医学甲状腺激素与肝脏进修

甲状腺功能亢进与肝脏甲状腺功能亢进与肝脏 昆医附一院内分泌科昆医附一院内分泌科 江艳江艳 20092009年年4 4月月 甲状腺：最大的内分泌器官甲状腺：最大的内分泌器官 主要功能：合成、贮存、释放主要功能：合成、贮存、释放 甲状腺激素，同时甲状腺激素，同时 还分泌降钙素。还分泌降钙素。 甲状腺激素：提高机体的物质代谢，促进机甲状腺激素：提高机体的物质代谢，促进机 体的生长发育体的生长发育 T T3 3 、T T 4 4 结合：血浆白蛋白结合：血浆白蛋白 游离：生物活性、生理功效游离：生物活性、生理功效 两者之间保持动态平衡两者之间保持动态平衡 liverliver 合成并分泌合成并分泌 白蛋白白蛋白 4 4 结合前白蛋白结合前白蛋白(TBPA)(TBPA) 4 4 结合球蛋白结合球蛋白(TBG)(TBG) 特异性结合特异性结合 是是 4 4 在外周脱碘转化为在外周脱碘转化为 3 3 的重要场所的重要场所 甲亢对肝脏的影响甲亢对肝脏的影响 甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念 vv甲状腺毒症甲状腺毒症（TyrotoxicosisTyrotoxicosis）指各种原因造成的）指各种原因造成的 血中血中FTFT 4 4 或或FTFT 3 3 升高导致组织暴露于过量甲状腺激升高导致组织暴露于过量甲状腺激 素条件下而发生的一组临床综合征。素条件下而发生的一组临床综合征。 vv甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症（hyperthyroidismhyperthyroidism，简称甲，简称甲 亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身 功能亢进，持续性合成和分泌功能亢进，持续性合成和分泌THTH增多而引起的甲增多而引起的甲 状腺毒症。状腺毒症。 概概 述述 GravesGraves病（病（8585） 多结节性毒性甲状腺肿多结节性毒性甲状腺肿 甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症 毒性多结节性甲状腺肿毒性多结节性甲状腺肿 甲状腺自主高功能腺瘤甲状腺自主高功能腺瘤 甲状腺毒症甲状腺毒症 碘致甲亢碘致甲亢 垂体垂体TSHTSH瘤瘤 亚急性甲状腺炎亚急性甲状腺炎 破坏性甲状腺炎破坏性甲状腺炎 安静型甲状腺炎安静型甲状腺炎 产后甲状腺炎产后甲状腺炎 概概 述述 甲亢发病率：甲亢发病率： 20072007年中国甲状腺疾病诊治指南指出：年中国甲状腺疾病诊治指南指出： 普通人群发病率为普通人群发病率为 15/1015/10万万 50/1050/10万万 女性发病率约为女性发病率约为 2-3/1000/2-3/1000/年年 概概 述述 甲亢性肝损伤甲亢性肝损伤：甲亢可累及全身多个器官：甲亢可累及全身多个器官, ,当累及肝脏时可引起当累及肝脏时可引起 肝肿大、肝功能异常肝肿大、肝功能异常, ,甚至发生黄疸及肝硬化甚至发生黄疸及肝硬化, , 称为甲亢性肝损伤。称为甲亢性肝损伤。 发生率：发生率： 19921992年，刘新民在年，刘新民在内分泌代谢疾病鉴别诊断学内分泌代谢疾病鉴别诊断学中指中指 出：甲亢所引起的肝脏损伤在临床上相当常见，未治患者出：甲亢所引起的肝脏损伤在临床上相当常见，未治患者 4545 9090可出现肝功能异常。可出现肝功能异常。 19941994年，在台湾进行的一项前瞻性研究中指出，甲亢导年，在台湾进行的一项前瞻性研究中指出，甲亢导 致肝损伤的比例达致肝损伤的比例达 75.875.8。 19971997年，年，Gurlek A Gurlek A 等观察，等观察，60.560.5的甲亢病人在确诊的甲亢病人在确诊 时被发现至少有一项肝功能异常。时被发现至少有一项肝功能异常。 