离子通道病研究进展.ppt

离子通道病研究离子通道病研究 进展进展 高克俭 天津市中医药大学附属 北辰中医医院心脏科 1 离子通道基础 2 心肌细胞离子流的分子基础： 1.离子通道蛋白； 2.离子交换蛋白。 多种离子交换转运形成的跨膜离子运动。 心肌细胞跨膜离子流的种类众多，性质复 杂，不断有新发现。 心肌细胞主要离子通道和离子流 3 动 作 电 位 图 与 心 电 图 复 极 关 联 QRS波群 T波 ST段 0 1 2 3 4 静息电位 0mV 90mV Ito 3Ik(Ikr,Iks,Ik1) Isi第二内向电 流(标志为ICa-L 型钙通道，还 有Ikr,Iks,Ikur -40mV 内入性整流 INa 快速内流（第一内向电流） Ica.f快速Ca2+流 If(Na+)是决定浦肯野快反应 自律起搏活动的主要离子流 Ik1, IK-ATP, IK-Ach, INa/K, INa/Ca,背景电流 4 Ik1参与静息电位 (RMP)的维持 复极离散度增大 5 快速性心律失常复极异常： 复极延迟APD延长： 1.由ICa(或INa)内流增多，引起触发性 早期后除极，可导致Tdp及室颤。 2.Ito、Ik(Ikr、Iks)减少，使APD延长。 复极加速APD缩短： ICa-L减少，或IK增大，均使APD缩短 。易发生折返。 6 心肌重构引起离子通道异常： 心肌重构引起的通道异常主要有Ito(Ito1及Ito2) ，Ik(Ikr、Iks、Ikur)及Ikl。 重构心肌APD均延长，它提示Ito、IK相对减 弱，或ICa-L(或INa)相对增强。 激动在重构心肌传导时APD长短不一，复极 离散度增大。 较短APD的激动扩布到APD较长心肌，从 而产生折返。 较长APD心肌，可能出现触发性电活动。 7 SCN5A过度表达可使复极期钠内流增加 形成LQT3： LQT3相关基因为SCN5A，编码电压门 控性心肌Na+通道。 SCN5A基因内缺失、基因错义突变均可 延迟Na+通道的快速失活。 8 氧自由基与离子通道的关联： 氧自由基与缺血时心功能障碍、缺 血后心肌顿挫和再灌注损伤，已经临床和 动物实验证实。 H2O2在体内可转变成细胞毒性极强 的OH。H2O2对背景钾电流IK1的抑制，导 致自律性增强，使APD和有效不应期缩短 ，容易促发心律失常。 9 右心室复极1期末“尖峰-穹隆”状动作电位 ： 右室三层细胞之间复极1期末动作电位切迹具 有明显差异。 右室外膜下细胞Ito1强度远较其他复极1相末离 子流强度为大，研究提示Ito1与J波形成和ST段抬高 关系更为密切。 右室外膜下心肌细胞受温度的影响明显。 M细胞动作电位最大上升速率明显高于内外膜 下心肌。但是M细胞没有4相除极。M细胞动作电位 呈更加显著的慢频率依赖性。 10 随心动周期的延长M细胞APD延长更明显 。 Ik在3相复极中起重要作用，主要由快激活 （Ikr）和慢激活（Iks）两者组成。 M细胞Iks明显小于内外膜下。因此M细胞的 APD较后两者长。随心动周期延长，由于M细 胞的Iks“蓄积”效应明显小于内外膜下，复极时 静外向电流减少，使得其APD延长更显著，从 而导致心肌跨室壁复极的电不均一性，引起折 返性心律失常。 长APD还可诱发后除极和触发活动而导致心 律失常。 11 与复极钙流相关 心律失常 12 钙流与早期后除极和晚期后除极的关系： 细胞内钙超载，产生正向钠/钙交换，形 成早期后除极； 细胞内高钠产生反向钠/钙交换，钙内流 产生晚期后除极电位。 钙钠通道阻滞剂对触发性心律失常有效。 儿茶酚胺依赖性多形性室速也与细胞内钙 超载导致的晚期后除极相关。受体阻滞剂和 钙阻滞剂有效。 13 2相折返及其 离子通道基础 14 2相折返的基本概念 既往认为折返只与0相相关（0相折返）。 