肾上腺皮质激素类药物课件 (2)

肾上腺皮质激素类药物 第三十七章 肾 上 腺 髄質 球状帯 束状帯 网状帯 球状帯 盐皮质激素 束状帯 糖皮质激素 网状带 性激素 肾 上 腺 v球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮、去氧皮质酮 影响水盐代谢 v束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 可的松、氢化可的松 影响糖代谢及其他 v网状带：性激素 (Sex Hormones) 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素的基本结构 肾上腺皮质激素 甾核（环戊烷高氢菲） 糖皮质激素结构 O 1 2 3 4 5 6 A 7 8 9 10 19 B 11 12 13 14 C 15 16 17 18 D C CHOH = O 20 21 OH = O 抗炎作用增强，水盐代谢降低 O 1 2 3 4 5 6 A 7 8 9 10 19 B 11 12 13 14 C 15 16 17 18 D C CHOH = O 20 21 OH = O 抗炎作用更强，水盐代谢更弱 抗炎作用和水盐代谢都增强 第一节 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids, GCs 氟氢松(fluocinolone)局部用药 倍他米松(betamethasone) 地塞米松(dexamethasone) 长效类 泼尼松(prednisone) 泼尼松龙(prednisolone) 中效类 可的松(cortisone) 氢化可的松(hydrocortisone) 短效类 全 身 用 药 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 常用药 u吸收，口服容易吸收 u分布: 90%结合型 80% 与糖皮质激素结合蛋白结合 10% 与白蛋白结合 10%游离型 u主要在肝脏生物转化,由尿排泄 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 体内过程 体内过程及调节 吸收 口服易吸收 分布 代谢 排泄 由尿排泄 90结合型 80 皮质激素结合蛋白CBG 10 白蛋白结合 10游离型 肝功能不全患者时 应选用何种激素? 影响CBG的因素： 妊娠、雌激素治疗时CBG增高 肝疾病时CBG合成减少 肾疾病时CBG排除增多 减量 甲状腺功能低下，肝肾疾病 增量 甲状腺功能亢进，口服避孕药，与 肝微粒体酶诱导剂合用（如苯巴比妥 、苯妥英钠等） 体内过程及调节 Edward Calvin Kendall Tadeus Reichstein Philip Showalter Hench 1950年的诺贝尔生理学-医学奖 糖代谢：血糖升高 促进糖原异生 减慢葡萄糖分解 减少葡萄糖利用 蛋白代谢： 分解增加，抑制合成 造成负氮平衡 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 生理作用（生理剂量）: 脂代谢 促进脂肪分解 激活四肢皮下的脂酶 四肢脂肪重新分布 核酸代谢： 影响组织中mRNA的合成 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 生理作用（生理剂量）: 水，电解质代谢： 长期大剂量有盐皮质激素样作用 抑制钙吸收 对抗应激： 增强机体的应激能力 允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应,但可给 其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升血糖作用 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 生理作用（生理剂量）: v抗炎作用 v抗免疫作用 v抗毒作用 v抗休克作用 v其他 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 药理作用（大剂量）: 特点： 强大，非特异性 对各种原因引起的炎症都有效 对炎症各期都有作用 抗炎作用的二重性 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 一、抗炎作用 炎症反应是机体的一种防御反应，炎症后期的反 应更是组织修复的重要过程。 糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也一 定程度地降低了机体的防御功能。若使用不当可 致感染扩散，阻碍创面愈合。 抗炎不抗菌 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 抗炎作用的二重性 v基本机制：基因效应 通过与细胞质中的糖皮质激素受体（GR）结 合，经过复杂的信号转导，增加或减少靶基 因的表达，继而影响特定蛋白质的合成 v非基因快速效应 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 抗炎机制： 1.在急性炎症时： v增加脂皮素的生成 v抑制一氧化氮合酶的生成 v诱导血管紧张素转化酶的生成-缓激肽 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 抗炎机制： 细胞膜磷脂 花生四烯酸 环氧酶脂氧酶 白三烯（LTS） 前列腺素（PGS） PLA2 （） 糖皮质激素 （脂皮素） （） 非甾体抗炎药 白细胞趋化 血管通透性 红、肿、热、痛 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 2.在慢性炎症时影响一些细胞因子及粘附分 子 v抑制: IL-1,2,5,6,8、TNF-, 巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF v抑制：细胞间粘附因子1(ICAM-1)、E-选择素(E- Selectin) 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 抗炎机制： v非基因快速效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 抗炎机制： v特点： 能缓解多种过敏性疾病的症状 对于自身免疫性疾病有一定的近期疗效 能抑制组织器官的移植排异反应 小剂量抑制细胞免疫 大剂量干扰体液免疫 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 二、免疫抑制与抗过敏作用 抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理； 使循环淋巴细胞数减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖 ； 干扰补体参与的免疫反应。 