替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染一例课件

中山大学附属第一医院急诊科 魏红艳 +张洁，女，45岁 +主诉：反复颜面及双下肢浮肿8月余，全身 皮疹剥脱1月，发热3天 +现病史：8个月前我院诊断：肾病综合征， 肾小球系膜增生性病变，口服美卓乐及行 CTX冲击治疗，1个月前发现尿酸增高，服 用别嘌醇后出现皮疹，红痛，继之出现水 疱，剥脱，3天前发热，伴神志淡漠，反应 迟钝来诊我院急诊科 +入院时生命体征： HR107bpm, BP87/50mmHg, RR35bpm,SpO290% +查体：神志淡漠，呼吸急促，半卧位，全身皮 疹， 部分剥脱，双肺可闻及湿罗音，心律齐， 无杂音，腹软，无压痛，双下肢轻度浮肿。 住院 天数 WBCHBPLTNaKCrALTASTALBPCTTnTBNPGM 111.95681781453.0210116108160.5-2.00.4638000- 312.05671861443.017087105160.5-2.00.233260溶血性 金黄色 葡萄球 菌 515.59491301434093 615.8964119 714.43971901372.277450381- 103.451012351434.618450117238.36 139.618018648482鲍曼不 动杆菌 1614.51752181362.78775962170.9534660 1914.07802721294.41815857191.9728965 238.9185210 +入院诊断： 1.重症药疹：剥脱性皮炎 脓毒症 脓毒症休克 多脏器功能不全（肝，肾，肺，心） 2.肾病综合征 肾小球系膜增生性病变 泰能 美平 ? 稳可信 大扶康 斯皮仁诺 甲强龙80mg iv 甲强龙40mg iv 美卓乐8mg po 白蛋白，丙种球蛋白，利尿合剂，肠内外营养支持 心衰， 机械通气 脱机 抽搐血氧下降 再次机械通气 脱机 血培养 金葡菌 痰及皮肤分泌物 鲍曼不动杆菌 心衰， 机械通气 脱机 抽搐血氧下降 再次机械通气 脱机 血培养 金葡菌 痰及皮肤分泌物 鲍曼不动杆菌 替加环素 （泰阁） 住院 天数 WBCHBPLTNaKCrALTASTALBPCTTnTBNPGM 111.95681781453.0210116108160.5-2.00.4638000- 312.05671861443.017087105160.5-2.00.233260溶血性 金黄色 葡萄球 菌 515.59491301434093 615.8964119 714.43971901372.277450381- 103.451012351434.618450117238.36 139.618018648482鲍曼不 动杆菌 1614.51752181362.78775962170.9534660 1914.07802721294.41815857191.9728965 238.9185210 +别嘌醇的代谢产物与核糖核酸结合形成别嘌呤 醇核糖核苷酸作为抗原刺激机体产生抗体，该 抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交 叉免疫反应 +别嘌醇分子中所含的巯基(-SH)可激活机体一系 列免疫反应(型变态反应)或生物化学反应 +也有人认为与遗传因素有关 +鲍曼不动杆菌广泛分布于自然界的水和土 壤及医院环境中，40%的健康人皮肤定植， 医护人员和患者的携带率更高，已成为院 内感染的重要病原菌 生存能力强: 不需特殊营养条件培养，在20 30就能够生长良好 抵抗能力强: 可以存活于干燥机体表面25 d 定植发生率高: 住院患者中占75% 可发生定植， 也是医护人员皮肤最常见的革兰阴性杆菌 细菌的耐药性高 广东省细菌耐药性监测和质量控制中心 抗生 素 菌种 哌拉西林 /他唑巴坦 头孢哌 酮/ 舒 巴坦 头孢他 啶 头孢吡 肟 亚胺培 南 美罗培 南 左旋氧氟沙 星 铜绿假单胞菌82.969.671.968.175.275.167.9 大肠埃希菌 ESBL+ 92.37050.838.499.599.325.4 大肠埃希菌 ESBL- 94.483.587.586.599.39958 肺炎克雷伯菌 ESBL+ 8162.638.246.798.696.655.1 肺炎克雷伯菌 ESBL- 90.686.786.990.698.698.383.7 鲍曼不动杆菌51.366.150.651.774.466.654.4 所有G-菌82.871.766.765.685.382.959.6 所有肠杆菌89.881.170.670.998.798.259.3 所有非发酵菌73.566.162.158，266.66765.9 敏感率低于70%以红色表示 2008年12家医院3508株不动动杆菌属(鲍鲍曼不动动86.2%) 细细菌的耐药药率（%） 对头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低。对其他药耐药率均较高。 两种碳青霉烯类耐药率均48% 抗生素 附加损害 三代头孢菌 素 四代头孢 菌素 碳青霉烯类氟喹诺酮特治星 诱导MRSA 诱导VRE 诱导ESBL 艰难梭菌腹泻 诱导多重耐药 铜绿假单胞菌 诱导多重耐药 鲍曼不动杆菌 诱导真菌的 定植与感染 基因组较大，可容纳多种耐药基因移动元件 青霉素结合蛋白改变 产生多种药物的灭活酶或修饰酶，如 - 内酰胺酶、氨基糖 苷类修饰酶等 药物作用靶位的改变及细胞膜通透性改变 特异性外膜蛋白的缺失 外排泵的过度表达 + 产酶耐药基因 一内酰胺酶 金属一内酞胺酶 质粒型Ampc酶 氨基糖苷类修饰酶 氯霉素酰基转移酶 Multidrug-resistant A. baumannii (MDRAB) Resistance to 3 or more than 3 kinds of antibiotics p antipseudomonal cephalosporins p antipseudomonal carbapenems p -lactamase inhibitor combinations p antipseudomonal fluoroquinolones p Aminoglycosides Pandrug-resistant A. baumannii（PDRAB） lresistance to all antibiotics but polymycin and tigecycline Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82 N Engl J Med 2008; 358: 1271-81 How to treat infections caused by MDR AB Sulbactam combinations Colistin tigecycline 泰阁（替加环素泰阁（替加环素 ） 替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物 在9 位上增加甘氨酰 氨基 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制 1、产品说明书。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25. 