概概 述述 病理改变病理改变 ：1 1、脂肪变性，中心性或局灶性肝坏死、脂肪变性，中心性或局灶性肝坏死 2 2、局部或弥漫性萎缩、局部或弥漫性萎缩 3 3、甲亢性硬变、甲亢性硬变 这三种改变可同时存在。其中以脂肪浸润最为常见。这三种改变可同时存在。其中以脂肪浸润最为常见。 甲亢患者出现肝脏脂肪浸润的比例可高达甲亢患者出现肝脏脂肪浸润的比例可高达 87.887.8。 在病理切片上，可出现肝细胞气球样改变，肝细胞坏死，残在病理切片上，可出现肝细胞气球样改变，肝细胞坏死，残 存肝细胞胆色素颗粒沉着，肝小叶中央灶性坏死，结缔组织存肝细胞胆色素颗粒沉着，肝小叶中央灶性坏死，结缔组织 增生，新生毛细血管出现，局部淋巴细胞、单核细胞浸润，增生，新生毛细血管出现，局部淋巴细胞、单核细胞浸润， 毛细胆管及毛细胆管及 Kupffer Kupffer 细胞增生等。细胞增生等。 甲亢时肝脏的变化甲亢时肝脏的变化 肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性 肝细胞水肿：肝细胞水肿：线粒体明显肿胀，呈囊泡样扩张线粒体明显肿胀，呈囊泡样扩张 肝细胞弥漫大片坏死消失，仅残留网状支架，肝细胞弥漫大片坏死消失，仅残留网状支架， Kupffer Kupffer 细胞增生细胞增生 肝脏损伤多数呈亚临床状态；肝脏损伤多数呈亚临床状态； 少数病人可出现黄疸、腹水、凝血酶原明显延长、少数病人可出现黄疸、腹水、凝血酶原明显延长、 肝硬化等严重情况；肝硬化等严重情况； 血生化：血生化：ALTALT、ASTAST、ALPALP、-GT-GT和胆红素升高，和胆红素升高， 血清白蛋白下降；血清白蛋白下降； 以以 ALP ALP 升高最为明显，升高最为明显，ALT ALT 次之。白蛋白的下降次之。白蛋白的下降 与基础代谢率和病程相关。与基础代谢率和病程相关。 甲亢患者骨代谢旺盛，成骨细胞和破骨细胞活性增甲亢患者骨代谢旺盛，成骨细胞和破骨细胞活性增 加，因此，升高的加，因此，升高的 ALP ALP 不仅仅来自肝脏，也来自骨不仅仅来自肝脏，也来自骨 骼，它对肝脏的评价意义可能不如骼，它对肝脏的评价意义可能不如 ALTALT。 甲亢时肝脏的变化甲亢时肝脏的变化 - 肝细胞肝细胞 线粒体肿胀线粒体肿胀 脂肪变性脂肪变性 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-转移酶活性转移酶活性 谷胱甘肽水平谷胱甘肽水平 细胞色素细胞色素P P450 450 葡萄糖醛葡萄糖醛 酸基转移酶酸基转移酶 活性活性 胆红素胆红素 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 结合结合 胆红素胆红素 排出排出 胆红素胆红素 氧化反应氧化反应 肝脏耗氧肝脏耗氧 肝脏血流肝脏血流 肝小叶中央区域细胞肝小叶中央区域细胞 相对坏死相对坏死 ALTALT 甲状腺甲状腺 激素激素 分解代谢分解代谢 肝糖原耗损肝糖原耗损 氨基酸氨基酸 维生素维生素 负氮平衡负氮平衡 蛋白质蛋白质 肝细胞变性肝细胞变性 胆汁淤积胆汁淤积 ALPALP GGTGGT 肝内胆固醇肝内胆固醇 肝内胆固醇排泄肝内胆固醇排泄 转化为胆汁酸转化为胆汁酸 血清胆固醇血清胆固醇 发生机制发生机制 发生机制发生机制 自身免疫机制在自身免疫机制在 Graves Graves 病肝损中的地位日益引起病肝损中的地位日益引起 人们的关注。人们的关注。 目前认为，目前认为，Graves Graves 病与肝脏疾病有着共同的自身病与肝脏疾病有着共同的自身 免疫发病基础。丙肝病毒感染、干扰素治疗等都可免疫发病基础。丙肝病毒感染、干扰素治疗等都可 诱发甲亢。诱发甲亢。 Graves Graves 病患者存在特异性免疫调节缺陷，其抑制病患者存在特异性免疫调节缺陷，其抑制 性性 T T 细胞功能减弱，细胞功能减弱，B B 细胞和巨噬细胞数目增多。细胞和巨噬细胞数目增多。 