新生儿败血症ppt演示课件

新生儿败血症诊治进展 1. 败血症是新生儿期的危重病症，发病 率约占活产婴儿的0.1%1%, 占VLBW的 16.4%，长期住院者可更高达30.0%,病死 率为10%50%。 2. 病因 国内以葡萄球菌感染最多,其次为大肠埃希 菌，链球菌很少见。近年随着抗生素的普遍应 用,条件致病菌逐渐增加，耐药菌株明显增多， 有多重耐药趋势。凝固酶阴性葡萄球菌主要见 于早产儿, 尤其是长期动静脉置管者；金黄色 葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染, 产前或产 时感染以大肠埃希菌为主的革兰阴性杆菌较常 见。气管插管机械通气患儿以革兰阴性杆菌如 铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见 。 3. 病 因 70年代发达国家早发败血症的主要病原为 GBS,病死率为55%,在1992年之后美国儿科学会发 表了对产时应用抗生素预防新生儿GBS感染的指 南，并在2002年的指南中建议对妊娠3537周孕 妇进行GBS感染的筛查，把青霉素作为产时抗生 素的一线药物。此后GBS感染导致的EOS大大减少 。美国统计发病率从1996年的2/1000活产婴儿降 到2005年的0.36/1000活产婴儿。其他引起EOS G+ 菌有金黄色葡萄球菌、肠球菌属、肺炎链球菌等 。 4. 病因 早产儿母产前预防性应用抗生素的机会更多 ，65%的VLBW儿产前曾经接触过抗生素，但是随 着产时抗生素应用的增加，在GBS感染减少的同 时大肠埃希菌感染增加。特别是有发热症状的新 生儿中大肠埃希菌更为多见，其他G-菌包括克雷 伯、肠肝菌、沙门氏菌等。 5. 早发败血症（Early-onset sepsis ，EOS）： 发病时间在生后72h内。主要在产前、产程感染，病 原菌通过胎盘由孕母感染胎儿,也可是胎膜早破羊水被污 染,产程延长时胎盘通透性增加，有利于细菌上行进入宫 内，胎儿在宫内或产道吸入污染的羊水或阴道分泌物后发 生吸入性肺炎,再发展成败血症。 晚发败血症(Late-onset sepsis,LOS)： 发病时间生后72h后。常为院内感染或者在家庭中获 得性感染。 6. 早发和晚发败血症的临床特征 早发 晚发 产时合并症 常有 常无 传播 垂直，细菌常来自 垂直或通过生后环境 母亲生殖道 临床表现 暴发过程，多系统受 起病隐匿，局灶感 累，常合并肺炎 染，常合并脑膜炎 病死率 5%10% 5% 7. 新生儿败血症的危险因素 早发败血症： 母有流产史、WBC15109 、胎膜早破（18h）、 CRP1.5mg/dl，体温380C、产前用抗生素、绒毛膜羊膜 炎、子宫内膜炎、低Apgar评分、胎龄低（足月儿 0.6% ,24h不伴羊膜炎或羊膜炎但胎膜早破5天 60 190 38或35或30% 60 190 38或20或25% 1-12月 45 160 38.5或15或20% 1-2岁 40 140 39或15或15% 2-5岁 35 130 39或15或15% 5-12岁 30 120 38.7或12或10% 12-15岁 25 100 38.5或12或10% 15岁 20 90 38或12或10% 16. 2005年来自加拿大、法国、荷兰、英 国及美国共20余位专家组成的国际儿科脓毒 症定义会议上将此标准做了修改。 新标准的4项指标中具备的2项即可诊断 但其中一项须为体温或血白细胞数改变。 17. 2005年新生儿SIRS诊断标准 分组 体温 心率 呼吸率 血白细胞数 (次/分) (次/分) ( 109 /L) 7d 38.5或180或 40 19.5或38.5或180或 50 34.0 具备上述4项指标中的2项即可诊断,但其中1项须为体温或血白细胞计 数改变 18. 在此基础上,若8 h 内需应用10 ml/ kg 以上液体进行扩容,才能维持灌注正常;或需应用 下列血管活性药物维持灌注正常:多巴胺和多巴 酚丁胺10g/(kgmin)或肾上腺素0.05g/ (kgmin),且持续8h 以上;或灌注正常,但伴3个 以上脏器功能不全则诊断为严重SIRS。 