神经皮肤综合征或斑点病稿译课件

神经皮肤综合征或斑点病 Pedro Weisleder, MD, PhD Division of Pediatric Neurology Dayton Childrens Hospital 神经皮肤综合征或斑点病 是一种影响到神经系统的遗传性或先天性 的疾病，以出现错构瘤为特征。 错构瘤有许多细胞组成，这些细胞通常来 自于它们正常存在的器官，但排列紊乱 斑点：为希腊语，相当于肿瘤之意 神经皮肤综合征或斑点病 共济失调-毛细血管扩张 伊藤氏色素减少症 色素失调症 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征 神经纤维瘤病 1型 神经纤维瘤病 2型 Sturge-Weber 综合征 结节性硬化症 Von Hippel-Lindau 氏病 Weber综合征 病例1 女性，12月。 约3月时首次癫痫发作。 发作难以控制。 进行性左侧轻偏瘫。 6月 12月 该患儿的诊断是？ Sturge-Webe综合征 Sturge-Weber 综合征概述 又被称为脑-三叉神经血管瘤病 遗传学特征：散发 ，发病率约1：50000 无性别分布差异 典型异常： 面部血管瘤或单侧红葡萄酒色斑 薄壁的表皮血管 通常发生在三叉神经第一支 通常为单侧 Sturge-Weber 综合征的临床特征 沿三叉神经分布的血管痣 Leptomeningeal静脉血管瘤病 癫痫发作 偏瘫 偏盲 青光眼 Sturge-Weber 综合征的 可能病因 静脉血管系统发育异常： 小的，薄壁的面部 毛细血管扩张 葡萄酒色血管痣 皮层静脉毛细血管扩张导致了大脑静脉系统的异常 静脉充血 静脉栓塞 皮层缺血/栓塞 脑萎缩和钙化 Sturge-Weber 综合征 放射学特征 平片： 轨道状双轨钙化线（2岁以前不常见） 板障空间增厚 鼻旁窦增大 Sturge-Weber 综合征 放射学特征 CT 平扫 . 大脑皮层萎缩 板障空间增厚 Sturge-Weber 综合征 放射学特征 MRI 脑膜血管瘤 皮层梗塞 皮层萎缩 Sturge-Weber 综合征 的演变 长期预后较差的预测因素 早期癫痫发作 癫痫发作难以控制 早期发生中风样事件 PET上显示大片的低代谢区域 在大多数病例，该疾病在5岁左右停止进展 Sturge-Weber 综合征的控制 控制癫痫 阿司匹林 眼科学 皮肤病学 病例2 女性，2岁 有许多皮肤牛奶-咖啡斑 该患儿的诊断是？ 神经纤维瘤病1型 神经纤维瘤病1型 概述 又被称为： Von Recklinghausens 病 周围神经血管瘤病 发病率约1：4000 世界范围内分布，两性之间没有差异 最常见的神经纤维瘤病类型 神经纤维瘤病1型 遗传学特征 常染色体显性遗传，具有较高的外显率但基因表 达可发生广泛的变化 基因型-表型错配 发现突变位于17q11.2 的NF1基因上 基因缺失 多个外显子缺失 无义突变和失义突变 较高的自发突变率（为平均突变率的100多倍） 50%的病人有de novo基因突变 许多常见的神经系统疾病都由同一基因突变所致 神经纤维瘤病1型 遗传学特征 NF1突变导致神经纤维瘤蛋白功能丧失 神经纤维瘤蛋白是一个肿瘤抑制因子，可 以抑制卟啉-致癌基因RAS 通过增加神经皮肤组织中RAS的活性而引 起增殖和癌变 神经纤维瘤病1型： 的诊断 满足下列标准中的两条或两条以上： 1 NF1 的家族史 2 6个或6个以上的牛奶咖啡斑 3 2个或2个以上神经纤维瘤 4 丛状神经纤维瘤 5 腋窝和/或腹股沟处雀斑 6 Lisch小体 7 骨骼异常：长骨弓形突出，脊柱侧突，长骨皮质变薄 8 视神经胶质瘤 Lisch小体 由黑色素细胞聚集在虹膜上形成的 通常出现在青春期 不影响视觉 视神经胶质瘤 视神经最常见的原发肿瘤 发生于15%的患者 主要症状是视敏度降低 其损伤为1级纤维状星形细胞瘤 肿瘤生长缓慢且不发生转移 神经纤维瘤 神经纤维瘤是外周神经髓鞘肿瘤 神经纤维瘤的大小和数量在青春期和孕期 有所增加，反映激素可能对其有一定的作 用 神经纤维瘤由变形的施旺细胞和成纤维细 胞组成 