号传递有关的酶，诱导许多 基因，包括胎儿基因程序等。 TNF-在晚期HF患者发生的心功能不全，肺水肿，心室重构，纤维 化中起重要作用，HF时，循环中TNF-的升高预示预后不良。 目前尚无抑制细胞因子的特异性制剂。 利钠肽家族（Natriuretic peptide family, NP） 迄今在人体已发现有3种利钠肽（Natriuretic peptide, NP），继心房利钠肽（ 心钠素ANP）之后，又发现了脑利钠肽（脑钠素，BNP）及C-利钠肽（C-钠素， CNP）。 人心房利钠肽(h-ANP)，脑利钠肽(h-BNP)及C利钠肽(h-CNP)的结构 利钠肽家族（Natriuretic peptide family, NP） ANP主要由心房肌细胞分泌，可介导许多生物活性作用，如扩张血 管，排钠利尿，抑制RAAS，对抗肾上腺素能神经系统及AVP，抑制 血管平滑肌增生等。 BNP主要贮存于心室肌中，其结构与作用均与ANP十分相似，正常时 血液循环中BNP的水平比ANP低得多，BNP可使血管扩张，排钠利尿 。 CNP主要存在于血管，为内皮细胞所分泌，可扩张周围血管，降低 动脉压，抑制内皮素，但其钠利尿作用微弱，亦不抑制RAAS。 已发现利钠肽至少有3种受体（A, B, C），A及B受体可介导利钠肽的 血管扩张剂钠利尿作用，C受体则主要是一种清除受体，可将利钠肽 清除出血液循环，这种清除作用是通过中性内肽酶使利钠肽降解而 实现的。 利钠肽家族（Natriuretic peptide family, NP） 心衰患者血循环中ANP及BNP的血浆水平均高于正常健康人，且随心 功分级增加而增高。利钠肽的释放被认为是心力衰竭时的一种代偿反应， 在某种程度上可对抗心衰时神经内分泌交感神经系统RAAS等激活引起 的不良作用，特别是可对抗Ang的作用，这一作用在心衰早期即出现， 但在严重心力衰竭时，利钠肽的效应被强大的血管收缩和钠潴留作用所抵 消。 ADHF时的病理生理学特征 与慢性HF或既往无心功能不全的AHF有所不同，ADHF约50%的患 者其原发病为缺血性心脏病，其他病因有心瓣膜病及长期严重高血 压，多数既有收缩功能异常，又有舒张功能异常。 慢性HF患者通常应用多种口服药物（包括ACEI，ARB，-阻滞 剂，Ald拮抗剂，血管扩张剂，利尿剂，地高辛等）进行治疗，使 心功能改善，维持病情的稳定。然而，虽然进行了这些药物治疗， 但患者仍长期有轻度至中度HF症状，以及容量负荷过度，LV扩 张，LV壁张力升高，处于代偿期，有代偿性神经内分泌机制的激活。 当发生急性失代偿时，上述异常增重 ，LVFP升高，血液动力学恶 化，神经内分泌系统包括SNS，RAAS，精氨酸血管加压素，细胞 因子，内皮素等的激活加剧，导致全身及肺血管收缩，水钠潴留， 病情发展，由代偿至失代偿，由适应至适应不良。 ADHF时的病理生理学特征 ADHF患者由于CO降低，可出现多器官灌注不良，特别是心肾综合证 （Cardiorenal syndrome）肾脏灌注不良，血清肌酐增高，是ADHF 预后不良的征兆。 ADHF患者充血的加重及LVFP的升高，可引起心内膜下心肌缺血， 房室瓣膜返流，细胞外基质沉积等的进展，以及LV重构加剧，心肌 功能不全增重，使ADHF复发的危险性增加。此外，心律失常的阈值 也随之下降，猝死的危险性增高。 ADHF患者LVFP的持续升高，是患者存活情况的一项重要独立预测 因素，因而使LVFP下降，是药物治疗的主要目的之一。 ADHF的临床症状和评估 ADHF患者有充血症状而CO多正常，诉劳力性呼吸困难加重，有静息呼 吸困难，端坐呼吸，阵发性夜间呼吸困难及疲乏无力。根据ADHERE注册， 最常见的症状是呼吸困难，可发生于89%的患者，疲乏无力（为低CO的反映 ）较为少见，发生率仅32%。呼吸困难及水肿为临床常见症状，可由多种原因 引起，在老年人及有多种疾患的患者更为常见，故对其发生原因的研究应慎重 ，需做其他相关检查。 