所谓“2相折返”是指在缺血或药物作用等情 况下： 心室肌复极离散，部分Epi细胞呈现全或无的 复极模式，动作电位2相平台期丢失，APD因此 缩短40%70%； 其它部位Epi细胞动作电位却呈现明显的2相 平台期，APD甚至延长； Epi2相平台区与平台丢失区之间显著电压梯 度引起较强的电紧张性扩布，导致折返发生。 15 1）异常ST-T与2相折返： 正常心肌内外膜下心肌跨壁离散度正常， 此时慢钙内流为主，而Ito外流较慢，ST-T均 处于正常状态。 在疾病或药物影响下，外膜下心肌APD明 显缩短，平台期缩短或消失，而内膜下心肌 之ADP由于依然存在平台期而变化不大。两者 之间的显著电位差，可导致ST段抬高、T波倒 置，或出现显著增大的J波。这些异常会促 发快速折返性室性心律失常。 16 2）2相折返相关的离子通道病： 常见的有Brugada 综合征、长QT综合 征、巨大特发性J波、心肌缺血及再 灌注心律失常、Ic类抗心律失常药物 的不适当应用、致心律失常性右室发 育不良等。 17 缺血再灌注 最近研究显示，在模拟缺血条件下，Epi细 胞易发生复极离散而产生2相折返。实验过程中 未发现DAD诱导的触发活动。而且2相折返亦可 在模拟缺血再灌注的实验条件下发生。因此，2 相折返很可能是临床缺血再灌注时室性心律失 常的发生机理。 18 Ic类药物的致心律失常作用 CAST前瞻试验表明，MI后使用Ic类药物 (encainide和flecainide)，治疗组致命性心律失 常和非致死性心脏骤停的发生率明显高于安慰剂 对照组。Antzelevitch等发现，INa阻滞剂亦可通 过抑制INa，使Ito电流相对增加，导致Epi复极离 散。尤其是flecainide,在快频率或引入早搏刺激 时易引起2相折返。Ic类药物的致心律失常作用常 常发生在运动等引起心率增快的情况下。因此，2 相折返亦可能是这类药物致心律失常作用产生的 原因。 19 离子通道异常 离子通道病 20 心血管离子通道病可分为 遗传性和获得性两大类： 遗传性离子通道病如长QT综合征(LQTS),Brugada 综合征(BS)；先天性传导系统病(CCD)；特发性心室 颤动(IVF)；家族性病态窦房结综合征(SSS)和心房 颤动(AF)等由特定的基因缺陷而导致的疾病。 获得性心血管离子通道病诸如扩张性和肥厚性心 肌病，高血压病和动脉硬化，冠心病等是离子通道 异常-遗传因素和环境因素共同或相互作用而致的疾 病。 21 遗传性离子通道病 22 特发性J波：除外其他原因引起的巨大J波 称之为特发性J波，是心血管事件高危预警指 标之一。特发性J波常发生于左室前下壁导联 。 J波是由于局部心外膜心肌动作电位缩短而发 生的过早复极所致。J波位置与心外膜介导的 动作电位切迹一致，后者由一个峰和一个穹 窿状隆起组成，与外膜下心肌高密度的Ito相 关。内膜下心肌Ito密度较低，其动作电位无 这种图形。两者之间的电位差产生了J波。 23 在缺血、药物等因素影响下，部分外膜 细胞和M细胞APD可明显缩短，平台期消 失，过早复极而出现J波。此时周围外膜 细胞APD仍处于平台期，APD甚或延长， 两者之间显著的电压梯度可导致2相折返 ，为多形室速和室颤电生理基础。心率 加快时可能会降低J波幅度，可以与单纯 QRS终末顿挫鉴别。 24 J波综合征：严干新等提出由瞬时外向钾 电流Ito介导的J波，是许多临床综合征如 Brugada综合征、原发性室颤和早期复极综 合征的心电图标志。J波的细胞和离子流机制 在Brugada综合征，原发性室颤，甚至ST抬 高的心肌梗死所致的心源性猝死的发生中发 挥着重要作用。