《药剂学》第二章 液体制剂课件

第二章 液体制剂 主讲教师：丁 红 山西医科大学药剂教研室 药 剂 学 pharmaceutics 第一节 概 述 液体制剂系指药物分散在适宜的分散 介质中制成的液体形态的制剂。 液体制剂的理化性质、稳定性和药效 甚至毒性都与药物粒子的分散度大小有密 切关系。 一、液体制剂的分类 低分子溶液 溶液型液体制剂 1.均 相 (1nm) 高分子溶液 (1100nm) 胶体型液体制剂 溶胶分散系 2.非均相 (1100nm) 混悬型液体制剂 粗 分 散 系 (100nm) 乳状型液体制剂 （一） 按分散系统分类 1. 均相液体制剂 均相液体制剂：药物以分子状态均匀 分散的澄明溶液，属热力学稳定体系。 （1）低分子溶液剂 又称溶液剂，是低分 子药物分散在分散介质中形成的液体制 剂，分散微粒1nm。 （2）高分子溶液剂 高分子化合物分散在 分散介质中形成的液体制剂，也包括表 面活性剂形成的缔合胶体溶液。分散微 粒在1100nm范围。 非均相液体制剂为多相分散体系，包括： （1）溶胶剂 药物以胶粒分散在分散介质中形成的微粒多相 分散体系。 （2）乳剂 不溶性液体药物以乳滴状态分散在分散 介质中形成的不均匀分散体系。 （3）混悬剂 难溶性固体药物以微粒状态分散在液体 分散介质中形成的不均匀分散体系。 2. 非均相液体制剂 不同分散体系中微粒大小及其特征 液体类别 微粒大小 （nm） 特 征 溶液剂1 以分子、离子状态分散，为澄明溶 液，体系稳定，用溶解法制备 溶胶剂1100 以分子聚集体分散，为多相体系， 有聚结不稳定性，用胶溶法制备 乳剂100 以小液滴状态分散，为多相体系， 有聚结和重力不稳定性，用分散法 制备 混悬剂500 以固体微粒状态分散，为多相体系 ，有聚结和重力不稳定性，用分散 法和凝聚法制备。 （二）按给药途径分类 1. 内服液体制剂 滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂 、 合剂等。 2. 外用液体制剂 （1）皮肤用液体制剂：洗剂、擦剂等。 （2）五官科用液体制剂：滴鼻剂、滴眼剂 、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠 剂、灌洗剂等。 优点 h药效发挥迅速 h便于分剂量，服用方 便 h给药途径广泛，内服 、外用 h减小局部刺激性 不足 化学不稳定 性 物理不稳定 性 生物不稳定 性 携带储运不 便 二、液体制剂的特点 三、液体制剂质量要求 v具化学稳定性，浓度准确； v均相液体制剂应澄明； v非均相制剂 药物分散应大小均匀 微粒不易沉降或分层； v口感适宜；减少刺激性；具防腐性。 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 一、液体制剂常用溶剂 二、液体制剂常用附加剂 （一） 增溶剂 （二） 助溶剂 （三） 潜溶剂 （四） 防腐剂 （五） 矫味剂 （六） 着色剂 一、液体制剂常用溶剂 选择溶剂的条件： 对药物具有较好的溶解性和分散性 化学性质稳定，不与药物或附加 剂发生反应。 不影响药效的发挥和含量测定。 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。 溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶 剂和非极性溶剂。 极性溶剂 ：水； 甘油； 二甲基亚砜； 半极性溶剂： 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇； 非极性溶剂 ： 脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯 水(water) 最常用，无药理作用，价廉；应使用纯化水； 溶解范围广：大多数无机盐；极性有机物；药 材中的生物碱盐类、苷类、糖类、蛋白质、酸 类、鞣质等。 水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合 ，在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物 的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是 容易水解、氧化的药物； 注意：水性制剂易霉变，不宜长期贮存。 极性溶剂 甘油（glycerin） 无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小。 能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合；对 苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。 可供内服和外用： l内服液体制剂：含甘油12%以上时，使制 剂带有甜味并能防止鞣质析出。 l外用液体制剂：常为粘膜、皮肤用药物溶 剂。无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水 10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。 含甘油30%以上有防腐作用。 