CLINICAL PRESENTATION OF PATIENTS HOSPITALIZED WITH ADHF Presenting feature Percentage(%) Any dyspenea Dyspenea at rest Fatigue Rales Perpheral edema Radodiographic pulmonary congestion 89 34 32 68 66 75 Fonarow GC. The ADHF National Registry(ADHERE). Rev Cardiovasc Mes,2003;4(suppl 7):S21-30 ADHF的体征 （1）颈静脉怒张 （2）心音及呼吸音异常 （3）心尖搏动移位 （4）体液潴留 （5）低CO表现（心动过速，低血压，四肢冷，精神状态变化） 大多数患者出现容量负荷增加伴周围水肿及颈静脉怒张，肺部可有 啰音。根据ADHERE注册，约65%入院时诊断为ADHF的患者有肺部啰 音，奔马律及二尖瓣返流杂音常可听到，心尖搏动弥散、移位。 ADHF 的诊 断 1. 既往病史 2. 临床症状及体征 3. ECG 4. 胸片、CT 5. 实验室检查：血常规、电解质、血糖、 尿素氮、Cr、BNP及心脏生物标志物 6. UCG AHF的临床类型 AHF可表现为下列几种不同的临床类型 1.急性失代偿性心力衰竭（ADHF） 可以是新发生的（de novo）ADHF，也可以是在治疗中的慢性HF发生进行 性恶化所致，以后者居多，出现AHF的症状和体征，有全身充血及肺充血， 一般较轻。 2.肺水肿 出现严重呼吸困难，呼吸急促，端坐呼吸，肺部啰音，动脉血氧饱和度往往 90%。 3.高血压性AHF 有HF的症状和体征，且血压增高，通常LV收缩功能正常，常有肺充血征象 而无全身性充血，交感神经张力增高，心动过速及血管收缩，对治疗的反应 快速而良好。 AHF的临床类型 4. 单纯右心衰竭（Isolated Right HF） 特征是低心输出量综合征，无肺充血，有颈静脉压增高，肝肿大，低血 压，LVFP降低。 5. 心源性休克 其特征是SBP降低90mmHg，或平均动脉压下降30mmHg，无尿或 少尿（0.5mL/kgh） ，常有心律失常，可迅速出现器官灌注不良及肺 充血，病情危重，住院期死亡率可达40%60%。 6. 高心输出量衰竭 其特征为高心输出量，可由心律失常、甲亢、贫血、Paget氏病等引起， 心率增快，周围肢体温暖，可有肺充血。 急性心衰临床类型的血液动力学特征 AHF根据有创性血液动力学变化采取不同的治疗措施 BNPNT-proBNP在ADHF诊断中的价值 B-型利钠肽（BNP）与心钠素（ANP）及C-型利钠肽（CNP）均 属于利钠肽家族的成员。 BNP主要在心室的心肌细胞合成，以前体形式 （Pro-BNP, 108个 氨基酸）存在于心肌细胞的分泌颗粒中，当室壁张力增大，心肌受 到牵张时，储存的Pro-BNP被释放，并分解为无活性的氨基末端 BNP前体 NT-proBNP（ 76个氨基酸）和有生物活性的BNP （32个氨基酸）。 人脑利钠肽（hBNP） BNP主要在心室肌细胞合成，以PreproBNP（134个氨基酸）存在于心室肌细胞 的分泌颗粒中，切去N端26个氨基酸，成为 ProBNP （108个氨基酸），经furin的 作用分解为无活性的NT-proBNP （76个氨基酸）及有活性的BNP （32个氨基酸） BNPNT-proBNP在ADHF诊断中的价值 BNP的生理功能主要为抑制RAAS及交感NS的过度激活，有排钠利尿，扩张血 管，调节血压，血容量和体液及电解质平衡。BNP在体内的半衰期约为22分 钟，在健康人循环中浓度低，波动小，且比ANP稳定。 研究表明，BNP与LVEF的相关性比ANP强，因此BNP更适用于HF的诊断。 NT- pro-BNP与BNP相比半衰期较长，为60120分钟，血浆浓度更高，更容 易检测，在体外稳定性较好，有利于标本的运送和保存，被临床研究广泛采用。 HF时，心脏的压力负荷或容量负荷增加，室壁张力增高，心肌受到牵张，引起 血中BNP浓度升高。早在1991年，Makoyama等就曾报道HF患者血浆BNP较正 常升高，且与HF严重程度呈正比。