2014新生儿缺氧缺血性脑病的诊治进展课件

新生儿缺氧缺血性脑病新生儿缺氧缺血性脑病 诊治进展诊治进展 沈璟沈璟 2014-1-162014-1-16 一、概论一、概论 uu新生儿缺氧缺血性脑病（新生儿缺氧缺血性脑病（HIEHIE）是）是 围产期缺血缺氧影响脑细胞能量代围产期缺血缺氧影响脑细胞能量代 谢，导致缺氧性脑病变，出生后出谢，导致缺氧性脑病变，出生后出 现一系列脑病症状。不仅严重威胁现一系列脑病症状。不仅严重威胁 新生儿的生命，并且是我国伤残儿新生儿的生命，并且是我国伤残儿 童的重要病因之一。童的重要病因之一。 二、病因二、病因 uu1 1、出生前缺氧：占病因中的、出生前缺氧：占病因中的 20%20%，只要是胎儿宫内窘迫，表，只要是胎儿宫内窘迫，表 现为胎心异常，胎动减少及胎粪排现为胎心异常，胎动减少及胎粪排 出，污染羊水。严重者使胎儿处于出，污染羊水。严重者使胎儿处于 抑制状态，甚至持续到生后。抑制状态，甚至持续到生后。 uu2 2、出生时窒息缺氧：新生儿生前、出生时窒息缺氧：新生儿生前 并生时缺氧占并生时缺氧占35%35%，生时占，生时占35%35% ，因此生前与生时缺氧为，因此生前与生时缺氧为HIEHIE的主的主 要原因，可能是生前缺氧的延续，要原因，可能是生前缺氧的延续， 也可能是各种原因的异常分娩，或也可能是各种原因的异常分娩，或 不恰当的复苏。不恰当的复苏。 uu3 3、生后缺氧：仅占、生后缺氧：仅占10%10%，主要，主要 见于严重影响新生儿机体氧合状态见于严重影响新生儿机体氧合状态 的疾病，如胎粪吸入综合症，肺透的疾病，如胎粪吸入综合症，肺透 明膜病，休克等。明膜病，休克等。 三、病理生理及发病机制三、病理生理及发病机制 uu神经细胞凋亡神经细胞凋亡 uu细胞因子的作用细胞因子的作用 uu再灌注损伤再灌注损伤 uu兴奋性氨基酸的作用兴奋性氨基酸的作用 uu细胞内钙超载细胞内钙超载 uu自由基损伤自由基损伤 uu脑细胞能量代谢障碍脑细胞能量代谢障碍 uu血液动力学改变血液动力学改变 uu脑梗塞脑梗塞 uu脑室周围白质软化脑室周围白质软化 uu颅内出血颅内出血 uu选择性神经元坏死选择性神经元坏死 uu脑水肿脑水肿 HIEHIE病理生理病理生理 新生儿窒息缺氧新生儿窒息缺氧 外周脏器血管收缩心脑血管扩张 uu第一次血液重新分布第一次血液重新分布 脑血流降低 缺氧持续 第二次血流重新分布 前脑循环血管收缩 （大脑半球） 后脑循环血管扩张 （丘脑、脑干、小脑） HIEHIE病理生理病理生理 uu 缺氧性脑损伤缺氧性脑损伤 ATPATP消耗消耗 神经元死亡神经元死亡( (坏死坏死) ) uu 和能量衰竭和能量衰竭 原发性神经元死亡原发性神经元死亡 uu uu 再灌注损伤再灌注损伤 氧自由基、兴奋性神经递质氧自由基、兴奋性神经递质 uu uu 细胞病理性水肿细胞病理性水肿 细胞凋亡细胞凋亡 uu 继发神经元死亡（凋亡）继发神经元死亡（凋亡） uuHIEHIE发病主要环节是第二次能量衰竭的发发病主要环节是第二次能量衰竭的发 生，尤是迟发性能量衰竭，后者可启动一生，尤是迟发性能量衰竭，后者可启动一 系列生化级联反应系列生化级联反应“ “瀑布瀑布” ”式的发生，加重式的发生，加重 神经元死亡。二次能量衰竭之间的间期即神经元死亡。二次能量衰竭之间的间期即 为治疗的为治疗的“ “时间窗时间窗” ”，是神经保护措施成功，是神经保护措施成功 的最佳时期。动物模型为的最佳时期。动物模型为6 6 15h15h，新生儿新生儿 为为6h6h。 四、临床表现四、临床表现 uu1 1、意识障碍：如过度兴奋或过度抑制甚至、意识障碍：如过度兴奋或过度抑制甚至 昏迷。昏迷。 uu2 2、肌张力异常：如增强（肢体过度屈曲）、肌张力异常：如增强（肢体过度屈曲） 或减低（围巾征肘过中线）。或减低（围巾征肘过中线）。 uu3 3、原始反射异常：主要是吸吮、拥抱反射、原始反射异常：主要是吸吮、拥抱反射 ，轻时表现为活跃，重时减弱或消失。