2010版慢性乙型肝炎防治指南解读

1 20102010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南 解读解读( (治疗部分治疗部分) ) 2 2 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 2 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LAM2 200220052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 20042006 4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 2 3 3 慢乙肝防治指南不断更新 3 2001200520072004200620082003 APASL7AASLD10 美国消化协会治疗规范11 APASL12 美国消化协会治疗规范9 美国消化协会治疗规范5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 2009 EASL13 AASLD 14 2010 中国指南8 中国指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS 45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS 51:435 13 13 口服抗病毒药物的疗程延长 2005中国指南12010中国指南2 HBeAg(+) CHB患者 基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复 常且发生e抗原血清转换 后经监测2次（每次至少 间隔6个月），仍保持不 变者可以停药 HBV DNA低于检测下限、ALT复常、 HBeAg 血清学转换 巩固至少1年（经过至少2次复查，每 次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至 少已达2 2年年者，可考虑停药但延长疗 程可减少复发 HBeAg(-) CHB患者 基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复 常后当监测3次（每次至 少间隔6个月）HBV DNA 检测不到或低于检测下限 和ALT正常时可以停药 HBV DNA低于检测下限、ALT复常至 少再巩固1年半（经过至少3次复查， 每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程 至少已达到2 2年半年半者，可考虑停药。 1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 3. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893 13 长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,4 14 14 HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证 放宽 14 2005中国指南12010中国指南2 代偿期 肝硬化 HBeAg+: HBV DNA 105copy/mL HBeAg-: HBV DNA 104copy/mL ALT正常或升高 HBeAg+: HBV DNA 104copy/mL HBeAg- : HBV DNA 103copy/mL ALT正常或升高 失代偿 期肝硬 化 HBV DNA阳性， ALT正常或升高 只要能检出HBV DNA 不论ALT或AST是否升高，建议 在知情同意的基础上，及时应用 核苷（酸）类似物抗病毒治疗 对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的 发生率; 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延 长生存期3 1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 3.Lok AS 334:1422-7. 病人生存率无并发症患者的比例 月月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 24364860728412243648607212 IFN治疗获得HBeAg 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN治疗未获得HBeAg清除 P=0.004* P=0.018* IFN IFN 治治疗疗疗疗后取得后取得HBeAg HBeAg 血清血清转换转换转换转换 对临对临对临对临 床床结结结结局的影响局的影响 24 欧洲研究 0 20 40 60 80 37% 100 EOT 60% 治疗结束后 (5年) HBeAg 转换率 (%) 亚洲研究 0 10 40 30 40 50 HBeAg 转换率 (%) (6个月 77/266 29% EOT 24% 63/26653/172* 31% (3年) 治疗结束后 Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008 Wong et al. Hepatology 2010 PEGPEG干扰素治疗后干扰素治疗后HBeAgHBeAg血清转换持久血清转换持久 25 IFNIFN抗病毒疗效的预测因素抗病毒疗效的预测因素 (1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA8 月 0 20 40 60 80 100 024681012 随访月 累计复发率% Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273. 对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受 平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学 转换,HBV DNA检测不到, ALT正常)平均随访44月 31 延长延长LAMLAM巩固治疗时间可减少复发巩固治疗时间可减少复发 31 70 60 50 40 30 20 10 0 0123 45 HBeAg消失后巩固治疗12个月 累积复发率（%） 随访时间（年） 暴露于风险患者数 12个月 40岁、男性、有HCC家族史者 ，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝 组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 l非活动性HBsAg携带者：定期复查 40 十五、抗病毒治疗推荐意见 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1普通IFN- 3-5MU qod或每周3次， 疗程1年 2聚乙二醇IFN- 2a 180 g，qw 疗程1年 3聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg，qw 疗程1年 4 拉米夫定 100 mg qd ， 疗程至少2年 5阿德福韦酯 10 mg qd， 疗程至少2年 6恩替卡韦 0.5 mg qd， 疗程至少2年 7. 替比夫定 600 mg qd， 疗程至少2年 41 十五、抗病毒治疗推荐意见 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷类似物治疗 。 