研究表明，在无HF表现和LV功能减低患者 中，BNPNT-proBNP水平最低，LV功能减低但无失代偿表现者，BNP NT-proBNP水平呈中等程度增高，而失代偿HF患者BNP NT-proBNP水平 最高。因此，BNP NT-proBNP在HF的实验室诊断和预后评价中，具有一定 的应用价值。BNP和NT-proBNP两种指标对HF具有相同的诊断价值。 BNP的测定 BNP的测定方法有： （1）快速免疫荧光法 （2）电化学发光法（ECLA） （3）放射免疫法（RIA） （4）免疫放射测量法（IRMA） （5）酶联免疫吸附试验法（ELISA） 等。 目前，在美国及欧洲主要应用下列两种方法： （1）快速免疫荧光法，此法能在15min内测出BNP结果，是一种床旁即时检 测（point-of-care test, POCT ）方法，测试范围为55000pgml 。 （2）电化学发光法（罗氏法），可在18min内得到NT-pro-BNP的结果， 测试范围为3035000pgml。 Lainchbury等采用POCT, ECLA, RIA等方法测定同一人群，发现各种方法 测定的结果密切相关。 BNPNT-pro-BNP在ADHF诊断中的价值 1. BNP研究（Breathing Not Properly. Maisel AS, et al. NEJM, 2002;347(3):161-167） 2. Mueller C等研究（NEJM, 2004;350(7):647-654） 3. ICON研究（Januzzi JL等. EUR Heart J,2006;27:330- 337） 4. 北京阜外医院研究（赵雪燕等. 中华医学杂志，2006, 86(17):1165-1169） BNP研究（Maisel, 等. 2002） 1568例因急性呼吸困难到急诊室，用床旁即时法测定BNP，结果： BNP切割点为100pg/ml 时，诊断HF的敏感性为90%，特异性为76%，准确 性为83.4%。 BNP切割点为50pg/ml 时，阴性预测值为96%。 从而表明： （1）仅根据BNP100pg/ml，就可使多数（83.4%）的HF患者可以正确诊断。 （2）仅根据BNP50pg/ml，就可排除96%的非HF患者。 （3）BNP测定在确诊HF是否为呼吸困难的原因，比病史体征及其他实验室检查 更具优越性。 三组病人在急诊室测 定BNP的中位数水平 左侧 为无心力衰竭患者 中间 为非心源性病因而有LV 功能不全病史 所致呼吸 困难患者 右侧 为心力衰竭所致呼吸困难 患者 图示 4个NYHA心功分级中，每个分级病人BNP的中位数水平 对心力衰 竭所致呼吸困 难与其他原因 所致呼吸困难 进行鉴别时所 用的不同B型 钠尿肽（BNP ）水平截断点 的接受者运 行特征曲线 Mueller等研究（2004） 前瞻、随机、对照临床试验 452例因急性呼吸困难到急诊室就诊 随机用快速床旁法对225例测BNP 另227例用标准方法诊断HF BNP 100pg/ml 时，HF可能性极小； BNP 500pg/ml 时，HF可能性极大； BNP诊断HF，可尽快开始治疗，显著减少住院及重症监护 需要，减少住院次数，降低住院费用。 ICON研究（2006） 荟萃分析 （1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究 （2）新西兰Christchurch医学院 （3）荷兰Maastricht大学医院 （4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院 共1256例因急性呼吸困难而急诊 用罗氏免疫法测定NT-pro BNP 找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点 720例（57.3%）患有AHF。 NT-pro BNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF的患者则仅为108 pg/ml（P = 0.001），NT-pro BNP水平与HF症状的严重程度明显相关（P =0.008）。 