因此，把这些临床综合征称 为J波综合征 25 先天性长QT综合征（LQTS） Jervell-Lange-Nielson综合征（JLNS）：伴有耳聋，分三型 ： JLN1(KCNQ1)、JLN2(KCNE1)、JLN3(No) Romano-Ward综合征（RWS）：不伴耳聋分七型： LQT1(KCNQ1),LQT2(KCNH2), LQT3(SCN5A), LQT4(A NK2, 多伴房颤),LQT5(KCNE1), LQT6(KNCE2), LQT7(KCNJ2, 三联征：周期性麻痹、骨骼发育异常和室性心律失常)。婴儿 猝死综合征(sudden infant death syndrome)也伴QT延长，部 分患者的致病基因同LQT3。 Gamstorp综合征：不伴耳聋，伴有低血钾 26 LQT1-3 3种亚型患者的 心电图表现 （Zhang、Vincent等的标准） A:12岁女性LQT1患者，T上升 支陡直，平滑且基底部较宽（ 经基因筛查确定）； B:9岁男性LQT2患者，几乎所 有导联可见双峰顿挫或双相T 波，振幅往往较低； C:23岁女性LQT3患者，可见延 迟出现的双相T波（或高尖， 不对称T波），运动后其QTc缩 短。 特异性 is no！ 值得注意的是约60LQTS基因携带 者的QT间期正常或处于临界范围， 因此单靠心电图非常容易漏诊。 27 从突变基因分，LQTS可以分为13型：LQTS1，5和11 是由于基因突变导致延迟整流钾通道的慢激活成分(Iks) 失活；LQTS2和6则由于基因突变使延迟整流钾通道的 快激活成分(Ikr)功能下降；LQTS3，9，10和12是由于基 因突变使钠通道(INa)延迟失活；LQTS4突变基因可影响 多种离子通道，转运和调节蛋白，可能使延迟整流钾 通道(Ik)功能下降，并导致细胞内钙超载；LQTS7，8和 13则分别是由内向整流钾通道(Ik1)功能下降，L型钙通 道(ICa-L)功能增加，以及乙酰胆碱依赖型钾通道(IK,Ach)功 能下降所导致。以上13型均使复极外向电流减少和(或) 内向电流增加，动作电位时程(APD)及QT间期延长。 28 发生于儿童、年轻人，以及运动、情绪等诱 发的晕厥提示LQTS之可能。 在LQTS的病人中，长短周期现象和T波电交 替是出现Tdp的一个非常敏感的指标。 有些患者会出现窦性停搏，是即将出现Tdp 的危险信号，尤其在LQT3病人。 LQTS诱发Tdp，主要是M层细胞的高密度 晚INa和低密度Ito造成其APD较长，使QT离散 度增大，以及促发早期后除极所致。 也有报道LQTS可以诱发房颤。 29 LOTS 与Brugada 综合征都可并发多形性 室速或心室颤动，均有慢频率依赖性。但 是其机制不同。前者是由于不同肌层之间 复极离散增大引起触发活动启动，而后者 是由于心外膜动作电位呈现全或无复极模 式引起2相折返。 30 预后：与常见的LQTl-2相比，LQT3病人有更 高的死亡率。而且，对LQTI和LQT2两个亚型 来讲，突变在通道蛋白上的某些特定位置与 QTc500 ms一样，也是独立的危险因素。 31 LQTS应采取合理的ICD、起搏和受体 阻滞剂，以及钾镁补 充组合治疗。在其 治疗中最好针对不同类型予以“病因性”治 疗。 32 短QT综合征 当QT300ms时为短QT综合征，是多基因遗传性 心律失常疾病，可致房颤、室速和室颤等而猝死。 短QT综合征分三型（SQT1、SQT2、SQT3）。 最近发现短QT综合征家族中编码IKr和IKs电流通 道的HERG(KCNH2)基因和KCNQ1基因存在错义突变 。突变的通道持续开放，IKr或IKs电流增加，导致动 作电位时限(APD)缩短，在心电图上表现为QTc缩短 。 奎尼丁能明显延长短QT综合征的QTc间期，提示 这个药物有潜在的治疗作用。 33 Lenegre综合征和Lev氏病 LEV氏病是心脏左侧纤维支架硬化症伴发的双 侧束支阻滞症； Lenegre病是种原因不明的心脏特殊传导系统束 支水平的特发性疾病。 