从分子水平来看，从分子水平来看，Graves Graves 病和肝炎都存在着细胞病和肝炎都存在着细胞 因子的异常，它们反应了特定人群对某种疾病的易因子的异常，它们反应了特定人群对某种疾病的易 感性，比如，目前已经证实，感性，比如，目前已经证实，HLA-A11 HLA-A11 和和 HLA-HLA- DR4 DR4 阳性的病人，甲亢合并肝损的比例可能更高。阳性的病人，甲亢合并肝损的比例可能更高。 自身免疫机制自身免疫机制 1 1、甲亢患者年龄与肝损伤、甲亢患者年龄与肝损伤 组别组别组别组别例数例数肝肝损伤损伤损伤损伤发发发发生率（生率（% % ） 有有无无 2020岁岁岁岁 20-4520-45岁岁岁岁 46-6546-65岁岁岁岁 6565岁岁岁岁 5656 564564 127127 8 8 8 8 150150 3737 5 5 4848 414414 9090 3 3 14.2914.29 26.59 26.59 29.13 29.13 62.5062.50 2020岁组与岁组与20-4520-45岁组比较： 岁组比较：X X 2 2 =18.28=18.28，P P 0.050.05 46-65 46-65岁组与岁组与6565岁组比较：岁组比较：X X 2 2 =16.84=16.84，P P 0.050.05 6565岁组与岁组与65 65岁组比较：岁组比较：X X 2 2 =25.13=25.13，P P 0.050.05 临床特点临床特点 2 2、甲亢患者性别与肝损伤、甲亢患者性别与肝损伤 组别组别组别组别例数例数肝肝损伤损伤损伤损伤发发发发生率（生率（% %） 有有无无 男性男性 女性女性 408408 347347 106106 9494 302302 253253 25.9825.98 27.0927.09 注：注： X X 2 2 =0.1184=0.1184， P P 0.050.05 临床特点临床特点 3 3、甲亢患者病程与肝损伤、甲亢患者病程与肝损伤 组别组别例次肝损伤损伤发发生率（%） 有无 病程6月 病程6月 356 399 53 147 303 252 14.89 36.84 注：X2=46.5685， P 0.01 临床特点临床特点 TT TT 3 3 (nmol/L)(nmol/L) TT TT 4 4 (nmol/L)(nmol/L) FT FT 3 3 (pmol/L)(pmol/L) FT FT 4 4 (pmol/L)(pmol/L) TSH(uIU/L) TSH(uIU/L) 肝肝损组损组损组损组 无肝无肝损组损组损组损组 5.941.8 5.941.8 4.21.2 4.21.2 225.9822.6 225.9822.6 143.517.6 143.517.6 17.333.2 17.333.2 10.83.8 10.83.8 49.127.6 49.127.6 24.86.5 24.86.5 0.020.019 0.020.019 0.120.020 0.120.020 4 4、甲状腺激素水平、甲状腺激素水平 注：注： P0.05 P0.05 临床特点临床特点 5 5、甲状腺激素水平与肝损伤发、甲状腺激素水平与肝损伤发 生率的关系生率的关系 组别组别组别组别例数例数肝肝损伤损伤损伤损伤发发发发生率（生率（% %） 有有无无 甲状腺激素水平甲状腺激素水平轻轻轻轻度升高度升高 甲状腺激素水平中度升高甲状腺激素水平中度升高 甲状腺激素水平重度升高甲状腺激素水平重度升高 399399 296296 6060 8888 7777 3535 311311 219219 2525 22.0622.06 26.0126.01 58.33 58.33 轻度组与重度组较：轻度组与重度组较：X2=68.23X2=68.23，P P 0.010.01 中度组与重度组较：中度组与重度组较：X2=70.31X2=70.31，P P 0.010.01 轻轻中度组合并与重度组较：中度组合并与重度组较：X X 2 2 =70.31=70.31，P P 0.010.01 临床特点临床特点 6 6、1980-20061980-2006年我院甲亢住院病年我院甲亢住院病 人甲亢及甲亢性肝损伤的发人甲亢及甲亢性肝损伤的发 生趋势生趋势 临床特点临床特点 19802006年我院甲亢住院病人甲亢及甲亢性 肝损伤的发生有升高的趋势，分析其原因可能有以 下几点： 从二十世纪30年代起,世界各国开始用碘化物治疗 地方性甲状腺肿,缺碘地区人群碘摄入量增加后甲 亢及甲亢性肝损伤的发病率随之增高。 