转移性结直肠癌mcrc姑息治疗策略课件

如何制定mCRC姑息治疗策略 仅供医学专业人士参考 整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS 贝伐珠单抗4 中位OS 时间 (月) BSC 5-FU 30 20 10 0 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 西妥昔单抗5,6 1980s 1990 2000s 2010 帕尼单抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9* 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012 整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物 5-FU/LV/ 卡培他滨 奥沙利铂/ 伊立替康 贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普 充分运用 合理布局 整体 治疗策略 二线治疗 三线及以后 治疗 一线治疗 2016ESMO最新分组： 根据患者的体能状态和治疗目标 mCRC患者的姑息治疗一线治疗选择 ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素 一线治疗 毒性 灵活性 生活质量 / 患者偏好 社会经济因素 患者特征 治疗特征肿瘤特征 年龄 体力状态 器官功能 合并症 临床表现 / 肿瘤 负荷 / 肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态 患者特征不同患者给予不同治疗强度 三药治疗 靶向 诱导 + 维持 双药治疗 靶向 持续治疗 诱导+维持 单药治疗 靶向 治疗强度 患者特征 肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择 准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及 NRAS RAS检测 EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 1359 61117146 EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 1359 61117146 KRAS NRAS 不同分子分型指导不同靶向药物选择 RAS WT 47% RAS MT 46% BRAF MT 7% 贝伐珠单抗 /西妥昔单抗 31.2 m 32m （80405 OS相当） 贝伐珠单抗 高强度治疗 Sorich, et al. Ann Oncol 2014 随机研究中5,000患者的荟萃分析 KRAS ：WT 58% RAS ： WT 47% 更低（上升） 女性 发病率 更高（下降） 男性 高TNM 分期 肿瘤更大 更多粘液型 表现 低TNM 分期 肿瘤更小 MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病 更多活性免疫细胞促 进免疫原性 免疫学 免疫活性降低，促 进耐受性 CIMP/MSI/BRAF阳 性肿瘤占多数 分子通路 染色体不稳定性肿 瘤占多数 更差生存率更佳 右半结肠 左半结肠 肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同 回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308 右半 40% 左半 60% 2016 ASCO 80405肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析 Tumour location: A prognostic marker? A predictive marker? 与单纯化疗相比， 无论原发部位，化疗联合贝伐珠单抗单纯化疗 AVF2107g NO16966 JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(3): dju427 未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者 IFL推注 + 安慰剂 (n=411) IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402) 13.6 15.9 5.4 8.7 8 11.1 18 24.2 右半结肠左半结肠 OSPFSOSPFS 17 20.6 7 8.68.3 10 22 24.7 OSPFSOSPFS AVF2107gNO16966 OSPFSOSPFS 贝伐+化疗 VS 单纯化 疗 P=0.01P0.001P=0.01P0.001 贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群 都有疗效获益 AVF2107gNO16966 OSPFSOSPFS 肿瘤部位和 贝伐的使用 P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62 交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位 没有相关性 XELOX +安慰剂 n=350 FOLFOX4 +安慰 剂 n=351 XELOX + 贝伐珠单抗 n=350 FOLFOX4 + 贝伐珠 单抗 n=349 XELOX (n=317) FOLFOX4 (n=317) (K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550) 4、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRAS WT)2 RWD(KRAS WT)3CALGB80405 (RAS WT)4 RAS WT 右半 单纯化疗中位OS 15个月左右 5 CALGB80405 (RAS WT)4 (K)RAS WT左半结肠癌： 两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势 (K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS 20个月左右 3 药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征 FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRAS WT)2 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 4、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. P=0.004 P=0.01 无p值 左右半结直肠癌预后： 在RAS野生型晚期结直肠癌中，肿瘤位置和预后相关，左半结直肠的预后比右 半结肠癌预后好 但多因素分析下，肿瘤部位并不是OS的独立预后因素，右半结肠癌更有可能 伴随预后差的相关的基因遗传特征 左右半结直肠癌治疗选择： 在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或者贝伐单抗有不同的治疗效果 ； 肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一 分析生物标本可以让我们识别更精准的生物标志物来替代肿瘤原发部位去实现 个体化治疗 肿瘤特征不同肿瘤部位对预后、治疗影响 2017年NCCN指南更新-EGFR抑制剂限于RAS野生型左半 BRAF突变 Di Nicolantonio F et al. J Clin Oncol,2008:26:5705-5712; Yarden Y, et al Nat Res,2001;2；127-137； Artale S et al. J Clin Oncol.2008;26:4217-4219 CRYSTAL 研究：BRAF突变对治疗及预后的影响 Van Cutsem E,et al,N Engl J Med2009;360:1408-17 FIRE3研究：BRAF突变人群PFS、OS和ORR结果 Stintzing S, et al. 2014 ASCO GI. Abstract 445 BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者 Seligmann, et al. ASCO 2015 1L治疗 BRAF MT vs BRAF WT OS 1L治疗BRAF MT 患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAF MT 仅有39%，而BRAF WT患者为60% OS 预估 时间(月) 06121824303642 0 0.25 0.50 0.75 1.00 OS 预估 时间(月) 036912151824 0 0.25 0.50 0.75 1.00 BRAF WT BRAF MT HR=1.48 p3个月的CFI患者仅22%，且基线难以预测获益人群 l 维持治疗 l 可能是适合多数患者的一种治疗策略，日益获认可 指南：与持续续治疗疗和间间断治疗疗相比，一线线治疗疗后的维维持治疗对疗对 于 mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗疗策略 Published online 2016 Jan 14. 转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识 维持治疗得到各大指南一致推荐 2015 ESMO Guideline 一线治疗治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的 mCRC患者，适合采用维持治疗 一般化疗23个月，大多数患者会获得最佳疗效，46个月后部分患者因神经毒 性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。指南中建议的一线治疗时长为36个 月。 NCCN强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停 止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药 物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒 性接近消失。 诱导化疗时间过短，对患者可能造成不利影响 适合维持治疗的人群及诱导化疗时间 贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS PFS：9.7个月 PFS：10.4个月 PFS：11.0个月 PFS：12.2个月 PFS：13.0个月 OS亚组分析 维持治疗组 观察组 亚组 事件/N 事件/N HR (95% CI) 对诱导治疗的反应 CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53) 分组 异时性转移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同时性转移/原发灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同时性转移/原发灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77) 总体结果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02) 亚组分析在99% CI, 总体在95% CI 00.51.01.52.0 Hazard ratio 维持治疗组 更优 观察组 更优 贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3 CAPOX-B维持治疗后PFS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT PFS2 ANY MT 观察 维持 观察 维持 8.8 (7.6-12.3) 14.0 (10.1-18.1) 8.9 (7.1-11.4) 12.0 (10.1-13.7) 校正HR (95%,Cl) 维持 vs.观察 ALL WT ANY MT 0.53 (0.36-0.79) P 0.62 (0.47-0.81) 0.54 时间 (月) 中位至事件发生时 间 (月，95%,Cl) OS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT ANY MT 观察 维持 观察 维持 18.7 (16.2-26.1) 27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9) 20.9 (18.2-24.0) 校正HR (95%,Cl) 维持 vs.