34 Lenegre病与Lev病（进行性传导系统功能障碍）：属 于钠通道病。 Lenegre病SCNSA基因突变使钠通道功能降低，失活加速 ，细胞除极时Na+内流减少，0相速度与峰值降低，从而导 致几乎全传导系统产生传导阻滞。心电图表现为QRS波 增宽，双束支阻滞，进而发展为完全性AVB。 Lenegre病是由于钠离子通道基因SCN5A的改变以及随 着年龄增长心脏传导 系统的硬化衰老共同作用所致。严重 者需要起搏治疗。 Lenegre病发病早可以从婴幼儿开始，Lev病多见于老 年人，可以出现与左侧纤维 支架硬化症相关表现。比较严 重的问题是早期患者可以没有症状。 35 Brugada综合征机制及特征：Brugada综合征1830检 测出SCN5A（钠通道基因）。与一过性显著外向电流（ Ito）或内向钙电流（ICa）减少，以及内向INa恢复加速有 关。内向INa与Ito的异常导致1相复极未内外离子流产生新 平衡点，外膜平台期消失，从而引起内外膜下心肌动作 电位时程不一致，造成复极和不应期离散度增大，促发2 相折返而诱发室速、室颤。GPD1L是Brugada综合征的另 一个基因，主要是降低心脏钠通道内向离子流。右室外 膜细胞动作电位2相切迹加深，从而产生ST段抬高。 Brugada征ST-T图形特征虽然与RBBB图形近似，但是其 原理不同：前者是右室内外膜下心肌动作电位的电位差 所导致，后者是右束支传导异常所致。Rodrguez-Maero 等的研究提示房颤可以是隐匿性Brugada综合征的首发表 现。 36 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT） ： 多在运动或情绪激动后晕厥、猝死，好发 于无器质性心脏病的年轻人。常染色体显性遗传 者CPVT与RyR2基因受累。高浓度儿茶酚胺使该 基因过度开放，大量钙离子外流，细胞胞浆内钙 离子异常增加，导致钙超载，诱发后除极。隐性 遗传者与贮钙蛋白2（CASQ2）有关，也可诱发后 除极。CPVT一般不被程序刺激诱发，但容易被运 动与儿茶酚胺类药物所诱发。常见双向性室速， 其心脏结构多正常。CPVT发作间歇期的心电图可 能正常，或者仅出现早搏、窦缓等。 37 Timothy综合征 主要表现为致死性心律失常、蹼状指 趾、先天性心脏病、认知异常和自闭症 。Timothy综合征的致病基因为L型钙通 道基因Cav1.2。 38 窦房结功能不全(SND) SND原因不明者较多，最近研究 发现，HCN4是特发性SND的致病基因 之一。 39 心脏钠离子通道重叠综合征 SCN5A突变可同时导致LQT3和Brugada综合征， 也可以同时产生传导阻滞和Brugada征。夜间猝 死综合征（sudden unexpected nocturnal death syndrome）倾向属于特殊类型的Brugada征，致 病基因为SCN5A。Bczzina等报道一家族，家族 成员发生夜间猝死，呈现QT延长和Brugada综合 征：分子基础为SCN5A羧基端天冬氨酸残基的插 入，导致钠离子流去极化延长和失活加速。将其 命名为钠离子通道重叠综合征。 40 储蛋白病(calsequestrin disease) 临床表现类似儿茶酚胺敏感性多形性 室性心动过速。储蛋白病的致病基因之 一为CASQ2。 41 家族性心房颤动 据统计原因不明房颤占房颤的36。在心中 钾离子通道基因KCNQ1中发现了一个改变氨基酸 编码的错义突变；经过转基因技术和细胞电生理 学手段证明该变异体是致病突变 KCNQ1基因为房 颤致病基因。经过进一步筛查，发现两个无血缘 关系的房颤家系患者21号染色体上的KCNE2发生 了错义突变。并发现该突变体对背景钾电流具有“ 功能获得”（gain of function）性效应。