麻风复发的诊断课件

麻风复发的诊断,临床表现和防治 中国CDC 麻风病控制中心 沈建平 尽管MDT后麻风复发率很低，但任何 一种疗法都不能避免复发，加上有一大批 DDS单疗治愈的病人也有复发可能。病人 复发后往往导致患者畸残发生或发展，给 病人带来肉体和精神上的痛苦，也给社会 带来对麻风恐惧和歧视。麻风复发后还在 社区内形成一个传染源，引起感染扩散， 因此了解麻风复发原因、规律、表现及处 理十分重要。 Figure :Trend of relapse after MDT from 19852007 Figure2. Trend of relapse after DDS monotherapy from 19852007 MB麻风复发率高的报告 1、Jamet报告BI4.0的35例瘤型麻风 MDT2年，有7例在随访2784个月出现复 发，复发率为20%。研究人员对同样的病 人在随访22个月时复发率为2.9%。作者认 为疗前菌量高则越高。 高菌量易复发, 停 药时间长,累计复发率高，MDT达15年应注 意复发高峰. 2、Cellona 报告2003年在 217例病人中， 随访 12 年，门诊随访复发率为 9%。 (13/142 ) ，在现场随访复发率为3%(2/75) 观察者不同所引起。 3、Dr Shaw 报告 46 例病人疗前 BI 3.0， MDT 2年,随访平均 9.26年，1例复发，复 发率为 2.2% or 0.2/100人年. MB麻风复发率低的复发报告 1、李文忠教授报告 157例病人，疗前 BI均 2.7，平均随访 47.7月，发现2例复发，复 发率为 1.3% 或 2.1/1000人年。 2、1995年，WHO 作了一个大样本的问卷 调查，20141例MB病人和51553例PB病人 在完成MDT后9年内分别有67例和306例复 发，复发率分别为0.77%和1.07%。 3、Dr Dasananjali 报告 45 MB 病人MDT2 年后，随访 8年，无复发报告。 4、印度报告 305 MB 病人，MDT完成后， 随访 5 年，无复发报告。 5、Dr Gebre 报告 57 MB 病人，疗前 BI4.0，MDT2年。其中 20例病人随访 5 年以上，未发现复发。 6、胡鹭芳教授报告四川省3257 MB 病人， MDT2年，随访时间最长未18年。有 12例 复发，复发率为 0.37%或0.38/1000 人年 7、沈建平医师报告贵州、湖南、四川27个 麻风高流行县内 2374例 MB 病人，经 MDT2年，最长随访14年， 有5例复发，复 发率为 0.2% 或 0.24/1000人年。 PB麻风复发率报告 1、印度学者报告用WHO-PB方案治疗到临床不 活动为止。部分多皮损和多神经受累BT病人在 12次和18次剂量开始加服B663。对难以确定病 情是否不活动者，MDT停药后继续用DDS单疗 半年。 874例PB病人监测半年至5年不等，有85例复发 ，复发率为5.63%。 79%复发者有皮损，15%有神经炎，6%为混合 型复发。 在皮损复发中，63%为原有皮损活跃，31%为出 现新皮损，6%为两者兼有。 在神经复发中，67%为原有神经再发，22%为出 现新的神经损害。 2、中国报告1982-1996年13346例PB患者 ,随访3.7年,复发87例,复发率0.65%,远低于 DDS单疗2.54%复发率 最新复发报告 Jha等对MB麻风用WHO/MB方案治疗1年和2 年的疗效进行了比较。8000例多菌型患者 分成2组，每组4000例，分别用1年和2年 WHO多菌型MDT方案治疗，分别随访5年 和6年。结果发现复发率相同，作者认为1 年疗程可行。但有学者报告复发的潜伏期随 疗程缩短而缩短。 MDT 1年方案治疗MB麻风后的复发 接受治疗的300名患者大部分为重症麻风患 者，疗前平均BI4+。MDT后患者随访的时 间17年，平均随访3.5年，总随访1059人 年。