二甲基亚砜 (DMSO) 无色澄明液体，具大蒜臭味，较强吸湿性。 能与水、乙醇、甘油、丙二醇等任意混合。 溶解范围很广：对水溶性，脂溶性及许多难 溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药 物及无机盐溶解，故称“万能溶剂”。 能促进药物对皮肤和粘膜的穿透吸收，但对 皮肤有轻度刺激性。 乙醇(alcohol) 一般情况乙醇是95%(v/v) 乙醇。 能与水、甘油、丙二醇等任意比例混合。 溶解范围很广：如生物碱、甙类、挥发油、树脂 、有机酸、色素等。 注意：乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本 高。 为防止乙醇挥发，其制剂应密闭贮存。 20%以上的稀乙醇即有防腐作用。 乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故 在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度 。 半极性溶剂 丙二醇(propylene glycol) 药用品为1,2-丙二醇，毒性小，无刺激性，微甜， 黏度较甘油小。 能与水、甘油、乙醇混溶，溶解于乙醚、氯仿中 。 能溶解很多有机药物：磺胺类药、维生素A、维生 素D、氯霉素及挥发油。 一定比例丙二醇-水混合液能延缓某些药物的水 解，增加其稳定性。 可作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。 可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。 聚乙二醇(PEG) 分子量1000为液体，为中等粘度无色液体，略 有吸湿性。（分子量10002000，半固体；分子量 40006000，蜡状固体） 化学性质稳定，不易水解破坏，强亲水性；能与 水、乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。 能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机物。 液体制剂中常用聚乙二醇300600。 对一些易水解药物有一定的稳定作用。 在外用制剂中能增加皮肤的柔润性，有保 湿作用。 脂肪油 (fatty oils) 常用非极性溶剂，包括麻油、豆油、花生 油、茶油、橄榄油。 能溶解油溶性药物：维生素、游离生物碱 、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不 能与水、乙醇等极性溶剂混溶。 多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦 剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素 A和D溶液剂。 易氧化酸败，易与碱性物质发生皂化反 应而影响制剂的质量。 非极性溶剂 液体石蜡(liquid paraffin) 从石油中分离的液态烃混合物，无色澄明油状液 体，无嗅无味； 能与非极性溶剂混合，溶解生物碱，挥发油及一 些非极性药物，但与水不能混溶。 化学性质稳定，但空气会使其徐徐氧化，产生不 快嗅味，可加油性抗氧剂。 轻质：密度0.8280.860g/cm3，多用于外 用液体制剂 重质：密度0.8600.890g/cm3，常用于软 膏剂。 本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠 通便作用。 可作口服制剂和擦剂的溶剂。 乙酸乙酯 为无色油状液体，微臭。相对密度（ 20）为0.8970.906。 有挥发性和可燃性。 在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧 剂。 能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性 药物。常作为搽剂的溶剂。 二、液体制剂常用附加剂 （一）增溶剂：HLB为1518的表面活性剂。 （二）助溶剂：低分子化合物。 （三）潜溶剂：溶解度极大的某比例混合溶剂。 （四）防腐剂 （五）矫味剂：甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾 剂 （六）着色剂：天然色素 、人工合成色素 （七）其它：抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合 剂等 防腐剂（preservation) 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金） 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它 常用防腐剂如下： 对羟基苯甲酸酯类 又称尼泊金类。有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯 ，是优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不 挥发、化学性质稳定。广泛用于内服液体制 剂中。 酸性、中性液中均有效，但酸性液对大肠杆 菌作用最强。 几种酯联合应用产生协同作用，防腐效果更 好。 