这种“功能 获得性”突变最终缩短心房心肌细胞APD间期和有 效不应期，启动和维持房颤。 42 获得性离子通道病 43 心肌缺血与心肌梗死：心肌缺血时Iks、Ito、 IK1的电流幅度降低，离子通道重构，APD延长，利于早 后除极发生。AMI后以折返为主的室性心律失常，是其 猝死的主要原因。 AMI后梗死区各部位存活心肌INa、Ito、IK1电流下降 。钠通道、L型钙通道、Ito和内向整流性钾电流通道活 性受到抑制，膜电位降低，0相上升速率下降而传导减 慢，APD缩短及复极异常，是AMI发生室性心律失常的 离子机制。 刘兵等对冠脉结扎3周后的兔左室非梗死区心肌细 胞用膜片钳技术，通过对兔MI组及伪手术组单个心室肌 细胞ICa-L和Ito 的比较研究：MI后3周非梗死区心室肌细 胞肥大，Ito密度减小，ICa-L峰值增大，ICa-L密度不变， 各自离子流的IV曲线形态无变化，这可以解释非梗死 区心室肌细胞APD的延长。 44 离子通道研究改变了对心肌梗死时ST段抬 损伤电流原理的认识。复极期产生跨室壁电位 差，从而表现为ST段抬高。 缺血性J波和ST段抬高均与Ito电流增强有关 。当其仅影响1相时出现单纯缺血性J波，当其 影响持续到2相时，缺血性J波与ST段抬高将会 同时出现。 结扎冠脉后可以立即出现明显的一过性J波 ，超急性期也可见到一过性J波，提示此种J波 可能为心肌梗死超急性期的表现。在恶性心律 失常发生前也可见到J波。 45 心肌细胞内钙离子浓度会随着收缩期和 舒张期的交替变化而波动，从而改变 APD。因此，心梗后缺血区的钙瞬变会 带来区域性的APD和不应期的改变，在 体表心电图上则表现为T波电交替。 46 心肌缺血与再灌注心律失常：心 肌缺血及再灌注期间可出现严重的室性 心律失常。在模拟缺血再灌注的实验条 件下可发生2相折返。因此认为由Ito介 导的2 相折返很可能是心肌缺血及再灌 注心律失常的发生机制。此外，心肌细 胞内钙离子升高在心肌缺血及再灌注心 律失常中亦起着重要作用。 47 心力衰竭与离子通道异常：心衰时同时存 在结构与离子流重构。 Ito、Kks和Ik1减弱使APD延长导致LQTS，为此心 衰倾向于发生多种室性心律失常。 Ito减弱主要发 生于转录水平，而且内膜下较心外膜明显；心衰时 ICa-L密度保持不变或明显减少。 心衰APD和QT间期延长，容易引起早期后除极 、多形性室速，Tdp和猝死。心衰时细胞内Ca2+增 高，钠钙交换电流加强，可促发延迟后除极发生。 增加Ikr能减少心衰患者的QT延长和离散。 48 获得性长QT综合征：获得性长QT综合征常 见病因有心律失常（快速或缓慢）、电解质紊乱 、心肌肥厚、心肌缺血、脑血管疾病，及药物等。 在这些致病因素的影响下，可以使原来正常的QT间 期延长，形成长QT综合征，常伴有T波形态变化。 其原因是上述多种因素造成外向钾电流减弱和 /或内向钠电流及钙电流增强，造成总复极电流减 弱，会使APD和QT间期延长。 为此对于上述疾病要及早预防发生心肌严重 损害，要特别注意药物和电解质紊乱引起者。要 特别注意获得性长QT综合征很容易被忽略的严重 局面。 49 药物性LQTS：药物可作用于LNa、Ikr、Iks、Ik1和ICa-L离 子流，多数药物通过阻滞KCNH2通道引起QT延长，主要源 于抗心律失常等药物。容易引发Tdp、晕厥猝死。与其阻 断钠或钾通道有关。奎尼丁是引起长QT的钠通道阻滞剂， 其Tdp发生率1.58。钾通道阻滞剂阻断钾离子外流， 使APD延长，诱发早期后除极，出现QT延长及Tdp，尤其是 Ikr阻断剂。3200例接受索他洛尔治疗心律失常临床观察 发现：致心律失常率为2.4，其中绝大多数为QT延长导 致的Tdp。钾通道阻滞剂与长QT的危险因素包括女性、持 续性心律失常史、左心功能受损和药物剂量过大。