诊断AHF的最佳方案是采用不同年龄阶段的切割点，年龄50岁，5075 岁，75岁患者的NT-pro BNP切割点分别为450、900和1800 pg/ml。 排除AHF（非年龄依赖）的切割点为300 pg/ml，其阴性预测值为98%。 AHF患者，NT-pro BNP水平5180pg/ml时，高度预示76天内发生死亡 （OR=5.2，95%CI 2.28.1，P0.001）。 有呼吸困难的患者，根据不同年龄段，诊断或排除急性心衰的切割点 Kaplan-Meier 曲线显示，76天内不同NT-pro BNP 水平的急 性心衰患者的死亡率 BNPNT-pro-BNP在ADHF诊断中的价值 研究表明，BNP水平可随年龄（增高）、性别 （女性高）及肾功能（肾功不全时升高）而有不同， 不宜仅靠BNP测定诊断ADHF，若能结合病史，临床 症状等综合分析，则BNP诊断急性HF的价值更大。 AHF根据血液动力学分类 lKillip 分类法 lForrester 分类法 l临床严重性 分类法 干/湿暖 /冷 （肺水肿） 低灌 注） Killip 法 级： 无心衰，无心功能不全症状。 级：有心衰，S3奔马律、肺静脉高压、肺淤血伴 肺下野湿啰音。 级：严重心衰，粉红色泡沫痰伴全肺湿啰音。 级：心原性休克，低血压（SBP90 mmHg）；外周 血管收缩尿少、紫绀、出汗。 Forrester分类 法 Forrester 法 肺充血肺充血肺水肿肺水肿 PCWP 18mmHgPCWP 18mmHg 组组 织织 灌灌 注注 CICI2.2 L/min/m2.2 L/min/m 2 2 I I 期期 II II 期期 IIIIII期期IVIV期期 正常 肺水肿 低血容量 利尿剂 血管扩张剂 BP正常：血管扩张剂 BP：正性肌力药、升压药 输液治疗 心源性休克 NoYes NoWarm 343(4):246-253) 2. VMAC研究(JAMA,2002;287(12):1531-1540) 3. FUSION试验(Am J Cardiol,2004;94(5)595- 601) 4. ADHERE注册(Rev Cardiovasc Mes, 2003; 4(suppl 7):S21-30) 5. PRECEDENT研究(Am Heart J, 2002; 144(6):1102-8) 首项奈西立肽治疗ADHF的临床试验 （Colucci等. NEJM, 2000;343(4):246-253） 为一随机、双盲、安慰剂对照临床试验 入选127例ADHF患者，其PCWP 18 mmHg，CI 2.7L/min, , SBP 90mmHg 随机分为三组：奈西立肽0.015和0.03g/kgmin，持续6 h，另一组为安慰 剂组（常规治疗） 结果：两组奈西立肽组的PCWP分别降低6.0和9.0 mmHg，同时RAP、肺循 环及体循环阻力也下降。两组分别有60%和67%的患者症状改善，明显多于 安慰剂组，最常见的不良反应为剂量依赖性低血压。 VMAC研究(JAMA,2002;287(12):1531-1540) 为一随机、双盲、安慰剂对照临床试验 入选489例ADHF患者，分为三组：奈西立肽组204例，硝酸甘油组 143例，一般治疗组142例，对比观察奈西立肽与硝酸甘油治疗ADHF的 有效性和安全性。 结果：应用奈西立肽后，PCWP快速下降，在注射负荷量后1min内 PCWP即降至3 h的60%，用药后1 h PCWP降至3 h的95%。用药后15 min、1 h和3 h，奈西立肽降低PCWP、RAP、SPAP和m PAP的效果 均比硝酸甘油和一般治疗组为好。 给药24 h，奈西立肽降低PCWP的效果也优于硝酸甘油。呼吸困难 的改善三组分别为77%、74%及65%，奈西立肽组与一般治疗组比较， 差异有统计学意义（P0.05）。 美国FDA批准奈西立肽治疗ADHF 鉴于VMCA的阳性结果，2002年美国FDA批准 奈西立肽可用于治疗ADHF。 临床应用时的剂量为0.010.03g/kgmin持续 静脉滴注，用药期间应注意可能出现的低血压。 