，轻时表现为活跃，重时减弱或消失。 uu4 4、颅内压增高，脑干症状、颅内压增高，脑干症状 五、诊断五、诊断 新修订的新修订的HIEHIE临床诊断标准临床诊断标准 2004.112004.11全国新生儿学组（全国新生儿学组（ 长沙）长沙） uu 临床表现临床表现 是诊断是诊断HIEHIE的主要依据的主要依据 ，需同时具备以下，需同时具备以下4 4条者可确诊，条者可确诊， 第第4 4条暂时不能确定者可作为拟诊条暂时不能确定者可作为拟诊 病例。病例。 uu1.1. 有明确的可导致胎儿宫内窒息有明确的可导致胎儿宫内窒息 的异常产科病史，以及严重的胎儿的异常产科病史，以及严重的胎儿 宫内窘迫表现宫内窘迫表现 ( (胎心胎心100100次次 /min/min，持续，持续5min5min以上；和以上；和/ /或或 羊水羊水IIIIII度污染度污染) ) 或或 者在分娩过程者在分娩过程 中有明显窒息史；中有明显窒息史； uu2.2. 出生时有重度窒息，指出生时有重度窒息，指 ApgarApgar评分评分1 1分钟分钟 3 3分，并延分，并延 续至续至5min5min时仍时仍 5 5分；和分；和/ /或者或者 出生时脐动脉血气出生时脐动脉血气 pH 7.00pH 7.00； uu3. 3. 出生后不久出现神经系统症状出生后不久出现神经系统症状 并持续至并持续至 24h 24h 以上以上, ,如意识改变如意识改变 ( ( 过度兴奋、嗜睡、昏迷过度兴奋、嗜睡、昏迷) )，肌张力，肌张力 改变改变 ( (增高、减低或松弛增高、减低或松弛) )，原始，原始 反射异常反射异常 ( (拥抱反射活跃、减弱拥抱反射活跃、减弱 或消失或消失) )，病重时可有惊厥，脑干，病重时可有惊厥，脑干 征状征状 ( (呼吸节律改变、瞳孔改变、呼吸节律改变、瞳孔改变、 对光反应迟钝或消失对光反应迟钝或消失) ) 和前囟张力和前囟张力 增高；增高； uu4. 4. 排除电解质紊乱、颅内出血和产伤排除电解质紊乱、颅内出血和产伤 等原因引起的抽搐，以及宫内感染、等原因引起的抽搐，以及宫内感染、 遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所 引起的脑损伤。引起的脑损伤。 uu 中华儿科杂志，中华儿科杂志， 20052005，4343：584.584. uu 中国当代儿科杂志中国当代儿科杂志 , , 20052005， 7 7 ：797998. 98. uu uu uu uu 中华儿科杂志，中华儿科杂志，20052005，4343： 584.584. uu 中国当代儿科杂志中国当代儿科杂志, 2005, 2005， 7 7 ：797998. 98. uu临床特点：临床特点： 神经系统症状主要表神经系统症状主要表 现在：意识状态改变，肌张力现在：意识状态改变，肌张力 及及 原始反射的异常、惊厥、呼吸异常原始反射的异常、惊厥、呼吸异常 及及 脑干症状等。惊厥常发生在生脑干症状等。惊厥常发生在生 后后1212小时左右，颅内压增高常在小时左右，颅内压增高常在 生后生后 4 412 12 小时后逐渐加重，病小时后逐渐加重，病 情恶化时情恶化时 患儿持续惊厥、呼吸暂患儿持续惊厥、呼吸暂 停并发展为中枢性呼吸衰竭及深昏停并发展为中枢性呼吸衰竭及深昏 迷，可在迷，可在3 37 7天内死亡。天内死亡。 