黑色素瘤治疗国内外进展.ppt

黑色素瘤治疗国内外进展 苏大附三院肿瘤科 王玮 晚期黑色素瘤恶性程度极高，对化 放疗极不敏感。化疗药物的金标准 达卡巴嗪单药的有效率为 7.5%12.2%，无进展生存（PFS） 不到2个月。 美国临床肿瘤学杂志发表的一 项荟萃分析涵盖了近30年来涉及 2100例晚期黑色素瘤患者的70余项 新药临床研究，结果显示生存均未 超越达卡巴嗪，平均总生存（OS） 为6.2个月。 近10余年来，美国FDA未批准任何 一种新药用于晚期黑色素瘤。2011 年黑色素瘤治疗取得了突破性进展 美国临床肿瘤学会 （ASCO）评出的2011 年临床肿瘤5项重大进展中，黑色素瘤的治 疗进展占据了第1位和第4位：一项是专门 针对黑色素瘤BRAFV600E突变的抑制剂 Vemurafenib较达卡巴嗪标准化疗的有 效率提高了近10倍；一项是靶向免疫治疗 的药物Ipilimumab近30年来首个被证明 能延长晚期黑色素瘤患者生存的药物。 另外，我国学者针对黑色素瘤KIT基因突变 的抑制剂伊马替尼的两项临床研究结果也 发表在美国临床肿瘤学杂志，结果显 示伊马替尼在C-KIT突变的晚期黑色素瘤患 者中发挥了积极的抗肿瘤作用。 国外黑色素瘤研究成果 BRAFV600E突变抑制剂 Vemurafenib：显著提高治疗有效率 在欧美白种人中BRAFV600E突变的 黑色素瘤约占50%，Vemurafenib的 期和期临床试验已证实了其对 BRAFV600E突变黑色素瘤患者的有 效性，有效率为60%80%。 2011年6月30日，新英格兰医学杂志发 表了Vemurafenib与达卡巴嗪单药对照在晚 期黑色素瘤BRAFV600E突变患者中疗效的 多中心期随机对照研究结果（N Engl J Med.2011，364：2507）。 研究纳入675例黑色素瘤患者，结果显示 Vemurafenib组的有效率达到48.4%，而达卡 巴嗪单药组的有效率只有5.5%，所有的亚 组分析均证实Vemurafenib明显提高了患者 的无复发生存和OS。 相比而言，靶向免疫治疗药物Ipilimumab的 研究结果虽证明Ipilimumab可明显延长晚期 黑色素瘤患者的生存，但并没有明显提高 肿瘤的反应率，而Vemurafenib相比达卡巴 嗪，48.4% 与 5.5%的有效率差异，实在是 令人振奋和激动。对于那些有明显症状和 较大肿瘤负荷的晚期黑色素瘤患者来说， 迅速使肿瘤缩小并改善生活质量成为了可 能。 靶向免疫治疗药物Ipilimumab：近 30年首个被证实可显著延长患者总 生存 Ipilimumab是一种抗人细胞毒性T淋巴细胞 相关抗原4（CTLA4）单克隆抗体，CTLA4 是一种在T细胞膜表面表达的抑制性受体。 正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号 （抗原-抗体复合物形成）和第二信号（B7 介导的活化信号）双活化。而CTLA4与B7 结合将产生抑制性信号而抑制T细胞的活化 。Ipilimumab能阻断CTLA4与B7的结合，使 免疫抑制去除，从而调动特异性抗肿瘤免 疫反应。 2011年6月30日，新英格兰医学杂志同 时报道了治疗晚期黑色素瘤的靶向免疫治 疗药物Ipilimumab与达卡巴嗪单药化疗比较 的研究（N Engl J Med. 2011，364：2517） 。 该项随机双盲期临床研究共入组502例黑色素瘤 患者，结果显示Ipilimumab联合达卡巴嗪作为一线 治疗较达卡巴嗪单药组延长患者的OS近2倍。该 研究第一次证明了某些治疗有可能取代过去长达 30余年的标准一线治疗达卡巴嗪，Ipilimumab 可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的新标 准治疗方案。虽然没有Vemurafenib那么高的反应 率，但考虑到这项试验入组的黑色素瘤患者是未 进行基因选择的群体，这就为那些没有特殊基因 突变的患者提供了另一种有可能延长生命的新方 法，且更加实用。 美国临床肿瘤学会(ASCO)2012年会公布的 两项III期临床研究显示，与化疗相比， trametinib和dabrafenib这两种通过干扰 BRAF通路信号发挥作用的新型口服靶向药 物，分别使携带BRAF突变的晚期黑色素瘤 患者的进展或死亡风险降低55%和70%。此 外，这些药物的安全性也较好。因此， trametinib和dabrafenib有望与vemurafenib比 肩，后者是目前唯一被批准专门用于治疗 BRAF突变黑色素瘤的靶向药物。 