术中使用氟尿嘧啶缓释植入剂治疗食管癌的临床研究课件

氟尿嘧啶缓释植入剂配合手 术治疗食管癌的临床研究 上海交通大学附属胸科医院 林强 流行病学 食管癌高低发区人群食管癌死亡率和发病率 可相差500倍。中国是世界上食管癌发病率和死亡 率最高的国家，每年全世界新诊断的近40万食管 癌的患者中，有一半发生在中国。食管癌的发病 率和死亡率男性均高于女性,约为2:1,高发地区男 女比例相近。发病年龄以高龄段为主，35岁以前 的构成比较小；5069岁者占全部食管癌死亡的 60%以上，高发区人群的死亡年龄比低发区提前 10年左右。 食管癌淋巴转移 食管的淋巴回流具有特殊的解剖结构，食管黏 膜下层的淋巴管除横向穿透食管壁引流至附近的淋 巴结外，还有垂直的纵向交通，这种纵向的淋巴流 量比横向更为丰富。因此食管癌在早期即可发生广 泛乃至跳跃性的淋巴道转移，下段食管的淋巴回流 主要引向腹部的贲门两侧、胃左动脉及腹腔动脉旁 淋巴结群；中上段食管则向上引流至颈部及上纵隔 淋巴结，若上方的淋巴通道阻塞也可逆行转移至下 方的腹部淋巴结。 淋巴结转移是食管癌的重要预后标志，对食 管癌患者尸解发现，在进食梗阻等症状出现时 73%74.5的患者已有淋巴结转移；淋巴结清扫术 的临床经验表明，原发肿瘤若侵犯至黏膜下层， 区域淋巴结转移率可达18%33%，而侵犯至外膜 层，淋巴结转移率高达78%89%的水平。临床研 究发现，食管癌术后5年内死亡者80%死于肿瘤复 发，其中淋巴结转移占43.5%，其他脏器转移占 34.8%。因此食管癌并非是局灶性病变，更应当作 一种全身性疾病，即使是早期食管癌也应视为包 括颈部、纵隔及上腹部在内的区域性疾病。 多种方式的综合治疗 扩大淋巴结清扫术的意义 手术病理分期的准确性大幅度提高，1991年日本 食管癌疾病研究会对96家医院的调查结果表明， 二野淋巴结清扫术所的淋巴结阳性率为58.7%， 而三野清扫术 为72.9%。提示扩大清扫范围使术 后病理分期上移。 通过淋巴结清扫对食管癌的淋巴结转移方式有了 更深入的认识。 日本食管疾患研究会(JEOG)术前放疗临床试验 单纯手术单纯手术 组组 放疗放疗+ +手术手术 组组 统计学差异统计学差异 病例数病例数178178186186 术前放射剂量术前放射剂量3030 术后放射剂量术后放射剂量(Gy)(Gy)50502424 手术未能切除率（手术未能切除率（GyGy ） 30/17830/17847/18647/186无无 手术并发症手术并发症21/10321/10329/10429/104无无 中位生存期（天）中位生存期（天）648648394394无无 以上两组数据表明，术前的诱导放射治疗不能改善手术 切除率和术后的中位生存期。术后的辅助放疗亦不能延 长生存，对减少局部复发机会，提高患者的生活质量有 所帮助。 术后辅助化疗 JEOG于第五次全国性协作研究（1992-1995年） 单纯手术组单纯手术组手术手术+ +化疗组化疗组统计学差异统计学差异 病例数病例数122122120120 术后治疗方式（术后治疗方式（%）DDP/5-FUDDP/5-FU2 2个疗程个疗程 总体总体5 5年生存率（年生存率（%）无无 5 5年无复发生存率（年无复发生存率（%）46465858P=0.05P=0.05 N N1 1 组组5 5年生存率（年生存率（%）无无 N N1 1 组组5 5年无复发生存（年无复发生存（%）35355353P=0.05P=0.05 结果提示5年无复发生存率及术中发现淋巴结转移病例（pN1） 的5年无复发生存率在术后化疗组显著高于单纯手术组，上海市 胸科医院的研究数据也显示术后化疗组3年生存率优于单纯手术 组（59.3% vs. 39.8%）。 