卡培他滨在进展期胃癌的应用与优化王玉栋课件

胃癌内科治疗方案的选择与优化 河北医科大学第四医院肿瘤内科 王玉栋 主要内容 晚期胃癌 分子靶向药物治疗 展望 胃癌晚期化疗优化选择 晚期胃癌的化疗发展史晚期胃癌的化疗发展史 ECF=表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶 CF=顺铂+氟尿嘧啶 1960s1990s-2010s ECF与CF 相继成为标准 化疗方案1 新的化疗与靶向 药物及联合方案 氟尿嘧啶 用于临床1 1970s-80s 以氟尿嘧啶 +DDP 化疗方案1 1990s FAMTX vs FAM vs ELF vs EAP vs CF vs ECF 开普拓、紫杉醇、 多西他赛、奥沙利铂 卡培他滨、TS-1、UFT 曲妥珠单抗、西妥昔单抗 化疗药物优化趋势 氟尿嘧啶+铂类是主流 紫杉类药物逐渐增加 新药（靶向药） 数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究 氟尿嘧啶类药物优化趋势 l 2009年以前绝大多数都是静脉注射用5FU l 2009-2012口服氟尿嘧啶逐渐增多，占了67% 33% 67% 数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究 25% 33%39% 中国 日本 韩韩国 英国 美国 在研的III期临临床研究中，氟尿嘧啶类药嘧啶类药 物的使用情况 各类药类药 物的使用比例 数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.6 胃癌相关的正在进行中的III期临床研究 卡培他滨（希罗达）已成为胃癌治疗的基础药物 希罗罗达 5-FU 其它 ML17032 : XP vs FP DFS/OS显著改善 Estimated probability HR=0.81 (95% CI: 0.631.05) Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008(非劣效) 0 Months 2468101214161820222426 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 Per protocol analysis XP (n=139) FP (n=137) Median PFS months (95% CI) 5.6 (4.97.3) 5.0 (4.26.3) Kang et al. Ann Oncol 2009 10.79.5 Estimated probability 24681012141618202224262830320 HR=0.89 (95% CI: 0.681.17) Non-inferiority comparison: p=0.0146(非劣效) Months XP (n=139) FP (n=137) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 DFSOS REAL-2: 希罗达组的总生存与5-FU组相当 EOX组的总生存明显高于ECF组 Xeloda (n=480) 5-FU (n=484) Per protocol population 10.99.6 12 概率 2436 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0 Months HR=0.86 (95% CI: 0.800.99) Noninferiority Margin 1.23 Cunningham et al. NEJM 2008 12 Months 2436 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0 HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-rank p=0.02 11.29.9 EOX (n=244) ECF (n=263) 概率 ITT population 希罗达对比静脉持续输注5-FU的优效性Meta分析 分析的主要终点是总生存，次要终点是无进展生存时间（PFS）和反应率（RR） 共1318名患者（n1318） 由于先前的研究中，两种药物安全性数据得到公认，本次研究未对毒性进行评价 Okines, et al.Annals of oncology. 2009 希罗达在二联或三联方 案中疗效优于静脉输注 5FU 收集所有REAL2和 ML17032的随机化病例 （ITT人群） 卡培他滨联合化疗 5FU联合化疗 接受希罗达为基础化疗 方案的胃癌患者，OS优 于接受5-FU为基础化疗 方案者，总体死亡风险 下降13 提出假设收集病例 分组总结 REAL-2和ML17032 meta分析 局部进展期胃癌 Okines et al. Ann Oncol 2009 0.400.600.801.001.201.40 体力状态 01 体力状态2 年龄 X 维持 研究终点: OS, TTP, ORR, 安全性 中位随访：16.2月 L Shen, et al. ASCO GI 2011 既往未曾治疗的 晚期胃癌患者 (n=195) Paclitaxel + 卡培他滨 (最多6个周期或毒性无 法耐受) 进展或毒性无 法耐受 X+ Paclitaxel = X 维持治疗研究结果 入组与治疗： 从12/2006 到 4/2010, 入组195位患者 (ITT)。 