HIEHIE分度分度 uu 项目项目 轻度轻度 中度中度 重度重度 uu 意识意识 兴奋，激惹兴奋，激惹 嗜睡，迟钝嗜睡，迟钝 昏睡，昏迷昏睡，昏迷 uu 肌张力肌张力 正常正常 减低减低 松软或间歇性增强松软或间歇性增强 uu 拥抱反射拥抱反射 稍活跃稍活跃 减弱减弱 消失消失 uu 吸吮反射吸吮反射 正常正常 减弱减弱 消失消失 uu 惊厥惊厥 无无 常有常有 多见，频繁发作多见，频繁发作 uu中枢性呼中枢性呼 无无 无或轻度无或轻度 常有常有 uu吸衰竭吸衰竭 uu瞳孔改变瞳孔改变 无无 无或缩小无或缩小 不对称，光反应消失不对称，光反应消失 uu 前囟张力前囟张力 正常正常 正常或稍饱满正常或稍饱满 饱满、紧张饱满、紧张 uu 病程病程 3 3天天 1 1周周 多在多在1 1周内死亡周内死亡 uu预后预后 预后好预后好 有或无后遗症有或无后遗症 存活者多有后遗症存活者多有后遗症 uu 鉴别诊断鉴别诊断 uu1 1、新生儿颅内出血（、新生儿颅内出血（Intracrainal Intracrainal hemorrhage.ICHhemorrhage.ICH）: :是新生儿常见的严重是新生儿常见的严重 疾病疾病, ,病死率高病死率高, ,存活者常留有神经系统后遗存活者常留有神经系统后遗 症。根据出血部位分为：硬脑膜下出血、症。根据出血部位分为：硬脑膜下出血、 蛛网膜下腔出血、脑室周围及脑室出血、蛛网膜下腔出血、脑室周围及脑室出血、 脑室质出血、小脑出血及混合出血。脑室质出血、小脑出血及混合出血。 新生儿颅内出血新生儿颅内出血 uu根据病因不同，临床可分为：根据病因不同，临床可分为： uu1 1）、缺氧引起的颅内出血：多见于早产儿）、缺氧引起的颅内出血：多见于早产儿 ，尤其是，尤其是1500g1500g的极低体重儿，由缺氧的极低体重儿，由缺氧 引起的室管膜下出血引起的室管膜下出血/ /脑室内出血（脑室内出血（ SHE/IVHSHE/IVH），已成为新生颅内出血的主要），已成为新生颅内出血的主要 类型，发病率为类型，发病率为40-70%40-70%，病死率为，病死率为50%50% ，误诊率高达，误诊率高达65%65%，因此对于早产儿缺氧，因此对于早产儿缺氧 要高度注意颅内出血。要高度注意颅内出血。 新生儿颅内出血新生儿颅内出血 uu2 2）、产伤引起的颅内出血：多见于足月儿）、产伤引起的颅内出血：多见于足月儿 及异常分娩儿，常见的有头颅血肿、硬脑及异常分娩儿，常见的有头颅血肿、硬脑 膜下出血。膜下出血。 uu2 2、新生化脓性脑膜炎：根据病史、脑脊液、新生化脓性脑膜炎：根据病史、脑脊液 检查等可诊断。检查等可诊断。 uu3 3、宫内感染：多见于小于胎龄儿、宫内感染：多见于小于胎龄儿 4.低血糖性的脑损伤：早产儿低血糖经常 与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生 ，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血 造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤 。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似 。但在代谢特点、脑组织影像学、脑电图 和组织病理学上有其特点。 低血糖性脑损伤低血糖性脑损伤 uu 6d CT显示顶枕皮、白质低密度10m MRI T2加权顶枕高信号、皮质萎缩 第一附属医院 低血糖性脑损伤低血糖性脑损伤 13d MRI矢状旁顶枕高信号丘脑高信号顶枕高、低信号 丘脑皮质沟深部皮质高信号27d顶枕叶软化灶 2d CT2d CT弥漫性脑水肿枕顶明显弥漫性脑水肿枕顶明显 19d MRI枕顶皮、白质低信号 19d MRI顶枕叶异常高信号2m CT两顶枕叶较大范围脑软化 低血糖性脑损伤 六、脑电图检查的意义六、脑电图检查的意义 uu脑电图对于判断脑电图对于判断HIEHIE的程度应及时做的程度应及时做EEGEEG 检查，否则异常率可能下降。新生儿缺氧检查，否则异常率可能下降。新生儿缺氧 缺血性脑病异常脑电图特点主要表现为背缺血性脑病异常脑电图特点主要表现为背 景波异常如低电压、两侧不对称、弥漫性景波异常如低电压、两侧不对称、弥漫性 慢波和睡眠时缺乏交替现象最为常见，少慢波和睡眠时缺乏交替现象最为常见，少 数可见痫样波。