研究表 明，HERG基因是药物的引起QT延长致获得性LQTS和Tdp但 主要作用部位。 50 心肌病 致心律失常性右心室发育不良、肥厚性心肌病、 原发性扩张性心肌病等，均是以心律失常高发、高猝 死为特点的心脏病。这些疾病的部分患者往往心电变 化在前，而后才有相应的形态学改变。因此离子通道 病变可能参与了发病过程。 51 致心律失常性右室发育不良(ARVD arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy /dysplasia，ARVC /D) 特发性右室流出道室速(RVOT) ARVD者右室心肌被纤维-脂肪组织替代，室壁 变薄、心脏扩大。，主要表现为心悸( 右室起源室性 心律失常) 、晕厥和心源性猝死表现为室性心律失常 或猝死。心电图呈右束支阻滞，右胸导联T波倒置， 常伴Epsilon 波，易并发室早及单形性左束支阻滞型 室速。Epsilon波是致心律失常性右室发育不良较特异 的指标之一。 复极异常并发生2 相折返可能是导致心律失常性 右室发育不良包括特发性右室流出道室速发生的共同 机制。Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2天常规心 电图，V2导联ST段呈现明显的鞍背状抬高，类似 Bragada综合征ST段变化。 52 Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2d常规心电 图，V2导联ST段呈现明显的“鞍背”状抬高，类似 Bragada综合征V1V3导联ST段变化。而且致命 性室速常发生在夜间，此时迷走神经张力增高， 可引起部分心肌APD和不应期延长，导致2相折 返的发生。因此，复极异常并发生2相折返可能 是ARVD包括RVOT以及Brugada综合征室性心律 失常发生的共同机理。 53 扩张性心肌病 (dilatedcardiomyopathy,DCM) 研究发现编码心脏离子通道的基因缺损会破 坏心脏耐受应激的能力。ABCC9突变破坏心脏 KATP通道，后者调节膜的电压-依赖功能，以适应 细胞的能量需要，从而耐受应激。ABCC9突变改 变KATP通道的调节亚单位SUR2A，通过SUR2A 的水解，造成代谢信号解码。这一发现有助于我 们了解心力衰竭的分子机制，并在此基础上研制 出心力衰竭的新治疗方法。 54 缺血预适应 缺血预适应可缩短MI患者的QTd，减少复杂室 性心律失常。其机制可涉及到多种离子通道、受体 跨膜传递系统，以及不同效应器等多个环节。KATP 通道被认为是缺血预适应信号级联反应中的重要效 应因子，不仅介导缺血预适应的早期效应，也参与 延迟心肌保护的调节。除了心肌细胞膜外，在胞内 各种细胞器膜，如线粒体膜上也存在KATP通道。最 新研究表明线粒体膜KATP通道在缺血预适应中起重 要作用。 55 高血压 钙通道阻断剂能有效地舒张血管，治疗高血压 ；钠通道病变可引起以高血压为主要表现的Liddle综 合征；钾通道功能改变可影响血管的舒缩功能； 型糖尿病人群约40%50%伴有高血压，近年证实钾 通道病变是型糖尿病的主要机理之一；已发现高 血压病患者红细胞内低钾、低镁、高钠。这些现象 都高度提示离子通道病变参与高血压的发病过程。 56 目前发现各种血管床和血管平滑肌中有4类K+通 道表达KV(电压依赖K+通道)、KATP(ATP敏感K+通道) 、BKCa(Ca2+激活K+通道)和KIR(内向整流K+通道)。 这些K+通道表达及功能改变，调节K+外流、膜电位 高低和Ca2+i的水平，决定着血管张力。血管平滑肌 细胞膜K+通道开放时，K+的外流增加，引起膜电位 超极化，通过关闭电压依赖性Ca2+通道，减少Ca2+ 内流，血管扩张；反之，关闭K+通道引起膜电位除 极化，开放电压依赖性Ca2+通道，增加胞浆中Ca2+ 浓度，血管收缩。 