45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OS长于590天） 23位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到） 疾病进展后，61位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶 向治疗、局部治疗 ITT患者疗效： ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). 级毒性反应： 白细胞减少 (13.8%), 脱发(13.3%), 中性粒细胞减少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 恶心/呕吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹泻(3.6%), 神经毒性(3.1%), 肝功能异常 (2.6%), 没有治疗相关死亡发生。 本II期研究表明，PX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好的疗 效和耐受性，进一步III期研究正在进行中（ML22697研究 ） L Shen, et al. ASCO GI 2011 胃癌异质性特征影响药物的疗效 p 有研究提示紫杉醇在弥漫型胃癌中的疗效可能优于肠型胃癌患者。 p Tuan等1在动物模型研究中发现，静脉注射紫杉醇治疗弥漫型胃癌有明显的疗效 。 p Yamaguchi K等2在一项II期临床研究中，32名晚期转移性胃癌患者单药紫杉醇 化疗（210mg/m2，每3周）。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为： 36%（5/14）和24%（4/17）。 p Y Emi等3用紫杉醇单药80mg/m2每周治疗进展期胃癌的II期临床研究，入组68 名患者，54名患者既往接受过姑息化疗。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效 率分别为：22.5%（9/40）和13%（3/13）。 p 还需要PhaseIII临床来证明。 1 Tuan TF, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(4):773-83. 2. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer.2002;5(2):90-5. 3. Yamamoto M, et al. Surg Today, 2008; 38(11):1013-1020.Today. 胃癌分子靶向药物治疗 胃癌的靶向治疗逐渐成为研究热点 * TT: Target Therapy; CT: Chemotherapy; MDT: Multidisciplinary Therapy * 数据源于website: 29 胃癌靶向治疗 细胞表面受体抑制剂 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met 细胞周期相关的药物靶标： 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂： 组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂 下游信号抑制剂： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR 其它机制: MMP inhibitors，COX inhibitors 靶向治疗药物 作用于EGFR 、HER-2的靶向药 EGFR inhibitors: Cetuximab，Panitumumab, Matuzumab EGFR TKI: Gefitinib,Erlotinib HER-2 inhibitors: Trastuzumab, pertuzumab, T-DM1 EGFR/HER-2 TKI: Lapatinib 作用于VEGF的靶向药： VEGF inhibitor：Avastin Multi-TKI: Sunitinib, Sorafenib , Apatinib IGF-IR inhibitors: Figitumumab (CP-751,871) c-Met inhibitors: Foretinib(XL880), ARQ197 ToGA 研究的设计 HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或 卡培他滨滨a + 顺铂顺铂 (n=290) R a由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部 5-FU 或 卡培他滨滨a + 顺铂顺铂 + 赫赛赛汀 (n=294) l 分层层因素 局部晚期或转转移性 胃体部 vs 胃食管连连接部 可测测量 vs 不可测测量 ECOG 评评分 0-1 vs 2 卡培他滨滨 vs 5-FU 全球、多中心、随机、开放III期临临床研究 1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 位患者接受筛选筛选 1 810 HER2-阳性 (22.1%) 主要研究终终点: OS（总总生存） 时间 (月) 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 处于风 险的患者 数 11.113.8 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 02468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 事件 FC + T FC 事件 167 182 HR 0.74 95% CI 0.60, 0.91 p 值值 0.0046 中位 OS 13.8 11.1 T, 赫赛汀 次要研究终终点: PFS（无进进展生存） 0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 事件 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 0 2 0 0 0 5.56.7 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 时间 (月) FC + T FC 事件 226 235 HR 0.71 95% CI 0.59, 0.85 p 值值 0.0002 中位 PFS 6.7 5.5 处于风 险的患者 数 分子靶向药物在胃癌发展：不能倒退！ 