人们的生活节奏加快，精神压力加大。 人们经济条件好转，对健康的要求也相应提高，主 动看病增多。 甲状腺激素检测手段的提高。 分析原因： 1 1、甲亢患者年龄越大，肝损伤的发生率越高。甲亢患者年龄越大，肝损伤的发生率越高。 2 2、不同性别的甲亢患者间肝损伤的发生率无差异。不同性别的甲亢患者间肝损伤的发生率无差异。 3 3、甲亢患者病程越长，肝损伤发生率越高。、甲亢患者病程越长，肝损伤发生率越高。 4 4、甲亢合并肝损伤患者的甲状腺激素水平高于无肝、甲亢合并肝损伤患者的甲状腺激素水平高于无肝 损伤患者。损伤患者。甲状腺激素水平越高，肝损伤发生率甲状腺激素水平越高，肝损伤发生率 越高。越高。 5 5、甲亢合并肝损伤患者的肝功能要表现为、甲亢合并肝损伤患者的肝功能要表现为 ALTALT、 ASTAST、ALPALP、GGTGGT和和TBTB升高。升高。 6 6、甲亢及甲亢性肝损伤的发生有升高的趋势、甲亢及甲亢性肝损伤的发生有升高的趋势. . 临床特点临床特点 小结小结 肝脏病变对甲状腺激素的影响肝脏病变对甲状腺激素的影响 1 1、定义、定义 非甲状腺性病态综合征非甲状腺性病态综合征 （nonthyroidal illness syndrone,NTISnonthyroidal illness syndrone,NTIS） 又称甲状腺功能正常性病变综合征（又称甲状腺功能正常性病变综合征（ESSESS），是指机），是指机 体在严重疾病、创伤、应激等情况下，由于下丘脑体在严重疾病、创伤、应激等情况下，由于下丘脑- -垂垂 体体- -甲状腺轴功能紊乱，甲状腺轴功能紊乱，THTH与血清蛋白结合异常、组织与血清蛋白结合异常、组织 摄取摄取THTH异常、异常、THTH代谢异常导致血代谢异常导致血THTH浓度异常，但甲状腺浓度异常，但甲状腺 本身无器质性疾病。本身无器质性疾病。 低低T T 3 3 综合征综合征 NTIS NTIS 低低T T 4 4 综合征综合征 高高T T 4 4 综合征综合征 非甲状腺性病态综合征非甲状腺性病态综合征 2、病因 1 1、年龄年龄：胎儿、新生儿、老年人胎儿、新生儿、老年人 2 2、营养状态营养状态：营养不良、低蛋白、糖吸收不营养不良、低蛋白、糖吸收不良良 3 3、全身性疾病全身性疾病：发热、感染、肝硬化、发热、感染、肝硬化、DMDM、尿毒症、尿毒症、 急性心梗、癌症、妊娠中毒症、急性心梗、癌症、妊娠中毒症、 神经性厌食、神经性厌食、AIDSAIDS 4 4、外科手术后、重症创伤、麻醉、中毒外科手术后、重症创伤、麻醉、中毒 5 5、药物药物：硫脲类、普柰洛尔、糖皮质激素、硫脲类、普柰洛尔、糖皮质激素、 含碘造影剂含碘造影剂 非甲状腺性病态综合征非甲状腺性病态综合征 3 3、表现、表现 低低T T 3 3 综合征综合征：正常：正常T4T4、低、低T3T3 T T 4 4 T T 3 3 rT3 3,3- rT3 3,3-二碘氨酸二碘氨酸 对某一疾病而言，对某一疾病而言，TT3TT3 下降程度与疾病的严下降程度与疾病的严 重程度相关重程度相关 血血TSHTSH正常正常 TSHTSH对对TRHTRH的反应正常的反应正常 血血TT4TT4、FT4FT4浓度正常浓度正常 非甲状腺性病态综合征非甲状腺性病态综合征 5-MDI5-MDI 这有利于减少重病人能量这有利于减少重病人能量 代谢，防止能量消耗，是代谢，防止能量消耗，是 机体的一种保护性反应。机体的一种保护性反应。 