观察 ALL WT ANY MT0.63 (0.41-0.96) P 0.84 (0.63-1.13) 0.27 时间 (月) 中位至事件发生时 间 (月，95%,Cl) OS RAS/BRAF状态 CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS 2016 ASCO 贝伐珠单抗+ 卡培他滨 一线 mCRC 贝伐珠单抗 + XELOX (6 周期) STOP and GO (优效) 主要终点PFS 贝伐珠单抗 单药 贝伐珠单抗 + XELOX (6周期) MACRO (非劣效) 主要终点PFS 贝伐珠单抗+ 厄洛替尼 贝伐+FOLFOX7/ XELOX2/FOLFIR (612 周期) DREAM(优效) 主要终点PFS 贝伐+ XELOX CAIRO3 (优效) 主要终点 PFS2 贝伐+ 低剂量的 卡培他滨 贝伐 5-FU/LV 或 卡培他滨 XELOX/ FOLFOX + 贝伐 再次诱导 直至二次进展 PD1 AIO0207 (非劣效) 主要终点 TFS PD1 XELOX /FOLFOX + 贝伐诱导 (24 周) 贝伐珠单抗 + XELOX (6周期) PFS(m)P OS (m)P A:9.7 0.65 20.0 0.38 A+Xelox:10.423.2 A+C:8.5 0.00121.6*0.21 O:4.1* 18.1* A+T:5.75* 0.005 22.8* 0.51 A:4.57*21.5 A+C:110.00223.80.1 A+Xelox:8. 3 20.2 A+FP:6.2* 0.13 0.001 0.001 23.8* 0.7 A:4.8*26.2* O:3.6*23.1* *自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察 维持治疗的方案化疗药物和靶向药物联合维持治疗 含贝伐珠单抗的维持治疗 对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用 毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中 FU类+贝伐珠单抗维持治疗的证据最为明确 mCRC患者的二线治疗选择 抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益 治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 药物 FP为基础的 化疗+贝伐 珠单抗 (n=409) FP为基础 的化疗 (n=411) FOLFIRI + 阿栢西普 (n=612) FOLFIRI + 安慰剂 (n=614) FOLFIRI + Ramuciruma b (n=525) FOLFIRI + 安慰剂 (n=525) 中位生存 (月) 11.2 (HR=0.81) 9.8 13.5 (HR=0.817 ) 12.06 13.3 (HR=0.84) 11.7 OS差异1.4mo1.44mo1.6mo 中位PFS (月) 5.7 (HR=0.68) 4.1 6.9 (HR=0.758 ) 4.67 5.7 (HR=0.79) 4.5 ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5% 1.Van Cutsem, et al. JCO 2012. 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013 3. 2015 ASCO GI Abstract 512 SPIRITT研究： 二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线 主要终点： PFS 次要终点：缓解率, 缓解持续时间, 至进展时间, 至缓解时间, 疾病控制率, 总生存 既往接受过贝伐珠 单抗联合含奥沙利 铂方案治疗的 KRAS野生mCRC 患者 (n=182) 帕尼单抗 6 mg/kg q2w + FOLFIRI (n=91) 贝伐珠单抗 5或10 mg/kg q2w + FOLFIRI (n=91) PD PD R 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (月) 帕尼单抗 + FOLFIRI 贝伐珠单抗 + FOLFIRI 9.27.7 PFSOS 18.021.4 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=1.01 （0.68-1.50） HR=1.06 （0.75-1.49） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Prodige 18： 二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线 主要终点： 4个月PFS 次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准) 既往一线含FU化疗(联合伊立 替康或 奥沙利铂)联合贝伐珠单抗的 RAS野生型mCRC患者(n=133） FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65) FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PD PD R 贝伐珠单抗西妥昔单抗P 4个月PFS(%)81.567.70.09 mPFS(月)7.35.70.0714 mOS(月)19.311.40.0709 2016 ASCO 1:1 组织学或细胞学确认为结肠腺癌 *CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over mCRC患者的三线治疗选择 BOND研究： 西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗 含伊立替康方案治疗失败的 mCRC患者 （n=329） 西妥昔单抗 + 伊立替康（n=218） 西妥昔单抗（n=111） 主要研究终点: ORR Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345 西妥昔单抗 +伊立替康 (n=218) 西妥昔单抗 (n=111) p-value 总缓解率(CR + PR) 23%11%0.007 疾病控制率56%32%0.001 TTP (月)4.11.50.0001 OS (月)8.66.90.48 79.4%的患者接受过2次以上治疗 Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312 2:1 既往经治疗的 mCRC (n=760)* 瑞戈非尼 + BSC (n=505) 安慰剂 + BSC (n=255) R PD PD *患者接受的标准治疗包括FU