若需应用多巴胺和多巴酚丁胺10g/ (kg.min)或肾上腺素/去甲肾上腺素0.05g/ (kgmin)才能维持灌注正常且持续8h以上;或血 清乳酸210mmol/L ,或严重SIRS 伴3个以上脏 器功能不全则诊断为SIRS 伴休克。 19. 败血症早期诊断指标 20. 降钙素原（procalcitonin, PCT） PCT是一种降钙素前体, 含116个氨基酸残基的糖蛋白。肝脏中产 生,在正常人血浆中检测不到，感染后测定值在11000ng/dl之间。 其产生过程与急性期蛋白产生过程相似, 其升高与细菌感染相关，全 身细菌感染/ 败血症患儿血浆PCT升高，而病毒感染或细菌定殖患儿 正常或轻度增高。特异性、敏感性和预测值优于CRP、IL-6 和WBC计 数等。 注射内毒素后2h血浆即可检测到，68h明显升高，12h达峰值,峰 值可达正常100倍以上 。而CRP在感染后12h增高，峰值在2072h。 PCT和CRP分别在23d和37d后降至正常。 全身细菌感染/ 败血症患儿血浆PCT升高早于体温、白细胞计数及 CRP 等指标的变化。故被用作全身严重感染或败血症时的一个重要的 早期观察指标。 败血症休克患儿入院时降钙素显著增高, 与器官衰竭的严重程度 和病死率相关, 治疗24 小时后降钙素水平下降提示预后较好。 21. PCT与其他指标比较 PCT注射内毒素后2h血浆可测到，68h明显升高， 12h达峰值,峰值可达正常100倍以上 。 CRP在感染后12h增高，峰值在2072h。PCT和CRP分 别在23d和37d后降至正常。 全身细菌感染/ 败血症患儿血浆PCT升高早于体温、 白细胞计数及CRP 等指标的变化。故被用作全身严重感 染或败血症时的一个重要的早期观察指标。 败血症休克患儿入院时降钙素显著增高, 与器官衰 竭的严重程度和病死率相关, 治疗24小时后降钙素水平 下降提示预后较好。 22. 降钙素原（PCT） 不同时间、不同的临界值，敏感性和特异性不同 Pierantonio Santuz et al. Clinical Biochemistry 2008,41:11501155 23. 细胞因子 白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因 子是全身感染的重要炎症介质。 IL-6 为细胞刺激因子、杂合瘤浆细胞瘤生长因子、肝细胞刺激因子 和细胞分化因子, 可对机体感染作出快速反应, 在感染后 60 min内释放. IL-1 单核巨噬细胞分泌, 感染时IL-1 受体mRNA表达增强, 细胞表 面可溶性受体水平上升, 进而促进巨噬细胞向NK细胞转化, 增强NK细胞的细胞毒性。 IL-8 主要由内皮细胞、单核巨噬细胞、T细胞产生, 对中性粒细胞 和淋巴细胞具有趋化作用。 TNF 由巨噬细胞和活化的细胞产生, 具有抗感染、引起炎症反应及 抗肿瘤作用。 24. 可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1) 细胞间粘附分子-1(ICAM-1)存在于血管内 皮细胞、成纤维细胞和一些上皮细胞中, 起 CD11/CD18粘附受体的作用, 介导白细胞粘附于 内皮细胞。sICAM-1主要来源于细胞表面的粘附 分子脱落。感染时细胞毒素、细胞因子可上调 sICAM-1的表达, 并在炎症早期对白细胞活性的 调节起重要作用。 25. 对诊断指标的评价 德国一项多中心前瞻性研究，监测IL-1受体拮抗剂（IL- 1ra）、IL-6、CRP在182个VLBW儿生后早期的动态变化，101例完成 研究。其中有28个VLBW儿发生败血症。 诊断当日：其敏感性分别为93% 、86%和43%， 诊断前1d：敏感性为64%、57%、18%;特异性分别为92%、83%、93%。 结论： IL-1ra、IL-6可在症状出 现前2d做出诊断。比CRP 更敏感。 