注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用； 遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁 酯较甲酯易被塑料吸附。 防腐剂 苯甲酸及其盐类 对霉菌和细菌均有抑制作用，内服和外用 ，是一种有效的防腐剂。 苯甲酸通常配成20%醇溶液备用。常用浓 度为0.03%0.1%。 其防腐作用是靠未解离的分子，故pH=4时 抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增 大，防腐能力降低。 苯甲酸和尼泊金联合应用对防止发霉和发 酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。 防腐剂 山梨酸及其盐类 白色或黄白色结晶性粉末。熔点133，对光热 稳定。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。 对真菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，最 低抑菌浓度为0.81.2% 。在酸性溶液pH=4效果 最佳。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产 生协同作用。 注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用；水溶 液中易氧化，可加苯酚保护；在塑料容器内活性 会降低。 山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶 解度更大，需在酸性溶液中使用。 防腐剂 苯扎溴铵 又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。多 外用。是一个优良的眼用制剂防腐剂，常 用浓度为0.02%0.2%。 为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极 易潮解，有特嗅，味极苦。 溶于水和乙醇。在酸性和碱性溶液中稳定 ，耐热压。 防腐剂 醋酸氯己定 醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又 称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水 ，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中。 为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05% ，多外用。 防腐剂 其他防腐剂 l20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐 作用。 l0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛， 0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil ）等也有一定防腐作用。 防腐剂 矫味剂 1. 甜味剂：蔗糖 、 甜菊甙、糖精钠等 2. 芳香剂 ：香料和香精 3. 胶浆剂：粘稠，能干扰味蕾的味觉，因而可 矫味，多用于矫正涩酸味。 4. 泡腾剂：碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石 酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶 于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦 味、涩味、咸味制剂。 着色剂 只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色 剂。 1. 天然色素：无毒植物性（甜菜红、胭 脂红等；黄色的有姜黄、葫萝卜素）和矿物 性（棕红色氧化铁） 色素。 2. 人工合成色素 食用色素（苋菜红、柠檬黄、靛蓝 、日落黄、姜黄以及亮蓝） 外用色素（伊红、品红、美蓝） 第三节 低分子溶液剂 低分子溶液剂：小分子药物分散在溶剂中 制成的均匀分散的液体制剂，口服或外用 。 一、溶液剂 二、芳香水剂 三、糖浆剂 四、酊剂 五、醑剂 六、甘油剂 七、涂剂 一、溶液剂 溶液剂(solutions)：指药物溶解于 适宜溶剂中制成的供内服或外用 的澄明液体制剂。 根据需要可加入助溶剂、抗氧剂 、矫味剂、着色剂等附加剂。 （一）制备方法 1. 溶解法 2. 稀释法 1. 溶解法 工艺：药物的称量溶解滤过质量检查包 装。 取处方总量1/23/4的溶剂 溶解缓慢药物：在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌 、加热等措施； 易氧化的药物：宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时 应加适量抗氧剂，以减少药物氧化； 溶解度较小药物：应先将其溶解于溶剂中，再加入其它 药物使溶解； 难溶性药物：可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解 ； 易挥发药物：应在最后加入，以免在制备过程中损失。 