培训资料第7抗胆碱酯酶药和复活药

一、 胆碱酯酶 二、 抗胆碱酯酶药 三、 胆碱酯酶复活药 第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 1 胆碱酯酶 胆碱酯酶 （cholinesterase,ChE） 1.真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶，AChE) * 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动终板 聚集较多 * 对生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高 2.假性胆碱酯酶 * 广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 * 对Ach的特异性较低，可水解其他胆碱酯类 分三步进行： ACh AChE 1、季胺阳离子头 静电引力 阴离子部位 2、羰基碳 共价键 酯解部位 胆碱 乙酰化 AChE 迅速 水解 乙酸 AChE 2 抗胆碱酯酶药 特点： * 一般都是酯类 * 能与AchE结合，亲和力比Ach大 * 结合较牢固，水解较慢，AchE失去活性 * 增加Ach含量，表现M及N样作用 易逆性（新斯的明，毒扁豆碱） 抗胆碱酯酶药 持久性（有机磷酸酯类） ACh Ch + HAc AChE 抗胆碱酯酶药 （一） Ach ：-M、N样症状 Ach ：-M、N样作用 作作 用用 机机 制制 一、易逆性抗胆碱酯酶药 （一）新斯的明 特点：季胺盐类-脂溶性低、极性大、解离度大 * 不易透过血脑屏障 （无中枢作用） *不易通过角膜进入眼前房 （对眼的作用弱） 【药理作用 、机制】 作用： 1.兴奋骨骼肌（强大） 机制： 抑制AchE，使Ach增多 -兴奋骨骼肌NM R 直接兴奋NM受体 促进运动神经末梢释放Ach 骨骼肌收缩 2. 兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌（较强） 抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致平滑肌收缩 3. 减慢心率 抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致心率减慢 【临床应用 】 1.重症肌无力 是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动 后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有 抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%90%，多见于青 壮年 临床主要表现： 眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严重者因呼吸困难而死亡 治疗效果： 新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。改善上述症状，一般情况口 服，紧急时可用皮下注射或肌内注射，约经15分钟左右即可使症状减轻， 约维持24个小时。过量可引起“胆碱能危象”，使肌无力症状加重，主要 是终板Ach积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。所以急症用 药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起的 2.术后腹气胀、尿潴留（常用） M受体兴奋后，能增加胃肠蠕动和膀胱张力，促进排气排尿， 适用于腹气胀和尿潴留（术后3，4天还未排气者） 3.阵发性室上性心动过速 4.非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量时的解救 5.阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状 （不易通过血脑屏障，故对中枢无效） 【不良反应 】 1.胃肠道反应：上腹部不适、腹痛、腹泻 2.胆碱能危象 ：由于过量所致，可见恶心、呕吐、 出汗、肌肉震颤、心动过缓等 （其M样作用可用阿托品对抗） 【禁忌症】 1. 支气管哮喘 2. 机械性肠梗阻 3. 尿路梗塞 （二）吡斯的明 【特点】 1. 作用与新斯的明类似，但较弱 2. 维持时间长，副作用小，安全范围大，较少引起胆碱能危象 3. 主要用于重症肌无力 4. 禁忌症同新斯的明 （三）毒扁豆碱 是从西非出产的毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成 。水溶液不稳定，宜用PH45的缓冲液配制，避光保存，否则 易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大 【体内过程】 1.叔胺化合物，脂溶性大，易吸收，易透过血脑屏障和角膜 2.大部分被AchE水解而失活 【药理作用 】 吸收作用-选择性差 1.中枢作用 小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可致呼吸麻痹 2.外周作用 缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛，用于治疗青 光眼（作用较毛果芸香碱强而久） 胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高 腺体分泌增加 骨骼肌兴奋 【临床应用 】 1、治疗青光眼 本品刺激性大，睫状肌收缩作用强， 可引起头痛（压迫内眦，避免吸收） 2、中麻催醒 催醒作用与中枢Ach上升有关 Ach + M受体（中枢） 维持大脑觉醒 （-） AChE 毒扁豆碱 （-） 大脑抑制（麻醉） 东莨菪碱 3、解救阿托品中毒 （ 对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生的中枢和外周作用） （四）安贝氯铵(酶抑宁) 【特点】 1.抗胆碱酯酶作用及兴奋骨骼肌作用强于新斯的明 2.维持时间长，副作用少 3.主要口服治疗重症肌无力 4.