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids v免疫抑制机制 不中和、也不破坏内毒素 提高机体对内毒素的耐受力 对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 三、抗内毒素 抗炎、抗过敏、抗内毒素 稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放 减少心肌抑制因子(MDF)的形成。 降低血管对某些血管活性物质的敏感性 直接增强心肌收缩力和扩张痉挛血管 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 四、抗休克 v作用机制 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 五、其他作用 1.退热作用 减少内源性致热源的释放 降低体温中枢对致热源的反应 2.血液系统 增加：红细胞；血红蛋白；血小板 纤维蛋白原；中性粒细胞 减少：淋巴细胞；单核细胞；嗜酸性粒细胞 3. 对骨骼的影响 抑制成骨细胞的活性 减少骨中胶原的合成，促进分解 使骨盐不易沉积 大量还可促进钙自尿中排泄 导致骨质疏松症 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 五、其他作用 4. 对中枢神经系统的影响： 兴奋性提高，甚至诱发癫痫发作或精神 失常 5. 对胃肠道的影响： 增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，减少胃粘 液分泌；长期可诱发和加重消化性溃疡 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 五、其他作用 1. 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症( 肾上腺危象) 肾上腺次全切除 脑垂体前叶机能减退症 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 临床应用: 2. 严重感染或炎症： 严重细菌性感染 有效足量抗生素为前提，辅以糖皮质激素 危及生命或有严重并发症的病毒感染 防止重要脏器或部位粘连或瘢痕形成 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 临床应用: 3. 自身免疫性疾病及过敏性疾病： 自身免疫性疾病 过敏性疾病 异体器官移植排斥反应 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 临床应用: 4. 休克： 感染中毒性休克（合用足量抗生素），及 早、短时、大剂量突击治疗 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺 素合用 心源性休克，须结合病因治疗 低血容量性休克，补液补电解质等效果不 佳时，合用超大剂量皮质激素 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 临床应用: 5. 血液病： 急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 临床应用: 6. 呼吸系统疾病 支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重 6. 肾脏疾病 慢性肾炎和肾病综合征 6. 心血管系统疾病的急症 增加心肌收缩力 6. 眼科疾病 7. 皮肤疾患 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 临床应用: 1.长期大量应用引起的不良 反应 2.停药反应 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 不良反应: 1.长期大量应用引起的不良反应 v医源性肾上腺皮质功能亢进症 -库欣(Cushing)综合征 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 不良反应: 满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 高血压 上下肢消瘦 糖尿病 负氮平衡 多毛 痤疮 库欣(Cushing)综合征 1.长期大量应用引起的不良反应 v医源性肾上腺皮质功能亢进症 v诱发或加重感染 v消化系统并发症 v心血管系统并发症； v骨质疏松，椎骨压迫性骨折 v其他：精神失常，癫痫发作，青光眼，痤疮 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 不良反应: 2. 停药反应 v医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 v反跳现象 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 不良反应: ACTH减少 长期大量应用糖皮质激素 突然停药不能满足机体需要 内源性皮质激素释放减少 肾上腺皮质萎缩 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids v药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 u表现 u防治 肾上腺危象（恶心、呕吐、乏力、低血压、休克） 缓慢停药 停用激素后连续应用ACTH 7天左右 停药一年内如遇应激情况，应及时给予 足量的激素 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids v药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 原因 患者对糖皮质激素产生了依赖性 糖皮质激素用量不足,病情尚未控制 防治 缓慢停药 出现反跳现象常需加大剂量再行治疗，待 症状缓解后再逐渐减量、停药。 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids v反跳现象 肾上腺皮质功能亢进 缺乏有效对因治疗药物的感染（病毒感染） 活动性消化性溃疡 严重高血压，糖尿病 骨折、创伤修复期 严重精神病和癫痫 妊娠初期和产褥期 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 禁忌症 局部用药 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、肾病等 隔日疗法 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids 用法与疗程 皮质激素分泌模式和昼夜节律 u掌握糖皮质激素的药理作用 u糖皮质激素抗炎作用的特点及 其抗炎作用的二重性 u掌握糖皮质激素的临床应用 u掌握糖皮质激素的不良反应