预防和治疗全身转移，化疗是目前唯一确切的方法 术前诱导化疗 肿瘤负荷小，增加化疗有效率，减少耐药的发生 患者耐受性较好，可提高化疗剂量，增加治疗效果 提高根治性切除率，治疗隐匿性的微转移 化疗方案化疗方案病例数病例数总有效率（总有效率（%）生存率生存率 DDP+BLM+VDSDDP+BLM+VDS17174747（6 6）未见提高未见提高 DDP+5-FUDDP+5-FU83834747（/ /）未见提高未见提高 DDP+5-FUDDP+5-FU74745858（6.76.7）未见提高未见提高 DDP+5-FUDDP+5-FU21321319(7)19(7)未见提高未见提高 DDP+5-FU+TAXDDP+5-FU+TAX61(61(晚期病例晚期病例 ) ) 48(12)48(12) 术前化疗临床试验结果 术前诱导化疗对肿瘤本身（T）及转移淋巴结（N）均有效， 可提高根治性切除率，但病理完全缓解率较低，一般仅在3% 5%，接受诱导化疗患者的生存并不优于单纯手术组，但化 疗有效者的生存率可以获得明显增高 同期放化疗 可以兼顾肿瘤局部和可能存在的微转移灶 放疗增敏，减少放疗剂量，降低毒副反应，提高治疗的依从性和疗效 同期放化疗临床试验结果 化疗方案化疗方案放疗剂量放疗剂量GyGy病例数病例数总有效率总有效率（% ） 生存率生存率（%） MMC+5-FUMMC+5-FU30303030（2020）3030（3 3年）年） DDP+5-FUDDP+5-FU3030106106（1717）1616（3 3年）年） DDP+5-FUDDP+5-FU30304141（2020）8 8（3 3年）年） DDP+5-FU+VLBDDP+5-FU+VLB37.537.5454543434242（2424）3434（5 5年）年） 5-FU5-FU494924244141（8 8）3333（5 5年）年） 同期放化疗的3年、5年生存率可以得到明显提高，但毒副作用 大，由其引起的治疗相关死亡不少见，甚至有高达10%的报道 ，因此如何合理安排疗程与照射剂量、提高治疗依从性是进一 步研究中需要解决的问题。就目前而言，同期放化疗更适合单 独用于早期或晚期食管癌的治疗。 术中化疗的研究背景 食管癌术后亚临床病灶的客观存在 根治术后局部或区域复发：40% 复发的时间：2年内 转移复发的部位 淋巴结：纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结 消化道：吻合口、食管残端、残胃 Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013 吻合口是食管癌根治术后，消化道复发的 常见部位，少部分在食管残端和残胃。 肿瘤切缘5cm切除食管癌并非安全界线。距 肿瘤7cm切除食管标本，术中采用Lugol液染 色法检查切缘及冰冻切片检查残端阴性，但术 后病理报告仍有10%-15%的病例残端为阳性 。 淋巴转移是食管癌术后死亡的主要原因之一 食管癌患者尸解发现，在进食梗阻等症状 出现时73%74.5的患者已有淋巴结转移；食管 癌术后5年内死亡者80%死于肿瘤复发，其中淋 巴结转移占43.5%。 2、肿瘤术后亚临床病灶动力学改变 损伤、出血 血管内皮抑制 因子消失 免疫低下 生长因子 等促进 比针尖还小的 癌细胞10 0-10 6 一周后增加24 - 27 倍 隐匿的癌细胞 亚临床残留灶生物学行为的变化： 1、术后24 小时内残留癌细胞发生动力 学的改变，呈加速增殖的态势 2、手术一周内，残留癌细胞对化疗最 敏感，是进行化疗的最理想时间。 Bernard Fisher,et al Influence of the Interval bet-ween Primary Tumor Removal and Chemotherapy on Kinetics and Growth of Metastasis, Cancer Research 43, 1488-1492, April 1983 氟尿嘧啶缓释植入剂 n n 3cm3cm外腹膜组织的外腹膜组织的AUC:1158 hAUC:1158 h g/g/g g n n 3cm3cm外淋巴结的外淋巴结的AUC:976 hAUC:976 h g/g/g g n n 5-Fu 500mg/m25-Fu 500mg/m2静滴静滴AUC:44hAUC:44h g/mlg/ml 植入化疗使局部形成的AUC（浓度与时间乘积）值 是常规给药途径AUC值的数十倍至数百倍 ！ 