脑电图异常占，类数可见痫样波。脑电图异常占，类 型分为轻度和重度异常。对于判断预后则型分为轻度和重度异常。对于判断预后则 应在生后应在生后3 3周再进行复查，动态观察周再进行复查，动态观察EEGEEG改改 变。变。 七、头颅检查的意义七、头颅检查的意义 uu目前，头颅目前，头颅CTCT对对HIEHIE的诊断价值的诊断价值 已受到质疑已受到质疑. . uu脑白质的脑白质的CTCT值确定是否有低密度值确定是否有低密度 改变，并按低密度改变的范围进行改变，并按低密度改变的范围进行 分度。分度。 uuCTCT的分度与临床分度完全是两回的分度与临床分度完全是两回 事事 . . HIE HIE 诊断及预后评估中诊断及预后评估中 CT CT 存在问题存在问题 一、一、3 12 3 12 日日 CT CT 扫描不能完全反映扫描不能完全反映 HIEHIE的病理的病理 改变，需要改变，需要 1 1 个月时复查个月时复查 二、二、CT CT 脑白质低密度要综合评估：脑白质低密度要综合评估： 脑脑 白质低密度范围、白质低密度范围、 程度、形态改变以及胎程度、形态改变以及胎 龄、日龄等结合才能明确脑龄、日龄等结合才能明确脑 损害的存在损害的存在 三、早产儿三、早产儿 3 12 3 12 日扫描不能明确脑日扫描不能明确脑 损害的存在损害的存在, ,需要纠正年龄需要纠正年龄 40 40 周周 时评估时评估 四、四、 3 12 3 12 日日 CT CT 评估预后的特异评估预后的特异 性差性差 光凭光凭CTCT低密度改变不要轻易诊断低密度改变不要轻易诊断 HIEHIE uu在诊断在诊断 HIEHIE需避免误区及注意几个问题，需避免误区及注意几个问题， 尤其是不论足月儿或是早产儿如无围产缺尤其是不论足月儿或是早产儿如无围产缺 氧病史（氧病史（ 尤其需严重宫内窘迫）或生后窒尤其需严重宫内窘迫）或生后窒 息史，生后息史，生后1 1 数天内数天内 无临床神经系统症状无临床神经系统症状 ，影像扫描在，影像扫描在3 3 4 4 周复查时也无特殊神经周复查时也无特殊神经 病理类型的改变，光凭病理类型的改变，光凭CTCT低密度改变不要低密度改变不要 轻易诊断轻易诊断HIEHIE，更不能是脑瘫的依据。，更不能是脑瘫的依据。 八、头颅超检查八、头颅超检查 uu彩色超声，这样既可了解脑部的彩色超声，这样既可了解脑部的 病理学改变，也可了解脑血流动力病理学改变，也可了解脑血流动力 学变化，对学变化，对HIEHIE有诊断价值有诊断价值 九、新生儿缺氧缺血性脑病磁共振九、新生儿缺氧缺血性脑病磁共振 成像的意义成像的意义 uu该项技术有较好的密度分辨率，对脑白质该项技术有较好的密度分辨率，对脑白质 、灰质的分辨异常清晰，又是无创性、无、灰质的分辨异常清晰，又是无创性、无 线辐射的危害，不用移动病儿即可作轴线辐射的危害，不用移动病儿即可作轴 位、矢状位及冠状位成像，是唯一能在活位、矢状位及冠状位成像，是唯一能在活 体上观察髓鞘化进程的方法，因此是继体上观察髓鞘化进程的方法，因此是继 后的又一理想的检查手段。后的又一理想的检查手段。 十、新生儿缺氧缺血性脑病血清酶十、新生儿缺氧缺血性脑病血清酶 检测的意义检测的意义 、血清中酶活性变化的原因：、血清中酶活性变化的原因： uu ）、细胞膜损伤和膜通透性增高， ）、细胞膜损伤和膜通透性增高， 使细胞内酶大量释放入血。使细胞内酶大量释放入血。 uu ）、细胞中酶合成速度增加，以致 ）、细胞中酶合成速度增加，以致 释放入血的量增加，如佝偻病时释放入血的量增加，如佝偻病时cpkcpk活性增活性增 加。加。 uu ）、酶排泄障碍。如胆道梗阻时 ）、酶排泄障碍。如胆道梗阻时cpkcpk 排出减少，血中浓度增加。排出减少，血中浓度增加。 uu、目前临床常用的血清酶：血清酶的活、目前临床常用的血清酶：血清酶的活 性是否可以作为判断性是否可以作为判断HIEHIE预后的依据，国内预后的依据，国内 外尚无定论。