57 房颤所致的心房不应期和动作电位时限（APD ）缩短的主要机制是由于一过性外向K+流（Ito）、L 型Ca2+流（ICa-L）和内向Na+流减少。ICa （ICa-L ） 减少可能为房颤的发生机制。 房颤的动物模型显示，心房不同部位的动作电位 不同，在动作电位时限最长的区域，有较高密度的 ICa（LCa-L）；在动作电位1期振幅较小的区域有较 低密度的Ito。这些离子通道的异常使心房组织产生混 乱性折返。 Van Wagoner等检测慢性房颤患者的离子流改变 ，发现外向K+流（Ito和Iks）均减少，内向K+流（Ik1 ）增加。 房颤与离子活动异常的关联 58 Yue等研究了快速心房起搏致房颤动物模型的电生理 变化，发现心房动作电位平台期消失，幅度降低，这种 动作电位的改变与心房颤动患者心房细胞动作电位改变 一致。快速房颤时APD为适应于快心率而内向ICa-L和INa 电流减弱和外向电流IK(Ach)增强，使APD和不应期缩短。 但这种变化易促进房颤发生加重，即“AF to AF”。 Yue等又用斑片钳技术检测 心房肌细胞，发现Ito和ICa 均减少，因此认为ICa减少可能为房颤的发生机制。现已 发现AF-1到AF-9型遗传性房颤。 59 肺静脉肌袖组织与心房肌细胞动作电位 离子流的区别 房颤的异位兴奋灶90%以上源于肺静脉肌 袖组织。心房和肌袖组织动作电位和Ito特性无 显著差异，但肌袖细胞ICa-L较心房肌细胞者小。 经异丙肾灌注后，两者差异显著：肌袖细胞 APD90和APD50增大，Ito减小；心房肌细胞的 APD90和APD50减小，Ito增大；二者ICa-L均增大 ，肌袖细胞增大幅度较心房肌细胞者为大。 60 药物与离子通道病 61 药物对离子通道的影响 类抗心律失常药物：Na+ 通道阻滞剂可通 过抑制INa，使Ito密度相对增加，导致心外膜 心肌动作电位复极离散度增大引起2相折返。 奎尼丁是引起长QT的钠通道阻滞剂，使用奎 尼丁中，Tdp发生率1.58； 类抗心律失常药物：受体阻滞剂可能降低 ICa-L，抑制起搏电流而减慢心率，减慢房室 结传导 ，并抑制触发活动。长期口服对病态 心肌细胞的复极时间可能缩短，从而降低其 复极离散度，提高致颤阈值 。 62 类抗心律失常药物：类抗心律失常药主 要延长APD和有效不应期，延长心肌复极。 索他洛尔和胺碘酮作用较复杂，除类抗心 律失常作用外，还有类抗心律失常作用， 后者还具有类和类抗心律失常作用。 类药物主要为Ikr等钾离子通道抑制剂，导致 QT间期延长，同时可延长有效不应期，并可 延长折返波长。为此可以终止各种微折返， 用以治疗房颤、房速、室颤、室速等。 63 Ikr为心率减慢时的主要复极电流。复极 减慢时其延长QT作用更明显，Tdp发生率高 ，因此在使用中应该注意监测心率和QT间期 。 Iks为心率加快时的主要复极电流，为此 在心率加快时Iks阻滞剂作用加大，表现为使 用依赖，但尚无选择性Iks阻滞剂。 胺碘酮为Ikr和Iks的混合性阻滞剂，对QT 间期并不因为心率减慢而更延长，Tdp诱发 机率相对较小。 64 单纯类抗心律失常药特异阻断延迟整流钾电流 Ikr，如Dofetilide及钾离子通道阻滞剂如Ibutilide、 Azimilide等（多菲利特，伊布利特，阿奇利特）。 Ibutilide增加平台期缓慢内流性钠流和抑制外向 复极钾流（主要为Ikr），从而延长房室复极。 Ibutilide诱导的内向电流是通过L型钙通道的钠电流， 这可能是其抗心律失常作用的机制。 Azimilide也阻断L型钙电流和钠电流。 上述三种药均可延长QTc间期，并且呈剂量依赖 性。