到目前为止，只有1名患者在治疗后7 年复发。该患者为治疗前高BI病例，复发前 已连续几年涂片查菌阴性。这一远期复发个 案提示其复发原因可能是由于持久菌的存在 。无论如何，治疗后涂片阴性没有对患者最 终的复发产生必要的保护。 不同方案对MB疗效（17届ILC，印度） 治疗方案 病例 数 治疗时间随访时 间 复发率 WHO/MDT 641年10年1（1.6%） WHO/MDT+ OFLO1月 651年10年2（3.1%） RFP+OFLO 73每天服药1 月 10年10（13.7%） WHO/MDT 282年7年0（0） 不同方案对MB的复发率（17ILC菲律 宾） 治疗方案 治疗时 间 随访9年 复发率 随访12年 复发率 WHO/MDT 1年 2/132（ 2%） 2/81（3%） WHO/MDT 2年 每日 RFPOFLO+ MDT 1月加1 年 每天 RFP+OFLO 1月7/64（11%） 10/40（25%） 美国Paul Saunderson 分析历年复发的文 献后发现迄今报告的MDT后高复发率的地 区都是麻风流行比较严重的地区，提出这些 晚期复发与再感染有关。在低流行的地区复 发率都很低。 巴西麻风复发诊断中的潜在差错 对20002006年期间巴西麻风病的复发研究 示在巴西已登记的10208例复发病例中， 6793例(66.6%)被认为发生在中等或大型城 市，在小型城市登记的有3415例 (33.4%)。 后者的复发比例持续高于巴西的平均水平。 南部地区的复发比例最大，达到8.1%。南 部和中-西部地区受小型城市复发诊断的影 响更多。小型城市复发的诊断导致了病例数 的增加。这意味着需要加强监测，或者是病 例的复发令人怀疑。 2007年全国疫情登记中MDT复发报告 省份累计病人数 新病人数复发病人数% 云南50000340267.6 四川30000226229.7 广东900001281511.7 湖北10000541527.8 山东50000371437.8 江西20000551323.6 湖南 全国 30000 500000 79 1526 12 161 15.2 10.6 复发定义 各型麻风患者在完成规定抗麻风治疗疗程 后，显示正常疗效，并达到病情静止或临床痊愈 后，又出现下列两项者可确定为复发。 1.出现新麻风皮损或原有皮损数量增多 ，浸润加剧，面积扩大，无明显触痛。 2.皮肤查菌阴性后又呈阳性，且任一部位 查菌菌量2；或原来细菌未阴转，同一部位 皮肤涂片比前次查菌结果增加2以上；或有大 量完整染色菌。 3.组织病理学检查，有活动性麻风特异性 变化，或抗酸染色AFB较前明显增加，有大量完 整染色菌。 4.病人皮损活检接种正常小鼠足垫有活菌生 长。 复发的原因： 麻风的复发可由耐菌药、持久菌或 再感染引起。MDT后由耐药菌引起的复发 可能性不大。主要是持久菌引起。有9 的病人体内可检测出持久菌，这些持久菌 引起复发的可能性不大，与不明了的持久 菌激活，出现“暴发”繁殖有关。麻风复发 诱因有劳累、妊娠、精神创伤、营养不良 等，这些因素可能影响免疫状态从而与引 起持久菌暴发繁殖有关。 体内持久菌的数量与病人疗前菌荷、疗程和治疗 方案有关。 疗前BI4.0以上者，持久菌数量多。 疗程长的病人复活的持久菌受到药物杀伤而数量 减少， 含快速杀菌药的方案可减少持久菌成活的数量， 这就是为何DDS必须疗程长和终生服药才能减少 复发，而MDT复发率低的原因。因此主张治疗麻 风时应早期给予杀菌药物，减少持久菌数量，如 果先上抑菌药后，再用MDT，有可能使MDT疗 效打折扣。我们都知道MDT对持久菌无效，只对 激活的持久菌有效，DDS单疗病人在停药多年后 ，给MDT复治半年，很可能是MDT杀灭了少量 激活的持久菌而减少复发有关。 