随着肿瘤的增大，临近的神经束膜受到挤 压和移位，但不侵润 脊柱侧凸 在神经纤维瘤病1型中很常见 通常出现在儿童早期 需定期检查X-ray和体格检查以决定是否需 要矫正 有些病人需要用拉条来预防脊柱侧凸逐渐 进展，更多严重的病人则需要矫形手术治 疗 ） 其他临床表现 大头畸形（见于50%的患者） 身材矮小（非内分泌疾病所致） 学习不能，儿童多动症（见于60%的患者） 高血压 嗜铬细胞瘤 肾动脉狭窄（血管发育不良） 增加患肿瘤的危险性 嗜铬细胞瘤 恶性周围神经髓鞘肿瘤 慢性髓细胞样白血病 丛状神经纤维瘤 疼痛 NF1病人的随访 遗传咨询和对父母进行评估 每年一次体检 特别注意：骨骼发育异常和脊柱侧凸 评估发育，语言和学许能力 每年一次眼科评估 若不正常：MRI检查 规则监测血压 手术切除致痛的神经纤维瘤和恶性肿瘤 病例3 男性，5岁，被诊断为癫痫 婴儿时有婴儿性痉挛 经检查，其有： 中度精神运动发育迟滞 下背部皮肤的隆起斑块 peri-ungal 区域有肿瘤样的损伤区域 其母亲在儿童时期有癫痫发作史 该患儿的诊断？ 结节性硬化症 结节性硬化症(TSC)概述 发病率为1：8000 以广泛的表现形式为特征：癫痫发作，精 神运动发育迟缓，肾功能不全和皮肤表现 其表现取决与损伤的大小，数量，部位和 累及的器官 90%的TSC患者有皮肤上的表现 90%的TSC患者有癫痫发作 TSC的遗传学特征 TSC为一常染色体显性遗传性疾病 60%病例有de novo突变（自发性） 累及多脏器和系统 脑 眼 皮肤 心脏 肾脏 肺 由两种不同的肿瘤抑制因子之一发生突变导致 9q34.3位置的TSC1 TSC1编码hamartin 蛋白 突变在家族中更为多见，不严重 16p13.3 位置的TSC2 TSC2编码Tuberin蛋白 70%的散发病例由TSC2突变引起 Tuberin和hamartin在神经胶质细胞和神经细 胞中表达 Tuberin 和hamartin协同调节细胞生长和神经 元分化（两个基因导致同一疾病） TSC的遗传学特征 脑部 脑皮层结节 室管膜下结节 室管膜下巨细胞星 形细胞肿瘤 视网膜 视网膜结节样错构瘤 皮肤 3个 或3个以上皮肤色素脱失斑 面部血管纤维瘤 指（趾）甲纤维瘤 鲨鱼皮样斑 心脏 横纹肌瘤 肾脏 血管肌脂瘤 TSC的主要特征 TSC的次要特征 口腔 牙釉质破坏凹陷 齿龈纤维瘤 视网膜 视网膜无色性斑块 皮肤 皮肤纸屑样色素脱失斑 肾脏 多个肾囊肿 TSC的诊断 确诊TSC 2个主要特征+1个次要特征 或1个主要特征+2个次要 特征 可能TSC 1个主要特征+1个次要特征 可疑TSC 1个主要特征或 2个或2个以上次要特征 TSC的神经系统表现 癫痫发作 发育落后或精神发育迟缓 孤独症谱群的疾病 分布无性别差异 皮层结节 最常见的症状性损伤 由非恶性的，低分化的，排列紊乱的细胞 组成 静止性损伤 可能作为评价疾病严重程度的生物标记 引起癫痫，在30%婴儿中可能引起婴儿性 痉挛 室管膜下结节 表现为沿侧脑室壁分布的室管膜下激射 损伤持续增多增大直到十多岁时 有钙化趋势 巨细胞星形细胞瘤 起源于室管膜下结节 可妨碍脑脊液的流动 十多岁后损伤仍持续增大 TSC随访 每13年随访脑部MRI 随访脑电图一了解癫痫控制情况 神经发育评估 每13年随访肾脏超声 有心脏受累症状时随访超声心动图 有肺部受累症状时随访胸部CT 病例4 17岁，既往身体健康 主要症状：耳鸣和左耳听力减退 听力评估：左耳感觉-神经性听力丧失 其它发现：左侧肩膀和胳膊上各有一直径 2.5cm的牛奶咖啡斑 该患儿的诊断？ 神经纤维瘤病2 神经纤维瘤病2概述 占神经纤维瘤病的5%10% 常染色体显性遗传性疾病 位于22q12.2的NF2基因突变 NF2 编码merlin Merlin突变导致施万细胞系增殖 遗传型-表现型相关 神经纤维瘤病2的诊断 具有以下临床特征时可诊断为神经纤 维瘤病2 (1)双侧前庭神经鞘瘤 OR (2)一个直系亲属患神经纤维瘤病2和满足下列 2个条件 之一 a)30岁之前出现但侧前颅窝神经肿块或 b) 满足下列条件之一： 神经纤维瘤 脑膜瘤 胶质