Helmut Kster et al. Lancet 1998; 352: 127177 26. 对诊断指标的评价 对6种标志物进行比较： CRP、IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体(p55 和 p75) 、可溶性黏附分子(ICAM-1, E-selectin） 生后一周内怀疑感染的166个新生儿入选，分为感染 （24例）、可疑感染（18例）和非感染3组（124例）。 结果：感染组6项都高，可疑感染组CRP,IL-6,ICAM-1和 E-selectin高于非感染组。 结论：CRP加上IL-6对败血症有预测作用。敏感性85%，特 异性为62%。 Henrik Dllnera et al. Journal of Clinical Epidemiology.2001, 54 12511257 27. 比较PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-在诊断新生 儿败血症和判断预后的意义 土耳其一项研究： 败血症组在治疗前上述标志物都明显高于正常新生儿 ，治疗后3d、7d治愈的17例PCT、IL-6、TNF-进行性降 低，而死亡的9例则进行性增高。 PCT临界值0.34ng/ml，敏感性100%，特异性96.5% 、 阳性预测值96.2%，阴性预测值100%，对细菌性败血症 的诊断效率为98.5%。 TNF-临界值7.5pg/ml,其敏感性100%，特异性 96.6%、阳性预测值96.2%、阴性预测值96.5%,诊断效率为 98.5%。 而CRP、IL-6、IL-8的上述各指标都较低。 Kocabas E et al. Turk J Pediatr. 2007,49(1):7-20 28. 有核红细胞在早发败血症诊断意义 Antonette T et al. Am J Obstet Gynecol 2008;198:426.e1-426.e9. 早产儿68例，早发 败血症组有核红包 细胞数（NRBC）明 显增加， NRBC与脐 血IL-6水平密切相 关，而与酸碱度、 EPO、皮质醇水平无 关，认为其释放与 宫内炎症有关 29. -间抑制蛋白 （Inter-Alpha Inhibitor Proteins） Hala Chaaban et al,J Pediatr 2009;154:620-2 血培养阳性和阴性新生儿 IaIp水平： 血培养阳性的败血症组 (12171 mg/L; 95% CI 100143, n 45) 血培养阴性组 (32291 mg/L, 95% CI; 314330, n528, p0.0001 IaIp结构上与丝氨酸蛋白酶抑制剂家族相关，主要在肝脏合成 。在抗炎和感染调节中起重要作用，在成人其血浆水平与败血症的 死亡率成反比。此指标与胎龄和日龄无关，在新生儿败血症时明显 降低，在抗生素治疗412h后逐渐增高。 30. 当临界值定为177mg/L时，其敏 感性为89.5%，特异性为99%， 阳性预测值95%，阴性预测值 98%。 几项指标在诊断败血症时比较 31. 院内感染有关因素及预防 抗生素：万古霉素在广泛用于治疗凝固酶阴性的葡 萄球菌的同时也使G-杆菌感染增加，并出现万古耐药 的肠球菌。因此应严格掌握用药指征。在血培养结果 出来之前经验性的应用抗生素的时间不应超过48h。此 外还要改善血培养的方法达到自动快速的目的。 留置导管：是凝固酶阴性葡萄球菌感染的重要因素 ，严格的操作和熟练的队伍。仅戴口罩和小消毒巾与 大范围无菌（帽子、口罩、手套、隔离衣、大消毒巾 ）比较感染增加6.3倍。而训练有素的人员操作可以减 少28%的感染。 皮肤护理：婴儿润肤膏对院内感染的作用有争议。 32. 抗生素应用中的问题 在我国新生儿败血症病原菌以葡萄球菌占第一 位，其中以凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）为主。 