1普通IFN- 3-5MU， qod或每周3次，疗程1 年 2聚乙二醇IFN-2a 180g， qw 疗程1 年 3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前 疗程至少2年半 42 十五、抗病毒治疗推荐意见 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 l治疗适应症： l1、HBeAg阳性：HBV DNA 104拷贝/mL； ALT正常或 升高。 l 2、HBeAg阴性：HBV DNA 103拷贝/mL；ALT正常或 升高。 l选用耐药发生率低的核苷类似物，疗程不确切； 慎用干扰素。 43 十五、抗病毒治疗推荐意见 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 l适应症：只要能检出HBV DNA，不论ALT或 AST是否升高 l选用耐药发生率低的核苷类似物治疗，不能随意停 药； l 禁忌干扰素。 44 十五、抗病毒治疗推荐意见 （六）核苷类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证; 2.谨慎选择核苷类药物; 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗; 4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗; 避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，可导致外周神经肌 肉疾病。 5. 尽量避免单药序贯治疗： 45 十六、特殊情况的处理 (一) 干扰素治疗无效，可选用核苷类似物再治疗； （二）经核苷类似物治疗至少6个月时：血清HBV DNA下降 幅度2 log10，应改变治疗方案继续治疗； (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患 者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和 ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核 苷类似物。 46 十六、特殊情况的处理 （四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗 l对HBV DNA104拷贝/mL，而HCV RNA测不到：应先治疗HBV 感染。 l对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者：应先用标准剂量聚 乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或 升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 47 十六、特殊情况的处理 （五）HBV和HIV合并感染患者的治疗 l对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（ CD 4500mm3）：应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型 肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯。 l对于正在接受有效HARRT治疗的患者：若HARRT方案中无抗乙 型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯 治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗。 48 十六、特殊情况的处理 （六）乙型肝炎导致的肝衰竭 l急性乙型肝炎：有重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗 病毒治疗。 lHBV感染所致的肝衰竭：只要HBVDNA可检出，均应使用核 苷类似物抗病毒治疗； （七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC） 对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者：建议应用核苷类 似物抗病毒治疗。 49 十六、特殊情况的处理 （八）肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到 则： l 术前13个月开始服用拉米夫定，100mg qd； l术中无肝期给予HBIG； l术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG l对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 类似物。 对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发）， 可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防 50 十六、特殊情况的处理 （九）妊娠相关情况处理 l未妊娠者：可应用干扰素或核苷类似物治疗 l在口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦过程中发生妊娠的 患者：在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书 的情况下，治疗可继续。 l妊娠中出现乙肝发作者：如需抗病毒治疗，可以使用拉米 夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。 51 十六、特殊情况的处理 （十）儿童患者 12岁以上（体重35kg）者： l普通干扰素治疗剂量为36 MU/m2，最大 剂量不超过10 MU/m2 。 l可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 ，或 阿德福韦酯。 52 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 l可选用甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不 饱和卵磷脂制剂以及双环醇等 l不宜同时应用多种抗炎保肝药物 53 十八、抗纤维化治疗 l抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 l中成药方剂抗肝纤维化，疗效待验证 。 54 患者的监测和随访患者的监测和随访 不同表现监测和随访建议 ALT正常 且HBV DNA阴性者 至少每6个月进行HBV DNA、ALT、 AFP和超声显像检查。 ALT正常 但HBV DNA阳性者 每3个月检测1次HBV DNA和ALT， 每6个月进行AFP和超声显像检查； 必要时应作肝组织学检查。 慢性乙型肝炎、肝硬化 患者，特别是HCC高危 患者 (40岁，男性、 嗜酒、肝功能不全或已 有AFP增高者) 每36个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时CT或MRI)。 肝硬化患者每12年进行胃镜检查或 上消化道X线造影。 55 2010版慢性乙肝防治指南的亮点 一、提出优化治疗方案： l优化治疗方案是根据病人的基础状况、早期应答情 况对治疗进行适当的调整，以提高疗效。 l强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据 HBV DNA监测结果给予优化治疗。 l遵循疗效、安全性、费用三位一体的优化治疗原则 56 2010版慢性乙肝防治指南的亮点 二、适当选择联合治疗。 2005版指南不推荐联合治疗，