标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较20090810简课件

使用说明： 本套PT编写目标为科室会PT，目的是阐明日本研究的 缺陷，以达到防御S1的目的，如提供给专家等其他用 途请酌情修改 如果目标科室对氟尿嘧啶发展已经较为熟识，请删除5- 13张 如目标科室对希罗达很了解，可删除10、12、13张 几个研究的背景介绍在幻灯最后，供演讲者了解，建议 不要提供给客户，以免适得其反作广告 氟尿嘧啶药物advGC III期研究比较 5-FU 药物特点 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合 化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量 追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药 物的发展方向，以实现高效、低毒的目标 氟尿嘧啶类药物发展氟尿嘧啶类药物发展 直接提高肿瘤组织直接提高肿瘤组织5-FU5-FU药物浓度，同时降低血浆药物浓度，同时降低血浆5-FU5-FU浓度浓度 通过维持血浆通过维持血浆5-FU5-FU 浓度，进而维持和浓度，进而维持和 提高肿瘤组织药物提高肿瘤组织药物 浓度浓度 通过改进注射给药方法持血浆通过改进注射给药方法持血浆5-FU5-FU浓度浓度 ，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度 早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和 提高肿瘤组织药物浓度 替加氟、UFT 与 S1 FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分 1966年合成 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后 分布到全身 脂溶性提高，可以口服 毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多， 毒性依然较大 UFT 在无法进一步改进分子结构情况下，可通过其他药物的 作用增加原药的疗效，减少原药的副作用（改进配方） 由于尿嘧啶可竞争性抑制DPD，减少全身5-FU的灭活 ，借此维持血液和肿瘤组织的5FU浓度 1984年制造UFT FT207U（1：4） S1 依然是通过维持全身5-FU浓度模拟静脉输注 抗肿瘤活性 毒 性 TP DPD OPRT 沿着UFT同样的思路，S1试图 通过CDHP抑制肝脏二氢嘧啶脱 氢酶（DPD）的活性减少5-Fu 的降解，维持血中和肿瘤组织 中5-Fu有效浓度 降解 CDHP 吉莫斯特，合成于1978年1 OXO 合成于1954年2 1、Tatsumi K, Fukushima M, Shirasaka T, Fujii S. Jpn J Cancer Res. 1987 Jul;78(7):748-55. 2、BRANDENBERGER, H., Biochim. et Biophys. Acta, 15,108 (1954). 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降 低血浆5-FU浓度 选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达 （卡培他滨） 小肠肝脏 希罗达希罗达 5-DFCR5-DFCR 5-DFUR5-DFUR CyD 5-DFCR 5-DFUR 5-FU 肿瘤 希罗达 肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶， TP) CyDCyD 5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶 CECE 希罗达作用机制真正实现肿瘤靶向 羧酸酯酶消化道中低表达羧酸酯酶消化道中低表达, ,降降 低肠道不良反应低肠道不良反应 降低骨髓不良反应降低骨髓不良反应 增加肿瘤特异性增加肿瘤特异性 肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高 肿瘤组织 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 正常组织 3.2 21.4 血浆 5-FU Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297 抗肿瘤活性 毒 性 希罗达直接提高肿瘤 细胞内浓度 TP DPD OPRT 降解 近年晚期胃癌治疗领域 氟尿嘧啶的III期临床研究 近年来胃癌氟尿嘧啶药物治疗的主要的大型III 期临床研究 发表时间试验目标人群人数参与国家参与中心OSP 2008REAL-2进展期胃癌（ AGC） 1002英国、欧盟61优效性 Meta 分析 P=0.02 2009ML17032进展期胃食管癌316亚洲、南美、 东欧 46 2007JCOG9912AGC704日本 2008SPIRITSAGC305日本38 2009FLAGSAGC1029多国失败 Cunningham NEJM 2008 Kang. anal of oncolo 2009 Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513. Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21 Ajani ASCO GI 2009 日本的研究生存都很长：似乎超过希罗达的相关研 究 ML17032 JCOG 9912 SPIRITS SP S S XP FP months JCOG 9205 JCOG 9912 SPIRITS SP S S F F months 然而，其5-FU组组的生存时间时间也超过过10个月， 而且各个研究间间差别别极大 tegafur plus mitomycin 原因: 日本研究病人情况较好 入组标准的问题：肿瘤负担较轻，复发病人多 入选标准不要求有可 测量的病灶 不入选严重的腹膜转 移的病人 入选标准包括手术后 复发的病人 SPIRIT 也有超过20 的手术后复发病人 REAL2研究剔除了复发的病人，ML17032要求有可测量的病灶 原因: 日本研究病人情况较好 入组标准的问题：肿瘤负担较轻 而肿瘤负担是进展期胃癌愈后的独立因素1 病人体力状况好（日本入组病人PS2仅占1.4 2 ，而REAL2研究超过10 3） 1.Lee SS. Jpn J Clin Oncolo2007 2.JCO 27，2009（abstr e 15627） 3.Cunningham, D NEJM 2008 原因: 二线治疗在日本研究中有巨大贡献 日本的研究生存期都长，二线治疗功不可没3 而二线治疗往往不归定使用什么方案，所以对药物疗效缺乏可靠的评价 如SPIRITS，二线可随意使用Taxan、IRINOTECAN或CISPLATIN2 REAL2为14，ML17032为22，远低于日本研究 1.JCO 27，2009（abstr e 15627） 2.Lancet Oncol 2008; 9: 21521 3.Drugs today 2008 因此，在对比东西方研究的时候，看TTP/PFS可能更有 意义 考虑到二线治疗的作用，仅列出一线治疗的TTP/PFS TTP 疾病进展时间 PFS 无进展生存 试验治疗组 反应率 （response rate） TTP/PFS OS JCOG99121替吉奥384.2 SPIRITS2替吉奥 替吉奥顺铂 31 54 4.0 6.013 Iris3 替吉奥26.9%3.6 替吉奥irinotican41.5%4.5 FLAGS4替吉奥顺铂29.1%4.8 Kim5 Cap + irinotecan46%5.1 Cho6Cap + Oxaliplatin65%7.5 ML170327XP41%5.6 ECX46.4%6.7 REAL 28 EOX47.9%7.011 1.Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513. 2.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21 3.Imamura, H., Gastrointest Cancers Symp 2008, 4.Ajani ASCO GI 2009 5.Kim, T.W., Ann Oncol 2002, 13(12): 1893-8. 6.Cho, E.K., Oncology 2005, 68(4-6): 333-40. 7.Kang 8.Cunningham NEJM 2008 近期的III期临床研究热点 Xeloda 联合化疗 5FU 联合化疗 III期临床的 Meta分析： 替吉奥联合顺铂 5FU联 合顺铂 FLAGS 研究 ： 1029例 优效性研究 1318例 优效性研究 2008 Oct 2009 Jan Meta分析：接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优 于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13 Okines, et al. annals of oncology 2009 May 100 80 60 40 20 0 0123456 5-FU Xeloda 6642204282 654243551231 Survival (%) Number at risk 5FU Cape Time since randomisation (years) Meta-analysis of REAL2 and ML17032:Meta-analysis of REAL2 and ML17032: Meta分析：患者接受卡培他滨为基础的联合方案较5-FU为 基础的联合化疗在不同人群中均能获益 Okines, et al. annals of oncology 2009 May PS 0-1 PS 1 Age 1.5 x ULN肌酐酐清除率 1.5 x ULN肝相关不良事件 (所有分级级) 肝功能损损害 肾肾毒性肝毒性 * * * * * CS CF *P0.05 *P0.01 * FLAGS: 结论 与顺铂/5-Fu相比，顺铂/S1并不提高OS 次要终点指标：有效性：顺铂/S1与顺铂/5-Fu 无差异 顺铂/S1 在安全性上比顺铂/5-Fu更好. 然而，顺铂/S1 方案中顺铂剂量是顺 铂/5-Fu方案 的75% ，且S-1 剂量也低于日本研究的剂量 Ajani, et al. ASCO GI 2009 中国正进行的氟尿嘧啶类治疗胃癌的III期国际多中心临床 ML22367 CLASSIC LOGic 不约而同的将卡培他滨作为标准化疗药物不约而同的将卡培他滨作为标准化疗药物 希罗达成为胃癌治疗的新标准： 各种抗体及信号传导抑制剂药物以希罗达作为基础化疗 Markus Moehler, Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers；World J Gastroenterol 2008 June 28; 14(24): 3773-3780 小结 氟脲嘧啶类药物的发展始终是朝着特异性提高肿瘤内5- FU浓度的方向前进的，以实现高效、低毒的目标。 近年来以口服氟尿嘧啶的多中心临床研究较多，需要合 理的看待日本临床研究和全球多中心临床之间的差别。 作为III期临床的Meta分析和FLAGS试验是较新的胃癌氟 尿嘧啶药物研究的相关进展。 无论在中国还是欧洲，未来的III期临床研究以卡培他滨作 为胃癌化疗新的基石药物 S1 III期临床研究背景介绍，内容供参考 发表时间试验目标人群人数参与国家参与中心OSP 2007JCOG9912AGC704日本 2008SPIRITSAGC305日本38 2009FLAGSAGC1029多国失败 Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513. Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21 Ajani ASCO GI 2009 JCOG9912 主要终点: OS 次要终点: TTF, NHS, toxicites, RR 研究目的: CPT-11/CDDP对比5FU的优效性研究和S-1对比5-Fu的非劣效性研究 静脉连续输注 5FU 800mg/m2, 1-5d/4周 S1 40mg/m2, 口服，一天2次 1-28d/6周 CPT-11CDDP CPT-11 70mg/m2 第1和15天/4周 CDDP 80mg/m2, 第一天/4周 随机分组 JCOG9912: OS结果 S-1: 非劣效于5FU CPT-11+CDDP: 未显示出优于5FU JCOG9912: Toxicities S-1: 毒性相近 CPT-11+CDDP: 毒性导致较多治疗失败 SPIRITS 研究目标: S-1/CDDP（S1加顺铂）优于 S-1 Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, TTF, ORR, safety SPIRITS结果: OS S-1+CDDP: 优于单独使用 S-1 FLAGS: 顺铂/S-1与顺铂/5-FU用于进展期胃 癌一线治疗的比较 Ajani, et al. ASCO GI 2009 8 顺铂顺铂 /S-1 (n=521): S-1 25 mg/m2/day d1-21 顺铂顺铂 75 mg/m2 d1 q4w 进进展期胃癌 分层层: 局部晚期/ 转转移性 既往辅辅助治疗疗 可测测量疾病 随 机 化 顺铂顺铂 /5-FU (n=508): 5-FU 1000 mg/m2/day CI over 120 h 顺铂顺铂 100 mg/m2 day 1 q4w 主要终终点: 总总生存时间时间 （优优效性，superiority） 次要终终点: PFS, 安全性分析, 至