2. 稀释法 稀释法是指先将药物制成高浓 度溶液，使用时再用溶剂稀释 至需要浓度。 挥发性药物浓溶液稀释过程中 应注意挥发损失。 复方碘溶液（compound iodine solution） 【处方】 碘 50g 碘化钾 100g 纯化水 适量 加至 1000ml 【制法】 取碘化钾、碘，加入纯化水100ml溶 解配成浓溶液，搅拌使溶，再加入纯化水适量 至1000ml，即得。 【作用】内服，碘缺乏疾病如甲状腺肿。 【注解】碘在水中溶解度1:2950，碘化钾作 助溶剂使形成KI3, 并能使溶液稳定。为了加 快药物溶解速度，故先将碘化钾配成浓溶液， 利于碘溶解。 举例 二、芳香水剂 芳香水剂(aromatic waters)系指芳香挥发性药 物 的饱和或近饱和水溶液。 用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥 发油的溶液称为浓芳香水剂。 制备：挥发油、化学药物多用溶解法、稀释法 ；药材作原料多用蒸馏法。 注意：芳香水剂嗅味应与原药物相同，不得 有异嗅、混浊、沉淀。挥发油易氧化、生霉 变质，在生产和贮存过程中，应密封，在凉暗 处保存。芳香水剂宜新鲜配制，不宜久贮。 1.溶解法 取挥发油或挥发性药物细粉加微温纯化水 适量用力振摇（约15分钟）冷至室温后 滤过自滤器上加纯化水至全量即得。 2. 蒸馏法 称取一定重量的生药，装入蒸馏器中，加蒸 馏水适量，加热蒸馏，或采用水蒸汽蒸馏， 使馏液达一定量后，停止蒸馏，除去馏液中 过多的油分，滤过得澄明溶液。 芳香水剂制备 三、糖浆剂 糖浆剂 (syrups）系指含有药物或芳香物质的 浓蔗糖水溶液，供口服应用。 单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆 。单糖浆含糖量为85（g/ml）或67%(g/g） 。 糖浆剂中的药物：化学药物，或药材提取物 。 单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物 ；低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生 物，必须加防腐剂。 糖浆剂质量要求 1.糖浆剂含蔗糖应不低于65（g/ml）。 2.糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、异嗅、 产生气体或其它变质现象。含药材提取物的糖 浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀。 3.糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭 菌的洁净干燥容器中。 4.必要时可加入附加剂：如乙醇，甘油或其它多 元醇作稳定剂；如防腐剂，羟苯甲酯类不得超 过0.05%，苯甲酸或苯甲酸钠不得超过0.3%等 。 5. 糖浆剂宜密封，在不超过30处保存。 （一）溶解法 1.热溶法：将蔗糖溶于沸纯化水中，适当温度时加入药物 ，搅拌使溶，过滤，加水至全量。 蔗糖溶解速度快，易杀死微生物，糖内高分子可凝 聚滤除。 但加热过久，转化糖增加，制品的颜色易变 深。适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备 2.冷溶法：将蔗糖溶于冷纯化水或含药溶液中制成糖浆剂 。 生产周期长，制备过程容易污染微生物。适于对 热不稳定或挥发性药物，制备的糖浆剂颜色较浅。 （二）混合法：将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂 。 该法简便，灵活，可大量或小量配制；适于制备 含药糖浆剂，但糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。 糖浆剂制备方法 （1）水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水 制成浓溶液；溶解度较小的药物可酌加少量其 它适宜溶剂溶解，再与单糖浆混匀。 （2）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀，必要时 过滤。 （3）含药的醇制剂，与单糖浆混合时常发生混浊， 可先与适量甘油助溶，再与单糖浆混匀。 （4）水性药材浸出制剂，因含易变质的蛋白质等杂 质，应先纯化，加入单糖浆中，混匀。 糖浆剂注意事项 1.药物的加入方法 2. 制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合 中华人民共和国药典标准。 不纯的糖含蛋白质、粘液质等杂质，易吸 潮使微生物繁殖，或易被空气中酵母菌污染， 发酵生成醇和酸，使颜色变深暗，故不得用以 配制糖浆剂。 3. 应在避菌环境中制备，各种用具、容器应进行 洁净或灭菌处理，并及时灌装；生产中宜用蒸 气夹层锅加热，温度和时间应严格控制。糖浆 剂应在30以下密闭储存。 