奈西立肽对肾功能的影响 近年来有研究（Circulation,2005;111:1487-1491）表明，奈西 立肽治疗ADHF可导致剂量相关性肾功能恶化的危险性增加。根据5项 随机试验的荟萃分析，包括1269例ADHF患者，应用奈西立肽FDA标 准剂量（0.03g/kgmin）或小剂量（0.015g/kgmin）与非正性 肌力药组或正性肌力药组对比，均显著增加肾功能恶化（界定为血清 肌酐0.5mg/mL）。若奈西立肽剂量增加，则此作用更为明显。 奈西立肽对存活率的影响 研究还表明（JAMA,2005;293:1900-1905）， 根据一项有关奈西立肽治疗ADHF的荟萃分析（从12 项随机对照试验中，选出其中3项符合作者 设计标准 的试验：NSGET, VMCA及PROACTION），在给予 一次输注奈西立肽组37例（37/485，占7.2%），对照 组15例（15/377，占4.0%），提示用药组30天的病 死率增高。 奈西立肽治疗ADHF临床应用的评价 现有许多临床试验证实，奈西立肽用于ADHF有良好的疗效且是 安全的。 奈西立肽对临床上有静息性呼吸困难或稍事活动后气短，有容量 负荷过重（LVFP 20mmHg）、伴SBP90mmHg的住院ADHF 患者，用药后可迅速改善临床症状，因其具有血管扩张作用，可以 快速而显著地使PCMP降低，从而改善呼吸困难，与硝酸甘油及正 性肌力药相比其副作用较少。 奈西立肽不宜用于下列情况： 间歇门诊患者，反复应用，用以改善 肾功， 用以代替利尿剂以增强利尿作用，用于过度血管扩张可产生 并发症的情况（如ACS，严重主动脉瓣狭窄，显著肾动脉狭窄）。 奈西立肽治疗ADHF临床应用的评价 奈西立肽的推荐剂量为静脉团注2g/ kg（于60 s以上注入） ，继 之以0.010.03g/kgmin的速度静脉滴注。 应用此药时，应对患者的血压、尿量、肾功能进行监测。 由于近年来一些临床试验资料提示奈西立肽对肾功能可能产生不良 作用，以及对死亡率的不利影响，其临床应用的安全性受到关注， 针对这些问题，目前正在进行若干大规模、随机临床试验，希望这 些试验的结果将有助于澄清上述问题。 左西孟旦（Levosimendan, Simdax） 在治疗HF的正性肌力药中，除传统的洋地黄、儿茶酚胺和磷酸二酯 酶抑制剂外，于上世纪80年代初，又发现了一类新的正性肌力药， 其作用机理与传统正性肌力药不同，不是通过增加心肌细胞内Ca2+浓 度，而是通过增加细胞收缩蛋白对Ca2+的敏感性来增加心肌细胞的收 缩力。因而称为钙增敏剂（Calcium sensitizer），其代表药物为 左西孟旦。 左西孟旦的主要作用机制为： （1）与肌钙蛋白-C（Troponin-C, TnC）结合，增加收缩蛋白对细胞 内Ca2+的敏感性，而不增加Ca2+的内流； （2）直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用； （3）稳定Ca2+ TnC构象； （4）有部分磷酸二酯酶（PDE）抑制作用； （5）促进三磷酸腺苷敏感性钾通道开放。 左西孟旦（Levosimendan, Simdax） 研究表明，左西孟旦有扩张冠状动脉和外周血管（动、静脉）的作 用，在改善心脏泵功能时，不增加心率，对交感神经无激活作用， 可降低血浆内皮素和去甲肾上腺素水平，可降低心室前、后负荷， 增加组织灌注。对心肌缺血和再灌注损伤有心脏保护作用，不增加 心肌耗氧量，一般无心律失常副作用。 该药自2000年应用于临床以来，已有数项临床试验评价其在治疗 ADHF的疗效和安全性。 左西孟旦（Levosimendan, Simdax） 1. Nieminen等对151例心功能NYHA级患者应用不同剂量左西孟旦 与安慰剂及多巴酚丁胺（6g/kgmin）进行对比，结果显示，左西孟 旦0.050.6g/kgmin静脉输注24h，可使缺血性心衰患者CO呈剂量 依赖性增高，PCWP呈剂量依赖性降低。 2. Slawsky等对心功能为NYHA 级的146例患者应用左西孟旦治疗， 结果症状改善与心功能和血液动力学改善相一致。 3. LIDO试验（2002年） 观察左西孟旦和多巴酚丁胺对严重HF患者的疗 效，结果左西孟旦可显著降低6个月病死