纽约大学Langone医学中心的Sylvia Adams 博士评论指出，以MEK通路为靶点的治疗 (trametinib)对转移性黑色素瘤的效果非常好 ，不仅可使肿瘤缩小且可延长生存期。以 BRAF为靶点的治疗(dabrafenib)对突变黑色 素瘤的效果也非常好，可使约半数患者的 肿瘤缩小，与vemurafenib的疗效相当，并 且dabrafenib引起的皮肤不良反应程度较轻 。另外，BRAF抑制剂和MEK抑制剂合用的 研究结果令人期待。 国内黑色素瘤研究成果 亚洲黄种人黑色素瘤的流行病学特 点 我国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，分别占 41.8%和22.6%；高加索人（白种人）这两种类型 约占5%，在高加索人群中发病最高的表浅扩散型 （约80%）在我国患者中仅占6.3%。另外，我国 黑色素瘤还有如下特点：原发灶厚度厚，多数合 并溃疡且分期较晚。统计数据显示，我国黑色素 瘤原发病灶厚，超过4mm的占40.6%，而高加索人 仅占8%；原发灶溃疡率高达65.5%，半数患者分 期已达期或期。多因素回归分析显示，溃疡 、分期和手术方式是我国黑色素瘤患者的预后不 良因素。 国内研究小组对502例黑色素瘤患者进行了大规模 的黑色素瘤相关基因检测，首次发现17.1%的黑色 素瘤患者存在C-KIT基因突变，C-KIT基因扩增与 CD117表达相关，C-KIT突变型患者的OS明显差 于C-KIT野生型患者（32个月 vs. 55个月， P0.001），结果提示C-KIT 基因是中国黑色素瘤 患者重要的癌基因。在中国发病率较高的肢端及 黏膜黑色素瘤患者中，C-KIT基因变异率明显较 高，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT突变率分 别为19.2%和19.8%，而高加索人的表浅扩散型黑 色素瘤的C-KIT突变率只有1.5%（Clin Cancer Res. 2011，17：1684）。 同时研究还显示，25.9%的中国黑色素瘤患 者存在BRAF突变，肢端和黏膜黑色素瘤的 BRAF突变率分别为17.9%和12.5%，其中 V600E是最常见的突变位点（87.3%）。（ Eur J Cancer. 2012，48：94） 上述基因检测分析结果提示，对于我国黑色 素瘤患者来说，约26%患者存在BRAF基因 变异，18%患者存在KIT基因突变，选择针 对C-KIT基因和BRAFV600E基因抑制剂的 靶向治疗药物有可能解决近1/2的中国黑色 素瘤患者的治疗问题，提供更有效的个体 化治疗，其指导临床实践的意义深远。 C-KIT突变患者：伊马替尼疗效优 于标准化疗 国内针对C-KIT基因突变的晚期黑色素瘤患 者的一项期临床试验。首次报道了43例C -KIT变异的晚期黑色素瘤患者（绝大多数 为标准化疗失败的患者）使用伊马替尼治 疗后，疾病控制率达到60%，有效率近30% ，相比于黑色素瘤标准化疗的有效率提高 了近6倍，有效患者的无进展生存（PFS） 超过了9个月，这无疑是晚期黑色素瘤治疗 的一项重大突破（J Clin Oncol.2011，29 ： 2904）。 该项研究还首次发现伊马替尼并非对所有的 C-KIT突变患者都有效，而是对某些外显子 突变患者的效果较好，比如11或13号外显 子突变及具有多重突变的患者。 C-KIT突变：伊马替尼继发性耐药 机制和后续治疗 C-KIT突变是黑色素瘤最常见的基因突变之 一，也是治疗的重要靶点。在前述研究中 发现伊马替尼对C-KIT突变的晚期黑色素瘤 患者有较好的疗效，尤其是11和13号外显 子突变的患者。然而伊马替尼继发耐药的 问题接踵而至，其具体耐药机制和后续治 疗成为一大难点。 对伊马替尼继发耐药的研究中发现伊马替 尼耐药的C-KIT突变黑色素瘤患者出现了哺 乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路活化， 使用mTOR抑制剂依维莫司治疗后患者获得 了部分缓解（肿瘤缩小35），这提示 mTOR信号通路活化可能是黑色素瘤患者伊 马替尼继发耐药的机制之一，mTOR抑制剂 依维莫司治疗伊马替尼继发耐药的C-KIT突 变患者是安全有效的（J Clin Oncol.2011年 12月12日在线版）。 伊马替尼继发耐药机制的研究才刚 起步，需要解决的问题还有很多， 是否存在其他耐药机制及如何逆转 耐药还有待深入探讨。 结 语 2011年黑色素瘤治疗领域的研究进展主要 体现在两个方面：首先，新的靶向药物彻 底动摇了达卡巴嗪在晚期黑色素瘤治疗领 域中的地位，抗CTLA4单抗的靶向免疫治 疗和抗BRAFV60