产品介绍-突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药 1、产品说明书. 2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260. 核糖体保护机制外排泵机制 替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特 具有很高的结合力 外排泵 01 药代动力学- 抗生素作用靶位改变 如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐 药相关(包括碳青霉烯类等) 抗生素酶的降解 与-内酰胺类抗生素耐药相关 DNA解旋酶突变 与喹诺酮类的耐药相关 3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. 泰阁有效对抗多种耐药机制 泰阁对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强 产品介绍-替加环素具有超广的抗菌谱 G+菌 厌氧菌/ 非典型菌 广谱覆盖 -内酰胺/-内酰 胺酶抑制剂 三代头孢菌素 替加环素 糖肽类 碳青霉烯类 喹诺酮类 G-菌 耐药G+菌 耐药G-菌 铜绿 空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同 替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1、产品说明书。 2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版 01 +SENTRY研究显示：泰阁对G-菌的敏感率高，均达96%以上 2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌 浓度(MIC)，替加环素敏感性采用美国FDA批准的折点测定 ESBL：超广谱-内酰胺酶；空白：文中无数据 1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451 抗菌药物敏感率 大肠埃希菌克雷伯菌肠杆菌 n=242 不动杆菌 n=397所有菌株 n=645 EBSL+ n=243 所有菌株 n=444 EBSL+ n=160 泰阁100.0100.098.696.998.399.8 四环素42.019.368.939.472.3 氨苄西林/舒巴坦29.80.056.53.118.230.5 头孢曲松64.35.370.016.959.1 头孢他啶87.466.777.036.362.429.7 头孢吡肟75.033.781.348.184.331.5 亚胺培南99.598.895.598.897.948.6 左氧氟沙星56.923.078.853.180.232.0 庆大霉素67.039.577.746.374.428.7 多粘菌素B100.0 +SENTRY研究显示：泰阁对G+菌的敏感率高，均达98%以上 抗菌药物敏感率% MSSA n=1064 MRSA N=718 粪肠球菌 N=361 屎肠球菌 N=288 A组肺炎 链球菌 n=126 B组肺炎 链球菌 N=93 草绿色链 球菌 N=75 替加环素100.099.398.399.0100.0100.098.7 四环素90.132.524.965.382.517.264.0 头孢曲松100.0100.090.7 红霉素78.917.09.45.296.879.665.3 氨苄西林99.79.7 克林霉素92.137.0100.078.581.3 左氧氟沙星96.320.3 67.37.6100.096.893.3 甲氧苄啶/磺胺 甲噁唑 96.565.0 利奈唑胺100.0100.099.798.6100.0100.0100.0 替考拉宁98.979.5 万古霉素100.099.694.574.3100.0100.0100.0 2008年在亚洲8个国家28个医疗中心收集5759株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和CLSI折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度 (MIC)，替加环素敏感性利用美国FDA批准的折点测定 MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空白：文中无数据 1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451 治愈率(%) 14/17 3/4 4/9 5/6 95% CI: (56.6-96.2) 95% CI: (35.9-99.6) 临床研究-针对G-菌 对其他广谱抗生素治疗失败的患者，换用替加环素仍有较高治愈率 1、 Vasilev K et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2008;62:Suppl. 1, i29i40. 3-耐药G- 菌 +替加环素对于鲍曼不动杆菌的敏感率 在PUBMED上检索替加环素微生物学的相关研究22篇，共检测2384株 不动杆菌属，其中1906株为鲍曼不动杆菌(MIC 折点2 mg/l) 9/18检测的为MDR鲍曼不动杆菌 7/15检测的为碳青霉稀耐药的不动杆菌属 替加环素对9/10多粘菌素耐药菌株和17/17多粘菌素中敏菌株均敏感 90% 替加环素对世界范围内不动杆菌属敏感率 对多重耐药的不动杆菌敏感性也高达 收集北美洲(17.1%)、欧洲(22.9%)、拉丁美洲(25.2%)和亚洲地区 (34.8%)32个城市140家医院的5127 株不动杆菌属 (MIC 2 g/mL) 90% 95% 1、Karageorgopoulos DE et al. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 45-55 . 2、Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11. 替加环素与万古霉素-氨曲南治疗皮肤及皮肤 软组织感染疗效及安全性的对比研究 两项临床期、双盲、对照研究 300和305研究组 3-cSSSI 临床研究-对比万古霉素-氨曲南 ME人群单一/混合感染微生物学结果 临床研究-，研究方案 研究方案 研究目的：对比替加环素单药与万古霉素联合氨曲南治疗住院复杂性皮肤及皮肤 软组织感染(cSSSI)患者的疗效和安全性 研究设计：双盲，随机，对照，多中心、临床期研究 首剂替加环素 100 mg IV； 50 mg IV q12h 1:1随机分组 万古霉素*1g iv bid ，氨曲南2g iv bid 或 5-14天 主要疗效分析目标：治疗访视(末次给药后12-92天)时临床可评估和c-mITT人群的 临床应答 1、Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353. *对肾功能不全患者，可根据肌酐清除率调整万古霉素剂量 c-mITT人群：临床修正意向治疗人群 3-cSSSI P值均.0001 临床治愈率(%) 替加环素与万古霉素-氨曲南的临床治愈率相当 365/422 364/411425/51