胃癌：分子生物学特点异质性强！根本不是 一个病！ 信号通路的复杂性，相互之间的调控。 靶向药物的靶点选择 目前仅有经证实了的靶点是HER-2，那么 谁是下一个HER-2？（找到关键标志物！） Treatment (trial)SettingPhasenEndpoint XP cetuximab (EXPAND) Advanced GEJ or gastric cancerIII870PFS EOX panitumumab (REAL-3) Advanced GEJ or gastric cancerIII730OS TCF/X or ECF/X panitumumab (ATTAX3) Advanced oesophgo-gastric cancer II100ORR XELOX lapatinib (LOGiC) HER2-positive advanced esophagus, stomach or GEJ adenocarcinoma III454PFS Paclitaxel lapatinib (TYTAN) HER2-positive advanced gastric cancer (2nd line) III260OS BSC ramucirumab (NCT00917384) Metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma (2nd line) III615OS BSC everolimus (GRANITE-1) Advanced gastric cancer (2nd 3rd line) III633OS ECXAvastin （Magic-B） Resectable GC (peri-operation chemo) III1100OS Randomised studies evaluating targeted agents in gastric cancer (globally) BSC = best supportive care 一项评估表阿霉素/奥沙利铂/卡培他 滨(EOX)联合帕尼单抗治疗晚期食管 胃癌的多中心随机研究(REAL3) Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. REAL3 REAL3：研究设计 主要终点：OS 期望得到1年生存率从45%提高到55% (HR=0.749) 次要终点：RR、PFS、毒性、生活质量、KRAS突变状态的效应 探索性终点：生物标记物分析 2011年10月得到帕尼单抗组的OS显著较差 (HR=1.53; P=0.006)， 使得III期研究中止，所有帕尼单抗组患者交叉接受EOC治疗 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 晚期食管、胃食管 交界或胃腺癌或未 分化癌 未经治疗 N=553 EOX mEOX-P R E：50mg/m2 iv d1 O：130mg/m2 iv d1 X：1.25g/m2/d bid d1-21 E：50mg/m2 iv d1 O：100mg/m2 iv d1 X：1g/m2/d bid d1-21 P：9mg/kg iv d1 REAL3 REAL3：OS (主要终点) Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 100 80 60 40 20 0 061218243036 EOX (n=275)：中位11.3个月；1年46% mEOX-P (n=278)：中位8.8个月；1年33% HR=1.37 95%CI=1.07-1.76 P=0.013 时间 (月) OS (%) REAL3 REAL3：PFS Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 100 80 60 40 20 0 061218243036 EOX (n=275)：中位7.4个月；1年21% mEOX-P (n=278)：中位6.0个月；1年20% HR=1.22 95%CI=0.98-1.52 P=0.068 时间 (月) PFS (%) REAL3 REAL3：3/4级毒性 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. EOX (n=269)mEOX-P (n=272) 毒性 (%)3级4级3级4级P值 呕吐8.20.07.40.0- 黏膜炎0.00.05.10.00.001 腹泻10.40.717.30.00.041 嗜睡11.20.716.90.0- 手足综合征4.80.05.90.0- 周围神经病变6.70.01.10.00.001 DVT3.00.03.31.1- 肺栓塞0.04.50.07.0- 皮疹0.70.001 感染1.1- 发热性中性白细胞减少1.50.029 中性粒细胞减少5.90.001 贫血0.4- 血小板减少0.00.029 低血钾1.1- 低镁血症0.40.04.00.70.001 总体3-5级毒性70.375.00.216 REAL3 REAL3：KRAS和PIK3CA突变是预后因素 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. 