给药区域药物浓度高 药物与癌细胞作用时间长 术中及时化疗 吻合淋巴化疗的给药模式 氟尿嘧啶缓释植入剂的特点 研究目的研究目的 观察食管癌术中使用氟尿嘧啶缓释 植入剂的安全性；比较食管癌手术+术 中使用氟尿嘧啶缓释植入剂+术后化疗 、食管癌手术+术后放疗、食管癌手术 +术后化疗的疗效 材料与方法材料与方法 随机选择接受根治性手术、术前临床分期为 期的食管贲门癌病例共146 例，其中男性94例，女 性52例，年龄42 -76岁，中位年龄61岁。患者随机分 成三组。 试验分组 组别组别入组例入组例 数数 治疗方法治疗方法 试验组试验组 A A 6262根治性手术，术中使用氟尿嘧根治性手术，术中使用氟尿嘧 啶缓释植入剂，术后以啶缓释植入剂，术后以FPFP方案方案 进行两个疗程的化疗。进行两个疗程的化疗。 治疗组治疗组1 1 B B 4646根治性手术，术后以根治性手术，术后以FPFP方案进方案进 行两个疗程的化疗。行两个疗程的化疗。 治疗组治疗组2 2 C C 3838根治性手术，术后以根治性手术，术后以50Gy50Gy的剂的剂 量进行放疗。量进行放疗。 三组临床资料经X2检验无显著性差异（P0. 05），具有可比性。 试验组术中给药方法试验组术中给药方法 所有患者接受根治性手术（扩大范围的淋巴结清 扫术），三组患者手术方式比较无显著性差异，在试验 组患者癌肿周围区域的食管床均匀撒入缓释氟尿嘧啶植 入剂200mg300mg，腹腔内撒入300mg400mg，总量 为500mg700mg ，给药部位距吻合口至少2cm ，为防 止药物脱落，撒入的药物以生物蛋白胶固定。 研究结果研究结果-全身安全性全身安全性 试验组所有患者术后至第一次全身化疗 期间均未出现血液系统、消化系统、神经系 统的全身不良反应。 研究结果研究结果-局部安全性局部安全性 三组患者术后并发症的比较 并发症并发症A A组组B B组组C C组组 吻合口瘘吻合口瘘 0 0 0 0 0 0 呼吸衰竭呼吸衰竭 3 3 2 2 2 2 心律失常心律失常 1010 7 7 5 5 切口感染切口感染 2 2 1 1 1 1 死亡死亡 0 0 0 0 0 0 三组患者的局部安全性经X2检验无显著性差异（P0. 05） 研究结果研究结果-1-1年生存率年生存率 组别组别 n n 1 1年生存率年生存率统计学差异统计学差异 A A626258(93.5%)58(93.5%) B B 464642(91.3%)42(91.3%)无无 C C 383832(84.2%)32(84.2%)无无 三组患者1年生存率比较 三组患者的1年生存率经X2检验无显著性差异（P0. 05） 研究结果研究结果-2-2年生存率年生存率 组别组别 n n 2 2年生存率年生存率统计学差异统计学差异 A A626254(87.1%)54(87.1%) B B 464633(71.7%)33(71.7%)P0.05P0.05 C C 383825(65.8%)25(65.8%)P0.05P0.05 三组患者2年生存率比较 三组患者的2年生存率经X2检验有显著性差异（P 0. 05） 研究结论 本研究结果显示，该制剂具有良好的耐受性 ，无明显的不良反应和毒副作用，不会影响病人 术后的恢复和全身静脉化疗的正常进行。 本研究2年生存率随访提示术中应用氟尿嘧 啶缓释植入剂及时化疗，不但对给药区域高浓度 化疗药物的冲击作用，而且可以维持相对较长的 药物作用时间，可提高患者的两年生存率. 3年 、5年生存率尚需进一步观察、随访 。 吞咽困难 食管钡餐、食管镜