CNS对青霉素、氨苄西林、苯唑西林、红霉素等普 遍耐药, 头孢曲松、头孢唑林的耐药率有增高的 趋势,对万古霉素高度敏感,但已有耐万古的肠球 菌检出。G-菌对亚氨培南、氨曲南高度敏感,对头 孢他定、头孢曲松等三代头孢菌素及哌拉西林/舒 巴坦等复合剂型较敏感,对氨苄西林普遍耐药。氨 基糖甙类、喹诺酮类抗生素对常见致病菌的敏感 性较高,但明显的毒副作用制约了其在新生儿的应 用 33. 头孢曲松与钙相互作用问题 由于有头孢曲松（罗氏芬）与钙合用导致新 生儿死亡的报告，美国食品与药品管理委员会 和罗氏公司给出的指南建议头孢曲松不要与静 脉钙剂如林格氏液、含钙的静脉营养液同时应 用，因为两药合用即使在不同时间、不同静脉 通道也可以致死。因此在48h内罗氏芬不能与钙 在同一通路或者不同通路、不同部位输注。但 是静脉头孢曲松与口服钙剂、肌肉注射头孢曲 松与静脉钙剂和口服钙剂都没有相互作用的报 道。 34. 主治由葡萄球菌引起的各种感染。有极好 的组织渗透能力，在机体内分布广泛,在血管分 布较少的组织中也同样具有高浓度已知在脓 液，痰液、软组织、心脏、骨组织、滑液、死 骨片、烧伤痂、脑脓肿和眼内，立思丁的浓度 均超过其对葡萄球菌的最小抑菌浓度 (0.030.16微克/毫升)。 不良反应主要有导致血栓性静脉炎和静脉 痉挛。可逆性转氨酶增高和可逆性黄疸，过敏 反应的报道十分罕见。 立思丁-注射用夫西地酸钠 35. 斯沃（利奈唑胺） 适应症 耐万古霉素的屎肠球菌感染。 金黄色葡萄球菌（耐或不耐甲氧西林）、肺炎链球菌 （耐药）、化脓链球菌、无乳链球菌引起的院内获得性 肺炎、复杂性皮肤和软组织感染、败血症等。 用法：儿童（出生11岁）10mg q8h（7d新生儿 q12h ）IV或口服，成人或12岁以上 400600mg q12h。推 荐最长使用时间28d。 不良反应：发热、腹泻、呕吐、头疼、皮疹、贫血等。 36. 新生儿败血症的免疫治疗 IVIG 人蛋白C 乳铁传递蛋白（lactoferrin） 益生原 集落刺激因子 37. IVIG预防和治疗早产儿败血症有效性问题 80年代后IVIG广泛用于临床预防和治疗早 产儿败血症，过去有大量的关于其有效性的文章 发表。 Baker等在1992年发表的文章中报告了多中心研究的 结果，在588个BW在5001750g早产儿中周期性接受IVIG 治疗，证实此药可以有效的减少院内感染的和NEC发生。 但是2年后Fanaroff等发表了美国新生儿协作网的研究结 果，对2416个早产儿（5011500g）进行IVIG和安慰剂 的随机双盲对照试验，结论是IVIG不能减少院内感染的 发生率。故IVIG对于抗感染的益处不能确定。 38. IVIG预防和治疗早产儿败血症有效性问题 病原特异性免疫球蛋白的应用： 凝固酶阴性葡萄球菌是LOS的主要病原，因此从葡 萄球菌抗体滴定度高的供体血中提取了免疫球蛋（INH- A21）用于LOS的预防和治疗。 Bloom 等对此药进行了的三期临床观察，进行了多 中心、随机双盲对照研究。1983例BW5001250g早产儿 作为研究对象。分别给予INH-A21 750mg/kg或安慰剂， 结论给药组发生金葡败血症和念珠菌感染的机会减少， 死亡率降低，但是没有统计学差异。 Bloom B,et al.Pediatr Infect Dis J 2005;24:858-66. 39. 人蛋白C 新生儿败血症常有凝血功能障碍,导致多器官功能衰竭活性蛋白C （activated protein C）可在此过程中抑制凝血酶产生而改善微循 环。波兰学者报告了1例足月新生儿败血症伴多器官功能衰竭，用活 性蛋白C作为辅助治疗，6h后所有凝血指标恢复正常，共用药4d，病 人最终康复。 De Carolis MP等认为活性蛋白C虽然可以降低严重败血症病人 的死亡率但是有出血的副作用，因此对有出血倾向的病人如早产儿建 议未激活蛋白C（inactivated form of protein C）治疗。他们报告 了1例28d严重败血症的早产儿经过96h未激活蛋白C治疗取得良好效果 故