麻风复发的还有一个原因是治疗不足，这一 现象主要见于过去DDS治疗时代的BT或BB ，以及MDT时代的分型错误，将MB分为PB ，而使疗程过短，治疗不足，未能有效杀灭 麻风敏感菌和激活的持久菌。目前把2根以 上神经受累和6块以上皮损病人按MB方案治 疗，就是避免治疗不足引起复发。 由于再感染引起的复发在理论上可能是存 在的，特别是在高流行区频繁接触传染性 病人可发生再感染。 国际上已发现有四种不同单核苷酸基因型 的麻风杆菌。如果一个病人在复发前后经 测定是2种不同基因型麻风杆菌、那可考 虑是再感染引起复发。 但同一种基因型麻风菌也有再感染可能。 另外在一个地区，往往是一种基因型的麻 风杆菌。 Distribution of newly detected leprosy patients in China in 2007 健康个体中麻风杆菌和麻风病的传播 在印度和印度尼西亚已经进行的使用聚合酶链反应（PCR ）方法，利用鼻拭子来识别生活在麻风流行地区上呼吸道 中存在麻风杆菌的健康人群。各种社区中存在的PCR阳性 个体从1.6%至7.8%，而在一个非流行社区进行的类似研 究未发现任何鼻拭子阳性个体。 对个体的随访表明PCR阳性是暂时性的，表明大部分鼻拭 子阳性个体的发现都是在潮湿季节，有明显的季节性。 链球菌和脑膜炎双球菌也显示出上呼吸道的暂时性携带， 并且不直接表现出相关疾病。 麻风流行社区人群中上呼吸道内暂时性存在的麻风杆菌很 难解释，但很可能对接触和传播的模式有重大意义。 麻风复发表现和诊断 一般来说，MDT引起的复发潜伏期较 长，均为晚期复发，复发一般在停药2年以 上。 麻风复发主要表现为新皮疹的发生和 或原有皮损加剧，或者是皮肤查菌阴性 后再呈现阳性，或菌量的明显增加，少数 病人的复发是伴随反应而出现的。MB病人 复发绝大多数临床症状和细菌同时出现， 极少数病人临床复发症状明显而查菌阴性 。 各型麻风病复发的临床表现，除发生型别 演变者外，基本损害原则上原发时相似。 LL及BL患者复发时，少数病人可表现为组 织样麻风瘤样损害。大部分复发病人身上 混有新老两种皮损，老皮损逐渐消退，新 皮损相继出现。往往还发生于不常见的部 位如：腹部、前臂、角膜和掴窝等处。有 些皮疹消退后的萎缩斑上也可发生新的损 害。MB麻风复发皮疹通常仍较广泛、对 称，皮疹境界似较原发明显，出现较快， 经有效治疗后，皮损消退也相对迅速。 PB患者复发后，可有皮疹，主要是部分 原损害出现浸润，也可见有新发皮损，神 经变粗，压痛和新的畸残。各型麻风复发 后，神经症状与初发多无明显差异。 PB麻风复发后，原皮肤查菌可呈阳性， 特别是新发损害部位。 细菌阴性的复发，要对临床皮损和治疗 情况综合进行分析。停药时间越长，复发 的可能性越大。皮损消退后2年以上，复 发可能性大。没有消退的皮损出现活动是 反应，不是复发。 疑似耐药麻风的复发 由于我国65%的新病人为查菌阳性的多菌型病人 ，其中有20%的病人细菌指数在4.0以上，发生 RFP耐药菌株的危险性要高于其他少菌型病人为 主的国家。目前通过初步了解，我国的四川和云 南省麻风高流行区已经存在临床难治病例，主要 表现在患者临床皮损消退缓慢，细菌长期不阴转 ，复发潜伏期短。四川报告有反复复发3次的麻风 患者，每次复发潜伏期均很短。在治疗过程中并 反复发生麻风反应。首先要对病人进行准确的细 菌学检查，病人的细菌学变化异常是否为细菌检 验误差引起。对排除细菌学检验误差，同时符合 以下指征的病人要高度怀疑联合化疗耐药： 疑似耐药麻风的复发 1） 长期正规联合化疗后临床症状没有明显 改善，在规范MDT 5年时细菌仍未阴转或细 菌指数下降缓慢或反上升的麻风患者； 2） 治疗中和完成治疗后不久（1年内）， 短期内有原有皮损活跃和细菌指数上升的麻 风患者。 麻风的复发，首先是细菌繁殖，因此早期复 发损害不易察觉。有时复发皮损与麻风反应 皮损鉴别困难，因而复发诊断主要是结合病 史、治疗史、细菌学检查、临床表现和组织 病理学检查。 