枸橼酸哌嗪糖浆（Piperazine Citrate Syrup） 处方 枸橼酸哌嗪 160g 蔗糖 650g 尼泊金乙酯 0.5g 矫味剂 适量 纯化水 加至1000ml 制法 取纯化水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊 金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼 酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量纯 化水，使全量为1000ml，搅匀，即得。 举例 四、醑剂 醑剂(spirits)系指挥发性药物的浓乙醇溶液 ，可供内服或外用。 凡制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂 。 醑剂中的药物浓度一般为5%10%，乙醇 浓度一般为60%90%。 醑剂中的挥发油易氧化、挥发，变色等。 应贮存于密闭容器中，但不宜长期储存。 醑剂可用溶解法和蒸馏法制备。 l甘油剂(Glycerins)系指药物溶于 甘油中制成的专供外用的溶液剂。 l甘油剂应用于口腔、耳鼻喉科疾病 。 l甘油吸湿性大，应密闭保存。 l制备方法 五、甘油剂 溶解法 化学反应法 六、涂剂 l涂剂（paint）是指用纱布、棉球 蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜 的液体制剂。 l涂剂大多数为消毒、消炎药物的甘 油溶液，也可用乙醇、植物油等作 为溶剂。 酊剂(tincture)系指药物用规定浓度 的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制 剂，亦可用流浸膏稀释制成。 酊剂的浓度除另有规定外，含有毒 剧药品（药材）的酊剂，每100毫升相当 于原药10克，其他酊剂每100毫升相当于 原药物20克。 制备方法：溶解法、稀释法、浸渍 法、渗漉法。 七、酊剂 第四节 高分子溶液剂 一、概 述 高分子溶液剂：指高分子化合物溶解于 溶剂中制成的均相液体制剂。 高分子溶液剂以水为溶剂，称为亲水性 高分子溶液剂，或胶桨剂。以非水溶剂 制备的高分子溶液剂，称为非水性高分 子溶液剂。 高分子溶液剂属于热力学稳定体系。 二、高分子溶液的性质 1.带电性 溶液中高分子化合物的某些基团解离 而带电，有的带正电，有的带负电。 如琼脂、血红蛋白、碱性染料等常常 带正电荷； 淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸 钠等常带负电荷。 蛋白质在水溶液中随pH不同带不同电荷 v当溶液pH高时(碱性)，蛋白质带负 电： NH2-R-COOH + OH- NH2-R-COO- +H2O v当溶液pH低时(酸性)，蛋白质带正 电： NH2-R-COOH + H+ NH3+-R-COOH v当溶液pH值调到蛋白质的等电点时 ， 高分子不带电；当溶液pH大于等电 点时蛋白质带负电；当溶液pH小于等电 点时蛋白质带正电。 2.高分子溶液的聚结特性 水化膜破坏：盐析、脱水剂使其沉淀 电性中和聚结：带相反电荷的两种高 分 子溶液混合发生聚结沉淀 陈化现象：放置过程中自发聚结沉淀 絮凝现象：在光照、pH、盐类、絮凝 剂、射线影响下产生沉淀 。 盐析：加入大量电解质而使高分子溶质从 溶液中沉淀出来的作用为盐析。 盐析能力主要是阴离子的作用，盐析能力 顺序称为感胶离子序。 阴离子的盐析能力顺序为： SO42- CH3COO- Cl- NO3- Br- I- 阳离子的盐析能力为：NH4+ K+ Na+ Li+ 脱水剂：乙醇、丙酮能破坏水化膜，使其 发生沉淀。 3.高分子的渗透压 亲水性高分子有较高渗透压，渗透压的 大小与分子溶液浓度有关： /C = RT/M = BC 可见/C 对C呈直线关系。 4. 高分子溶液的粘度与分子量 高分子溶液是粘稠性流体，其粘度与分子量之间 关系为： =KM K、-分别为高分子与溶剂之间的特有常数。 5.胶凝性 一些亲水性高分子溶液，在温热下为粘稠 性流动液体，当温度降低形成网状结构，分散介 质水被全部包含在网状结构中，形成了不流动的 半固体状物，称为凝胶。 三、高分子溶液的制备 高分子溶液形成的过程缓慢，首先要经 过溶胀，一般存在两个阶段： 有限溶胀：高分子物质和溶剂接触时，由 于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入高 分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀； 无限溶胀：随着溶剂分子不断进入高分子 物质的链段之间，高分子也解脱分子间的 缠绕，逐渐扩散进入溶剂中，最终高分子 在溶剂中分散平衡，完全溶解形成溶液。 溶液形成与制备方法的重要性 聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠因在热水中更易溶解 ， 一般先冷水溶胀，再加热使其溶解。 甲基纤维素因在冷水中比在热水中更易溶解，故 先于热水急速搅拌，再冷水中溶胀和溶解。 淀粉遇水立即膨胀，但无限溶胀过程必须加热至 6070才能完成，即形成淀粉桨。 胃蛋白酶、蛋白银等高分子药物，则需先将其 撒于水面，自然溶胀后，再搅拌形成溶液。 如果撒于水面立即搅拌，则形成团块。 胃蛋白酶合剂 其有限溶胀和无限溶胀过程都很快，需将其撒 于水面，待其自然溶胀后再搅拌可形成溶液， 如果将它们撒于水面后立即搅拌则形成团块， 给制备过程带来困难。 