外尚无定论。 uu）L-L-乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDHLDH）：其中脑组织）：其中脑组织 以以LDHLDH为主，心脏以为主，心脏以LDHLDH为主，为主， 而肝脏及骨骼肌中以而肝脏及骨骼肌中以LDHLDH为主。为主。 uu）、）、 天冬氨酸转氨基酶（天冬氨酸转氨基酶（ASTAST），也称），也称 谷氨酸草酰乙酸转氨酶（谷氨酸草酰乙酸转氨酶（GOTGOT）：该酶在）：该酶在 心肌细胞和肝细胞中的含量较高，故在心心肌细胞和肝细胞中的含量较高，故在心 脏和肝脏受损脏和肝脏受损8-128-12小时后增高。新生儿正小时后增高。新生儿正 常值为常值为6-25U/L6-25U/L。 uu3 3）、肌酸激酶（）、肌酸激酶（ CKCK）：又叫肌酸磷酸激）：又叫肌酸磷酸激 酶（酶（ CPKCPK）该酶有三种同功酶：）该酶有三种同功酶：CK-BBCK-BB， 主要存在于脑及神经组织中，主要存在于脑及神经组织中，CK-MM CK-MM CK-CK- MBMB主要存在于心肌及骨骼肌中，新生儿正主要存在于心肌及骨骼肌中，新生儿正 常值为常值为37-107U/L37-107U/L。 uu4 4）、羟丁酸脱氢酶（）、羟丁酸脱氢酶（HBDHHBDH）：主要存在）：主要存在 于脑、心肌、肾等组织中，脑、心肌、肾于脑、心肌、肾等组织中，脑、心肌、肾 损伤时该酶增高，新生儿正常值为损伤时该酶增高，新生儿正常值为33-33- 135U/L135U/L。 十一、治疗十一、治疗 uu原则和要求：原则和要求： uu尽量争取早治：最好在生后尽量争取早治：最好在生后6 6小小 时内。时内。 uu采取综合措施：三项支持及三项采取综合措施：三项支持及三项 对症。对症。 uu医务人员要有信心医务人员要有信心 uu要有足够的疗程：新生儿要有足够的疗程：新生儿HIEHIE的的 治疗是一个长期而艰巨的。治疗是一个长期而艰巨的。 uu三项支持：三项支持： uu维持足够的通气和换气功能：维持足够的通气和换气功能： uu维持全身各器官的良好的灌注维持全身各器官的良好的灌注 ： uu维持血糖在正常高值：维持血糖在正常高值： uu三项对症：三项对症： uu控制惊厥：控制惊厥： uu减低颅内压：减低颅内压： uu消除脑干症状消除脑干症状 uu脑细胞代谢激活剂脑细胞代谢激活剂 胞二磷胆碱、脑活素胞二磷胆碱、脑活素 神经营养因子：神经营养因子： 成纤维细胞生长因子，神经生长因子成纤维细胞生长因子，神经生长因子 uu选择性头颅亚低温治疗选择性头颅亚低温治疗 uu高压氧高压氧 uu转基因治疗转基因治疗 uu新生儿期后的治疗和干预：新生儿期后的治疗和干预： uu治疗进展：氧自由基抑制剂及清除剂、钙治疗进展：氧自由基抑制剂及清除剂、钙 通道阻止剂及兴奋性氨基酸抑制剂。通道阻止剂及兴奋性氨基酸抑制剂。 十二、预后十二、预后 uu 1 1 、正确了解围产期缺氧的严重程、正确了解围产期缺氧的严重程 度度 uu2 2、动态观察临床症状的变化、动态观察临床症状的变化 uuHIEHIE在新生儿期要经历一个发生、在新生儿期要经历一个发生、 发展、转归的过程，一般在生后发展、转归的过程，一般在生后 1212小时出现症状，小时出现症状，7272小时达高峰小时达高峰 ，持续，持续1313天，天，4545天时开始好天时开始好 转，多数中度患儿以后着症状逐渐转，多数中度患儿以后着症状逐渐 减轻，并能存活，重度者多在减轻，并能存活，重度者多在1 1周周 末死亡。末死亡。 uu如如12141214天天NBNANBNA测定在测定在3636分以分以 上者，大多预后良好，如不足上者，大多预后良好，如不足3535 分则提示预后可能不良，需继续治分则提示预后可能不良，需继续治 疗。在疗。在2828天左右，应全面评估小天左右，应全面评估小 儿神经系统功能恢复情况，复查儿神经系统功能恢复情况，复查