仔细检查皮损很重要，不要放过任何一处 可疑皮损，有时复发可以是很小损害如象 芝麻大小，表面光滑发亮的小结节，其它 这是发生在浸润基础上的小结节损害，由 于浅在性浸润难以察觉，而小结节易于观 察罢了，有时可看到一些小的淡红斑。 遇到可疑皮损，就应查菌，因为复发皮损 常夹杂于消退性皮损中，取材部位一定要 选准，易多取几处部位，不应少于6处部 位。 皮损的查菌取材，一定要符合标准，特别 是取材深度23cm，长度5mm，取材刀 尖上一定要见到少量不带血组织血液，然 后再涂片。加石炭酸复红的时间要足够， 不能时间太短，特别是在冬天寒冷气候， 时间太短，麻风菌染色效果差，加上盐酸 一脱，很可能麻风菌的红色不明显，不易 辩认。应用不加热法，滴加石炭酸复红后 在室温下30分钟再脱色，一般在冬季，夏 季都可保证染色质量。 皮损涂片镜检要仔细查找完整染色菌，一 些颗粒菌对诊断复发意义不大，一般只要 复发，如BI阳性则一定有完整染色菌。找 到完整染色菌对诊断复发有价值。如未完 整菌，应询问病人近期有无自行服用抗麻 风药史，不要轻易排除复发，要综合考虑 。 对复发可疑皮损应取活检，组织病理学检 查能为复发提供有价值的线索。活检取材 组织要够大，一般0.5cm1cm,固定时间 勿超过48小时,组织制片质量好，能提供 有价值的线索。麻风复发时，各新、老皮 损，组织学表现的程度可不一致。其浸润 图象一部分呈组织样瘤，其余同各型麻风 。复发初期活检中麻风菌不多，多在神经 末梢内，但组织学的活动性病变明显；而 后，细菌增多。LL端多可见大量AFB，但 TT端则否。些时，组织病理的变化更为显 著。 耐药引起复发的分子生物学检测 利福平的靶目标是由ropB基因编码的RNA聚合酶 亚单位。利福平通过抑制转录调节其作用。 氧氟沙星通过粘附与DNA螺旋酶的A亚单位（ GyrA ），一种2型拓扑异构酶，抑制DNA复制。 麻风杆菌对氯法齐明耐药的流行可以忽略不计， 麻风病对二甲胺四环素的耐药还没有报道。 因此，在分子水平对麻风耐药突变的监测是可行 的，并且通过简化监测工具有可能在现场实验室 内实施。 耐药引起复发的分子生物学检测 导致耐药性的核苷酸序列突变位于各自基因的特 定点，主要是点突变，由此产生的氨基酸替代。 通过影响这些药物的结合点产生耐药性。 PCR DNA直接测序可用于确定特定耐药决定区（ DRDR）内的特异性核苷酸变化，是检测突变最 权威的技术。 该技术适用于通过皮肤涂片或活检收集到的样本 ，样本可在室温下保存在70%的乙醇中用于分析 。 所有的中度高度氨苯砜耐药突变型、利福平耐 药突变型和氧氟沙星耐药突变型都隐匿在各自的 DRDR突变中。 耐药引起复发的分子生物学检测 由于麻风杆菌在任何普遍使用的体外培养装 置中都不能繁殖，这使麻风病耐药的确定变 得复杂。鼠足垫是可用于检测和确定耐药程 度的工具。鉴于这种情况，经过讨论决定利 用其他技术来进行药物敏感试验。在当前形 势下，利用分子学方法直接检测与耐药有关 的基因突变，例如；rpoB突变与利福平耐 药、folP突变与氨苯砜耐药、gyrA突变与喹 诺酮耐药，将有广泛的应用范围。 麻风的复发和麻风反应（尤其是I型麻风 反应）两者间之关联，各家争争论不一， 有待进一步研究。但其机制、症状和处理 等，迥然不同，不可混淆。 I型反应复发 麻风类型 主要发生于BT、BB及少数BL，不 见于TT及LL患者 主要见于LL及BL等多菌型患者 查菌 皮肤涂片阴性或弱阳性 多为阳性或菌量较前增多 临床主要表 现 新的充血水肿性皮损，或原有皮 损部份或全部和或出现充 血水肿新皮损，损害可破溃 ，常伴有周围神经痛及功能 障碍，手足肿胀，低热或全 身不适 病情达治愈或静止后，又出现新皮损，或原有 皮损恶化，皮损有浸润，但水肿不明显， 罕有破溃，周围神经痛及功能障碍也较少 见，多无全身症状 组织学检查 组织水肿明显，抗酸染色多为阴 性，颗粒状 水肿不明显，抗酸染色多为阳性，有完整菌 发生和发展 数天内发生，进展较快，消退时 皮损有脱屑 进展缓慢，不予治疗，病情持续加剧。