注意事项pH 1.52.5；将胃蛋白酶撒于水 面；不宜过滤； 不宜与胰酶、氯化钠、碘 、浓乙醇等配伍。 举例 第五节 溶胶剂（sols） 溶胶剂：指固体药物微细粒子分散在水中 形成的非均相的液体分散体系，又称疏水 胶体溶液。 溶胶微粒在1100nm之间，有极大的分散 度，属热力学不稳定系统。 将药物分散成溶胶状态，药效会显著变化 。 目前溶胶很少使用，但其性质对药剂学却 十分重要。 溶胶的构造和性质 （一）溶胶的构造-双电层 （二）溶胶的性质 1.光学性质 2.电学性质 3.动力学性质 4.稳定性 （三）溶胶剂的制备方法 -分散法、凝聚法 光学性质 丁铎尔效应光散射所产生的。 电学性质 扩散双电层-电势反映溶胶带电量。 动力性质 布朗运动溶剂分子不规则撞击产生。 稳定性 溶胶剂有聚结不稳定性和动力不稳定性。 l胶粒间静电斥力、水化膜，都增加其聚结稳定性 。 l布朗运动使胶粒沉降速度变慢，增加动力稳定性 。 相反电荷的溶胶及电解质，可使电位降低，又减 少水化层，使溶胶剂产生聚结进而沉降。 亲水性高分子溶液，使溶胶剂亲水而增加稳定性 。 溶胶的性质 溶胶剂的制备 分散法 机械分散法 常用胶体磨。分散药物、分散介质 及稳定剂加入胶体磨，10000rmin高转速将药物粉碎 成胶体粒子。可制成质量很好的溶胶剂。 胶溶法 亦称解胶法,它不是使脆的粗粒分散成 溶液,而是使刚刚聚集起来的分散相又重新分散的方法 。 超声分散法 用 20000Hz以上超声波所产生的能 量使分散粒子分散成溶胶剂。 凝聚法 物理凝聚法 改变分散介质的性质使溶解的药物 凝聚成为溶胶。 化学凝聚法 借助于氧化、还原、水解、复分解 等化学反应制备溶胶的方法。 第六节 混悬剂 一、 概述 混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微 粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制 剂。 药物微粒在0.510m之间，也有更小或更大者 。 所用分散介质大多数为水。 混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。 干混悬剂是将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使 用时加水迅速分散成混悬剂。 在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂 、气雾剂、软膏剂和栓剂都有混悬型制剂。 1制备混悬剂的条件 凡难溶性药物需制成液体制剂的； 药物剂量超过溶解度而溶液中不稳定的； 两溶液混合溶解度降低而析出固体药物的 ； 为了延长药效，使药物产生缓释作用的。 毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂。 2混悬剂的质量要求 药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期 间含量应符合要求； 混悬剂微粒大小根据用途而有不同要求； 粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应结块 ，轻摇后应迅速均匀分散； 混悬剂应有一定的粘度要求。 二、混悬剂的物理稳定性 （一）混悬粒子的沉降速度 混悬微粒的沉降速度服从Stokes定律： （2-3） V沉降速度；r微粒半径；1和2为微粒和介质的密度； g重力加速度；分散介质粘度。 混悬剂粒子沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。 增加混悬剂动力稳定性的 主要方法: l尽量减小微粒半径，以减小沉降速度； l增加分散介质的粘度，以减小固体微粒 与分散介质的密度差。 （二）微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒荷电，具有双电层结构，即有-电势 ，使微粒间产生排斥作用。 带电离子在微粒周围形成水化膜，阻止了微粒间 的相互聚结，使混悬剂稳定。 混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的 厚度， 使-电势降低，并产生絮凝。 疏水性药物微粒水化作用弱，对电解质更 敏感。 亲水性药物微粒除荷电外，本身具有水化 作用，受电解质影响较小。 （三）絮凝与反絮凝 高度分散的混悬微粒，具有降低表面自由能 的趋势，表面自由能的改变公式： （2-4） F为表面自由能的改变值；A为微粒总表面积的改变值 ；s.L为固液界面张力。 减小s.L ，才能降低F。因此疏水性药物应 加入适当的润湿剂。 减小A，才能降低F。因此加入一定量的 电解质，电位降低，形成疏松的絮状聚集 体，使混悬剂处于稳定状态。 一般控制电势在2025mV，恰好产生絮凝 。 絮凝状态特点：沉降速度快，有明显的沉降 面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀 的混悬状态。 混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝。 加入的电解质称为絮凝剂。 