100 80 60 40 20 0 010203040 100 80 60 40 20 0 010203040 时间 (月)时间 (月) OS (%) OS (%) KRAS野生型 (n=165) 中位：10.0个月 KRAS突变型 (n=10) 中位：6.0个月 HR=2.1 95%CI=1.10-4.05 P=0.025 PIK3CA野生型 (n=156) 中位：10.0个月 PIK3CA突变型 (n=4) 中位：4.0个月 HR=3.2 95%CI=1.01-10.40 P=0.048 PTEN/HER-2没有预后价值；目前无法可靠地研究预测作用 REAL3 REAL3：研究结论 EOC基础上增加帕尼单抗在未经选择的胃食管癌患者中无 获益 帕尼单抗组较差OS的原因可能是化疗给药的降低 奥沙利铂与卡培他滨给药剂量更低 中位治疗周期数更少 KRAS与PIK3CA突变是可能的负面预后生物标志物 Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000. REAL3 卡培他滨-奥沙利铂联合西妥昔单抗治 疗晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌 的II期研究 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. XELOX +cetuximab 研究设计与方法 卡培他滨0.85g/m2 bid d1-14 +奥沙利铂130mg/m2 IV d1+ 西妥昔单抗 400mg/m2起始后 250mg/m2 IV d1,8,15; q21d 既往未接受化疗的转移性/ 不可切除可测量疾病患者 主要终点：4个月时进展患者 次要终点： ORR PFS OS 毒性 分子标志物 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. XELOX +cetuximab 基线特征与研究结果 基线特征N=61 胃癌 (n)59 胃食管交界癌 (n)2 男性 (n)42 女性 (n)19 中位年龄 (岁)56 范围28-86 可评估患者 (n)54 研究结果N=61 4个月PFS (%)61 中位PFS (月)5.4 RR50 CR1.9 PR48.1 SD40.7 变为可切除3.7 中位OS (月)14.9 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. LRIG4与PAI的SNP与RR及PFS显著相关 RR：G/G 67% vs. A/A 17%；P=0.044 中位PFS：5G/4G 5.8个月 vs. 5G/5G 3.4个月； P=0.017 LRIG4=EGF信号传导通路调节因子 PAI1参与肿瘤血管生成、细胞增殖、迁移和粘附 XELOX +cetuximab 研究结果 (续) 3/4级毒性 (%)N=61 总体65 厌食13.3 腹泻13.3 乏力13.3 恶心15 呕吐15 3级毒性 (%)N=61 手足综合征5.3 痤疮样皮疹3.3 研究结论： XELOX联合西妥昔单 抗是具有活性的治 疗方案，疗效与目 前已有的方案可比 与RR和PFS相关的 SNP可优化患者选择 Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096. XELOX +cetuximab 一项比较Rilotumumab或安慰剂联合 表柔比星/顺铂/卡培他滨治疗局部晚期或 转移性胃或胃食管交界癌的II期研究中MET 通路生物标志物的评估 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. Rilotumumab+ECF 研究设计 病理学确诊的不可切 除局部晚期或转移性 胃癌/胃食管交界癌 既往未针对局部晚期 或转移性疾病的化疗 Rilotumumab 15mg/kg + ECX q3w Rilotumumab 7.5mg/kg + ECX q3w 安慰剂 + ECX q3w R Rilotumumab：一种研究性的人源化单克隆抗体，MET抑制剂 13个国家、42个中心 随机入组121例患者 主要终点：OS 次要终点：OS、ORR、PK、生物标志物 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. Rilotumumab+ECF 研究结果：PFS与OS (ITT) Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. 100 80 60 40 20 0 0246810 12 14 16 100 80 60 40 20 0 0246810 12 14 16 时间 (月)时间 (月) PFS (%) OS (%) R+ECX (n=82) 中位：5.6个月 P+ECX (n=39) 中位：4.2个月 HR=0.61 95%CI=0.48-0.85 P=0.045 R+ECX (n=82) 中位：11.1个月 P+ECX (n=39) 中位：8.9个月 HR=0.73 95%CI=0.53-1.01 P=0.215 Rilotumumab+ECF 研究结果：MET高表达患者的PFS与OS得到改善 Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005. 10