治 疗时皮损消退缓，无脱屑 发生频率 约占界线类病人10% 联合化疗者可望在1以下 和抗麻风治 疗关系 多在有效的抗麻风治疗期间和停 药后1年以内，少数病人也可 在停药多年后发生 因耐药菌繁殖所致复发，多在停药后不久。如 系持久菌引起的复发往往在持久菌引起的 复发往往在终止化疗2年以后。 对皮质类固 醇的疗效 足量治疗，见效显著 疗效不明显 Reversal reaction and relapse FeatureReversal reaction Relapse Time interval 复发时间发时间 Generally occurs during Chemotherapy or within 6 months of stopping treatment 治疗疗期间间和停药药半年内 Usually occurs long after chemotherapy is discontinued, generally after an interval of 2 year 停药药2年后 Onset 发发作 Abrupt and sudden 突然 Slow and insidious 缓缓慢隐袭隐袭 Systemic disturbances 系统统症状 May be accompanied by fever and malaise 发热发热 不适 Never accompanied by fever and malaise 无 Old lesions 老皮损损 Some or all become erythematous, shiny and considerably swollen, with infiltration红肿红肿 浸润润 The margins of some may show erythema 有些皮损边缘红损边缘红 斑 New lesions 神经损经损 害 Usually several 严严重 Few 少 Reversal reaction and relapse FeatureReversal reaction Relapse Ulceration 皮损损破溃溃 Lesions often break down and ulcerates 有破溃溃 Ulceration is unusual 破溃溃少见见 Subsidence 皮损损消退 With desquamation 有脱屑 Desquamation does not occur 无 Nerve involvement 神经经受累 Many nerves may be involved, with pain, tenderness and motor disturbances occurring rapidly 多神经经受累，疼 痛触痛肌力减弱 May occur only in a single nerve; motor disturbances develop very slowly 单单根神经经受累，肌力减 弱缓缓慢出现现 Response to steroids 对对激素反应应 Excellent 佳 Not distinctive 不明显显 发现复发的策略和方法 掌握细菌检查技术 对疑似复发病人进行细菌检查 对畸残,溃疡,眼病加重的病人复发检查 对反应病人进行鉴别复发,有许多病人以反应为复 发症状 对长期失访的治愈病人随访 依靠村医和村干部帮助监测治愈病人的复发 每隔2-3年对判愈后解除治疗的病人随访1次是经 济高效的. 停药3年以后的病人出现活动症状要高度怀疑为复 发 麻风复发的处理 凡疑诊为复发的病例，基层医务人员均应 及时向上级专业机构汇报，经两名有经验 的上级医生作临床和（或）细菌检查，必 要时作病理检查，综合判断后以确定是否 复发的诊断。否则严格定