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使其变 为非絮凝状态的过程称为反絮凝。加入的电 解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质 与絮凝剂相同。 当两个微粒间的距离至S点时，引力稍斥力，粒 子形成絮凝状态，这是粒子间的最佳距离。 当粒子间的距离达m点时，斥力最大，微粒间无法 聚集而处于非絮凝状态。 粒子间的距离到P点时，微粒间产生强烈相互吸引 而结块，无法再恢复混悬状态。 混悬剂的微粒间 静电斥力VR和范 德华引力VA。 总位能： VT = VR + VA VR VT VA S M P 位 能 (四)结晶微粒的长大 药物微粒(0.1m)与溶解度的关系： (五)分散相的浓度和温度 分散相的浓度增加，混悬剂稳定性降低 ； 温度不仅改变药物的溶解度和溶解速度 ，还改变微粒的沉降速度、絮凝速度等 ，从而改变混悬剂稳定性。 三、混悬剂的稳定剂 为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时 需加入的附加剂称为稳定剂。 稳定剂包括： 助悬剂 润湿剂 絮凝剂和反絮凝剂 （一）助悬剂（suspending agents） 1低分子助悬剂 甘油、糖浆等。 2高分子助悬剂 天然助悬剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、 琼脂、淀粉浆等。 合成助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟 丙基纤维素、卡波普等。 硅皂土：天然的含水硅酸铝，不溶于水，但水中 体积膨胀10倍，具高粘度、触变性和假塑性。 触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为 溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。 （二）润湿剂 许多疏水性药物，如硫磺、甾醇类、阿司 匹林等不易被水润湿。加入润湿剂，可被 吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较 好的分散效果。 最常用的润湿剂是HLB在711之间的表 面活性剂：聚山梨酯类 聚氧乙烯蓖麻油类 泊洛沙姆等 （三）絮凝剂与反絮凝剂 絮凝剂是降低电位，使混悬剂产生絮凝作 用；而反絮凝剂是升高电位，产生反絮凝 作用，防止粒子聚集。 常用絮凝剂和反絮凝剂： 枸橼酸盐 酒石酸盐 磷酸盐 氯化物 四、混悬剂的制备 制备混悬剂时，应使混悬微粒有适当的分 散度，粒度均匀，以减小微粒的沉降速度 ，使混悬剂处于稳定状态。 混悬剂的制备分为分散法和凝聚法。 药物 粉碎 分散 混悬剂 分散混悬剂 疏水性药物 亲水性药物 质重、硬度 大的药物 润湿剂 粉碎 助悬剂 絮凝剂和 反絮凝剂 分散法 亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，一般应 先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液 体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处 方中的剩余液体至全量； 疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量 的润湿剂与药物研均后再加液体研磨混均； 质重、硬度大药物，可采用中药制剂常用的 “水飞法”。 复方硫磺洗剂 【处方】 沉降硫磺 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250 ml 羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 纯化水 加至 1000ml 【制备】沉降硫磺+甘油乳钵研磨成细糊状； CMC-Na+200ml水制成胶浆，搅拌下缓缓加入 乳钵中，移入量器中； 硫酸锌+200ml水，搅拌下加入量器中，搅匀； 搅拌下以细流加入樟脑醑； 加纯化水至全量，搅匀，即得。 【注解】硫磺为强疏水性药物，甘油为润湿剂，使硫磺能 在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬 液的动力学稳定性；樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应 急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。 五、评定混悬剂质量的方法 1微粒大小的测定 方法： 显微镜法 库尔特计数法 浊度法 光散射法 2沉降体积比的测定 沉降体积比：沉降物体积与沉降前混悬剂的体积 之比。 测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混 悬剂沉降前的原始高度H0 ，静置一定时间后，观 察沉降面不再改变时沉降物的高度H 。其沉降体 积比F为: F = V/V0 = H/ H0 F值在0 1之间。 F值愈大，混悬剂愈稳定。 沉降曲线：沉降体积比为纵坐标，沉降时间为横 坐标作图。根据沉降曲线可判断混悬剂的优劣。 3.