3 3、表现、表现 低低T4T4综合征综合征：（低：（低T4T4、低、低T3T3） 病情更为严重时：病情更为严重时：T3T3、T4T4均降低，均降低，TSHTSH降低降低 TT3TT3、TT4TT4、TSHTSH均降低：提示垂体前叶功能被抑制均降低：提示垂体前叶功能被抑制 rT3rT3升高升高 基础病好转后：基础病好转后：TSHTSH水平逐渐上升，直至水平逐渐上升，直至T3T3、T4T4恢恢 复正常复正常 T4T4降低的幅度与病人的预后有相关性降低的幅度与病人的预后有相关性 可能的机制：可能的机制：IL-1IL-1、IL-2IL-2、TNF-TNF-、INF INF 作用作用 与垂体与垂体 非甲状腺性病态综合征非甲状腺性病态综合征 3 3、表现、表现 高高T4T4综合征综合征： （1 1）TT4TT4升高、升高、FT4FT4正常、正常、TT3TT3正常或降低、正常或降低、rT3rT3升高升高 （2 2）常见于：慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化）常见于：慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化 （3 3）胺碘酮治疗或用含碘口服胆囊造影剂者：）胺碘酮治疗或用含碘口服胆囊造影剂者：FT4FT4升升 高高 （4 4）伴有）伴有TT4TT4、FT4FT4升高的升高的NTISNTIS者，尤其服用碘剂者，尤其服用碘剂 者，应仔细检查有无甲亢者，应仔细检查有无甲亢 非甲状腺性病态综合征非甲状腺性病态综合征 1 1、肝脏是肝脏是T T 4 4 脱碘成脱碘成T T 3 3 的主要部位。的主要部位。 T T3 3 的的80%80%90%90%来源于来源于T T 4 4 转化，转化，T T 4 4 转化为转化为T T 3 3 需需5 5 - -脱碘脱碘 酶的参与，此酶主要存在于肝实质细胞内。酶的参与，此酶主要存在于肝实质细胞内。 2 2、肝脏是制造甲状腺激素结合蛋白肝脏是制造甲状腺激素结合蛋白(TBG)(TBG)的主的主 要器官。要器官。 血清中血清中T T 3 3 、T T 4 4 水平不仅取决于其合成量水平不仅取决于其合成量, ,还与血清中还与血清中 TBGTBG的含量及的含量及T T 3 3 、T T 4 4 与与TBGTBG的结合力有关。的结合力有关。 所以当肝细胞受损，肝功能明显改变时，所以当肝细胞受损，肝功能明显改变时， 血清甲状腺激素可出现相应的变化。血清甲状腺激素可出现相应的变化。 正常生理情况正常生理情况 急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化时：急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化时： 1 1、低低T T 3 3 综合征综合征 2 2、低低T T 4 4 综合征综合征 发生机理：发生机理： 55脱碘酶作用不足，此酶在体内可促使脱碘酶作用不足，此酶在体内可促使T T 4 4 向向T T 3 3 、rTrT 3 3 向向T T 3 3 转化，肝病时此酶活力降低，使转化，肝病时此酶活力降低，使T T 3 3 下降，下降，rTrT 3 3 升升 高。高。 T T 4 4 向向T T 3 3 的转化主要发生在肝细胞微粒体，肝脏受损影的转化主要发生在肝细胞微粒体，肝脏受损影 响了这一转化过程。响了这一转化过程。 肝硬化后期，肝功能严重受损，肝硬化后期，肝功能严重受损，TBGTBG合成减少，合成减少，T T 4 4 下下 降。降。 肝炎对甲状腺激素的影响肝炎对甲状腺激素的影响 1 1、血清、血清T T 3 3 、T T 4 4 可作为评估肝病可作为评估肝病 患者预后的指标患者预后的指标 （1 1） T T 3 3 下降：肝硬化预后不良，病死率高：下降：肝硬化预后不良，病死率高： 肝硬化死亡者较存活者肝硬化死亡者较存活者T T 3 3 显著下降，显著下降，T T 3 3 显著下降的发生显著下降的发生 率较存活者升高。率较存活者升高。 （2 2）在非甲状腺疾病中，血清）在非甲状腺疾病中，血清T T 4 4 降低与病死率降低与病死率 密切相关：密切相关： T T4 4 65nmol/L65nmol/L，病死率，病死率1