不良反应，注意事项同新斯的明 （五）加兰他敏 【特点 】 1、药理作用与毒扁豆碱类似，但较弱 2、用于脊髓灰质炎的后遗症 3、对重症肌无力疗效差 4、禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓 （六）地美溴铵 作用时间长，主要用于青光眼的治疗 （七）他克林 口服首关消除明显，能抑制中枢AchE 主要用于阿尔茨海默病（Algheimers disease）的治疗 （使患者的认识能力、定向能力改善-对轻中度病较好） 常见毒性作用为肝毒性（ALT） 肌无力、肌肉萎缩中医统称为“痿症”,常见的有重症肌无 力，进行性肌营养不良症、运动神经元疾病等各种原因引 起的肌无力、肌肉萎缩，其临床表现为：眼睑下垂、复视 、眼球活动受限、四肢无力、走路如鸭步、易跌、上下台 阶困难、言语不利、喝水呛咳、咀嚼吞咽呼吸困难、肌肉 萎缩等 目前，现代医学对治疗此顽疾尚无良好的根治方法，只 能靠服用抗胆碱脂酶药物或激素来短暂地缓解病情，但长 期用药会使疾病更加顽固难愈；服用激素又会带来各种毒 副作用，不能使本病从根本上得到有效的治疗。而运用中 医治疗本病近几年来却取得了理想的疗效 北京朝阳光华医院肌无力研治课题组的专家们，长期从事肌无力、肌萎 缩的治疗与研究，他们认为该病是由于外来损伤或者患者禀受父母之肾气 不足，导致先天精气不足、肝肾亏损、后天失养、脾气虚弱而致病。根据 中医理论，专家们采用二合一的复方疗法，以滋肝补肾、强壮筋骨、祛风 通络、养心益气，濡养生肌为治疗原则，应用现代高科技“小分子活化转基 因制药技术”，从30多种名贵中草药中提取天然有效活性中药成分，精制成 中药制剂，患者服用后可以调节AchR，化解沉积物，抑制抗AchR抗体的 产生，调整免疫功能，消除患者的眼睑下垂、复视斜视、言语不利、行走 困难易跌、肌肉萎缩跳动，使患者增长肌肉、增强肌力，尤其是治疗给肌 无力患者带来生命危险的咀嚼吞咽困难、喝水呛咳、呼吸困难等延髓肌和 呼吸肌麻痹疗效更显著，并能促进肌萎缩侧索硬化患者神经末稍的再生和 修复，对治疗各型进行性肌营养不良症等肌肉变性疾病，也有喜人的疗效 ，同时能有效消除服用西药造成的一系列毒副作用。因此该药以其合理的 组方，一次性通过审批并获批准文号，作这专病专治药物投入临床，经临 床验证该系列中药制剂以其疗效显著、无毒副作用成功地为全国各地乃至 国外肌无力患者解除了病痛，提高了生活质量，深受患者的青睐与信赖， 从而确立了光华医院在这一疾病领域研究的领先地位 二、难逆性抗胆碱酯酶药 -有机磷酸酯类有机磷酸酯类 毒 性 作 用 机 制 有机磷酸酯类（简称有机磷）：为持久性抗胆碱酯酶药， 它与胆碱酯酶结合牢固，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶， 使该酶失去活性。致使体内的Ach不能迅速被破坏，而在胆 碱能神经末梢突触间隙大量堆积，引起胆碱受体过度兴奋， 呈现外周和中枢胆碱能神经持续强烈兴奋的中毒症状，若不 及时抢救，则在几分钟或几小时内生成更加稳定的单烷氧基 磷酰化胆碱酯酶（“老化”酶），此时即使使用胆碱酯酶复活 药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才 能有水解Ach的能力，此恢复过程需15-30天，因此，一旦中 毒，必须迅速抢救，而且要持续进行 有机磷主要作为杀虫剂，有敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉 硫磷、内吸磷、对硫磷（1605）等，它们对人畜有强烈毒性 ，因此在生产和使用过程中应加强管理。有些作为战争使用 的神经毒气：沙林、梭曼 中毒途径 有机磷大多易挥发，脂溶性高，可经任何途径吸收，在 农业生产中主要经皮肤吸收中毒 基本化学结构 X Y P R1 R2 R1、R2：烷基、烷氧基，苯基 X：卤素、烷基、烷氧基 Y：一般为氧或硫 中毒症状 1.急性中毒 M样症状N样症状中枢症状 眼：瞳孔缩小、视力模糊、 眼痛 腺体分泌：流涎、出汗 支气管痉挛： 呼吸困难、重者 肺水肿 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、 腹 泻、大小便失禁 心血管：心率、 BP N1兴奋： 胃肠、腺体、眼等 -M样作用占优势 心血管：肾上腺素的作 用占优势，BP N2兴奋 ： 肌肉震颤、抽搐、肌无 力、麻痹 先兴奋后抑制 轻度中毒：M样症状 中度中毒： M样症状，N样症状 重度中毒：M样症状，N样症状，中枢症状 死亡原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹 2. 慢性中毒 见于长期接触农药的人，血中AChE活性明显降低，但与中 毒症状不相平行 主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症状，偶有 肌束颤动和瞳孔缩小 解救原则 -急性中毒 清除毒物 * 将患者移离毒物场所 * 用温水或肥皂水清洗皮肤， * 用1：5000高锰酸钾或2%碳酸氢钠反复洗胃 * 硫酸镁导泻，以防止继续吸收中毒 但要注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液清洗，否则会变成毒 性更强的敌敌畏（脂溶性大）；1605中毒时，不可用高锰酸 钾洗胃，以防止氧化成对氧磷而使毒力增强 对症处理 一般方法：吸氧、人工呼吸、补液、用升压药及抗惊厥药等 尽快使用解毒药物 A. iv 阿托品，一直要用到阿托品化（皮肤潮红、口干、瞳 孔散大等）， 迅速解除M样症状（阻断M受体） B. iv 胆碱酯酶复活药-碘解磷定、氯磷定 （用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用 ） 轻度中毒：阿托品；中度以上中毒：阿托品+ 碘解磷定 3 胆碱酯酶复活药 -碘解磷定（PAM） 药理作用 1、恢复AChE活性 与磷酰化胆碱酯酶结合后，可裂解成磷酰化解磷定， 使AChE游离出来而恢复其活性 -水解末梢堆积的Ach，解除中毒症状 2、防止有机磷的继续中毒 与直接游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘解磷 定，由尿排出 解毒疗效及特点 1、对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒的疗效较好 2、对敌百虫，敌敌畏中毒的疗效稍差 对乐果中毒无效 3、对骨骼肌兴奋症状缓解最快 对植物神经系统功能的恢复较差 对缓解中枢中毒症状有一定作用 （可部分透过血脑屏障） 4、对老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其活性 5、对慢性中毒疗效差或无效 6、与阿托品合用，可提高疗效 动物实际证明： 单用碘解磷定仅能提高对氧磷对动物致死量至2-4倍 单用阿托品可提高 2 倍 两者合用可提高128倍 不良反应 静脉注射过快或剂量超过2g时，可产生轻度