絮凝度的测定 絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下 式表示： = F / F F-絮凝混悬剂的沉降体积比；F -去絮凝混悬剂 的沉降体积比。 值愈大,絮凝效果愈好。 絮凝度表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍 数， 例如，絮凝混悬剂的F值为0.75，非絮凝混悬剂的 F值为0.15，则=5.0，说明絮凝混悬剂沉降体积 比是非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍。 4重新分散试验 优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降 物应能很快重新分散，这样才能保证服用时 的均匀性和分剂量的准确性。 试验方法：将混悬剂置于 100ml量筒内 ，以每分钟 20转的速度转动，经过一定时 间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分 散，说明混悬剂再分散性良好。 5流变学测定 主要是用旋转粘度计测定混悬液的流 动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的 流动类型，以评价混悬液的流变学性质。 若为触变流动、塑性触变流动和假塑性 触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降 速度。 第七节 乳剂 一、概 述 1.乳剂（emulsions）系指互不相溶的两种液体混 合，其中一相以液滴状态分散于另一相液体中形 成的非均相液体制剂。乳剂属热力学不稳定体系 。 O/W l分散相 l内相 l非连续相 l分散介质 l外相 l连续相 （O/W）水包油 （W/O）油包水 W/O/W O/W/O 复乳 表2-2 （O/W)或(W/O)型乳剂主要区别 性质 O/W型乳剂 W/O型乳剂 外观 乳白色 接近油的颜色 稀释 可用水稀释 可用油稀释 导电性 导电 几乎不导电 水溶性染料 外相染色 内相染色 油溶性染料 内相染色 外相染色 2.乳剂的分类及应用 分 类类乳滴粒径临临床应应用 普通乳（ emulsions） 1100m口服或外用 亚亚微乳（ submicron emulsions） 0.11.0m 0.250.4m 胃肠肠外给药给药 静脉注射 纳纳米乳 (nanoemulsions ) 0.010.10m 靶向给药给药 乳剂的特点 药物吸收和药效很快，生物利用度高； 油性药物制成乳剂能保证剂量，且使用方便； O/W型乳剂可掩盖药物不良臭味；外相可加矫味 剂，使口感更适宜； 外用乳剂可改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺 激性； 静脉注射乳剂分布较快、药效高、有靶向性。 二、乳剂的形成理论 乳剂组成=水相+油相+乳化剂 乳剂形成的两个条件： 提供足够的能量 提供稳定的条件 乳剂的形成理论 表面张力学说 界面吸附膜学说 决定乳剂类型的因素 单分子膜 多分子膜 固体微粒膜 乳化剂 相体积比 制备方法等 （一）降低表面张力 高度分散的微粒体系，其表面自由能的改 变： 如液体石蜡100ml，分散后油滴半径为 1m，乳化功=17.1J。加入1%吐温65，表 面张力降低，乳化功= 0.9J。 加乳化剂的意义：降低表面张力或表面 能；同时减少乳剂制备所消耗的能。 1单分子膜 表面活性剂 降低表面张力 阻止乳滴合并 带电互 相排斥 2多分子膜亲水高分子 降低表面张力 阻止乳滴合并 带电互 相排斥 增 加分散介质粘度 3.固体微粒膜固体粉末 降低表面张力 阻止乳滴合 并 图1 O/W乳剂界面膜 2 1 3 （二）界面吸附膜学说 1.乳化剂是决定乳剂类型的重要因素 乳化剂被吸附于乳滴表面，形成界面膜。界面膜向 界面张力大的一面弯曲。 膜 水 油 水 油 水 油 图2 界面吸附膜示意图 HLB值大 HLB值小 （三）决定乳剂类型的因素 固体微粒乳化剂对乳剂类型的影响 图3 固体微粒乳化膜示意图 油 水 90 90 油 水 2.相体积比对乳剂类型的影响 相体积比：油水两相的体积比。 几何学角度，具有相同粒径球体，最紧密填充时 ，球体所占最大体积为74。如球体间再填充小 球体，总体积可达90。 不考虑乳化剂时，油相体积水相体积，易形成 O/W 型乳剂；反之，可能形成 W/O型乳剂。相同 条件下，O/W 型乳剂比W/O型易形成，且稳定。 一般乳剂的分散相浓度在4060之间比较稳 定。 26乳滴易分层； 60时，乳滴易合并或引起转相。 三、乳 化 剂 乳化剂的要求： 应有较强乳化能力，并能形成牢固乳化膜 应有生理适应能力，毒副作用和刺激性小 受各种因素的影响小 稳定性好 （一）乳化剂的种类 1.表面活性剂类乳化剂 （1）阴离子型乳化剂： 硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸 钙、十二烷基硫酸钠 （2）非离子型乳化剂： 脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽、苄泽、 泊洛沙姆等。 2天然乳化剂 阿拉伯胶： 适用于制备植物油、挥发油的 乳剂，内服用。阿拉伯胶内含有氧化酶，使 用前应80加热破坏。常与西黄蓍胶、琼脂 等混合