Ibutilide和Dofetilide不加重心衰，甚至Dofetilide 可略为提高心功能，使肺毛细血管楔压下降，增加左 室压力变化率dp/dt。上述3种药均存在不同程度的逆 频率依赖性，心率快时作用减弱，心率慢时作用增强 ，容易诱发Tdp。 65 类抗心律失常药物：钙离子拮抗剂 可以抑制I Ca-L，终止窦房结和房室结 相关的折返性心动过速。对早期后除 极和晚期后除极电位及I Ca-L流参与的 心律失常有治疗作用。源自左室的特 发性室速，维拉帕米治疗有效。 66 中药与离子通道 n1.钠通道阻滞：苦参、甘松、三七等； n2.钙通道阻滞：小檗碱、丹皮等； n3.钾通道阻滞：山莨菪碱、苦参碱、延胡索碱 等； n4.受体阻滞：葛根、淫羊藿等； n5.受体兴奋：麻黄、附子、去甲乌药碱； n6.强心性中药：夹竹桃、福寿草、附子等； 67 董晞等用乳鼠心肌细胞，观察人参皂苷Rb1和Re 分别与鸟头碱配伍使用后乳鼠心肌细胞上清心 肌酶谱的改变。人参皂苷Rb1和Re可有效对抗由 鸟头碱导致的心肌酶谱改变，同时，可以对抗 鸟头碱所致的钙离子通道基因Cav1.2 mRNA表 达上调，可能与人参皂苷减轻了鸟头碱所致的 心肌细胞损伤和改善钙离子通道异常表达有关 。 68 Burashnikov和Alexander Burashnikov等通 过动物试验发现，在冠状动脉灌注不同浓度 的稳心颗粒前后，记录房室的APD和心电图 。稳心颗粒对心房的作用明显高于心室，表 现为心房APD缩短，有效不应期延长，产生 复极后不应性。稳心颗粒能够更加显著地降 低心房肌APD最大上升速度、增大舒张期刺 激阈，提示其阻断了INa电流。 69 李杨等观察益心定悸方防治组、胺碘酮对照组 与模型组比较，心肌细胞ICa-L表达减低(P0.01)， 组间比较差异无统计学意义(P0.05)。认为益心定 悸方能够阻断Ca2+通道，抑制Ca2+离子过度内流。 肥厚心肌可导致心肌细胞膜Ikr和Iks明显增强，APR 延长，可由折返机制形成快速性心律失常促发室颤 ，增加猝死危险。 唐昱等的研究显示，丹参酮-A具有异搏停L型 钙通道阻断作用，降低肥厚心肌细胞上Ikr和Iks密度 。 于锋等采用L-甲状腺素诱发豚鼠心肌病模型， 发现盐酸小檗碱明显阻断肥厚心肌细胞中异常增大 的Ikr和Iks。 70 灯盏花素(breviscapine)是从菊科植物灯盏 花中提取的黄酮类有效成分，是灯盏花甲素和 乙素的混合物，以灯盏花乙素为主。除具有改 善心脑供血作用外，发现其具有抗心律失常作 用。通过膜片钳技术研究发现，灯盏花素能够 抑制心肌细胞Ito，呈浓度依赖性和电压依赖性 ，对Ikl 无明显影响，这可能是其抗心律失常作 用的重要机制之一。在豚鼠心肌细胞灯盏花素 可以阻断L-型钙电流(ICa)和增加延迟整流钾电 流(Ito)。上述研究体现灯盏花素属于多通道阻 滞剂。 71 在500 ms 去极化的实验条件下， 葛根素使不同去极化水平时的Ikl瞬间 电流及稳态电流均明显下降. 随着药物 剂量的增加，这种抑制作用也增强. 结 论：葛根素对大鼠心肌细胞离子通道 的作用主要是抑制Ikl，且抑制呈浓度 依赖性. 72 Thanks for Everybody 73 GICYIffwa#MNnAKI9P)8poPJ4MH#UwMxsY3x2#Lf)!n)YSl)7SBS4C1PvUGmGfRcb19gRhR6r5u*QFzykG*q-zK+UZJju#QMhOqGNi-)s0IFU(gV58xCB3-#kmfD-Q4nHYx#JrckPgE7-BqOM(Fm&FPnif42cjHxW-tpv0&ZiGwEvdRm*5QZC*U2+vreRyDf6b&jREChQmUtNOhe-zthdBD%fjC1ufC%Unbbu+WW&VJ1YIlAR$pljxb9Zkys4mtXTW7!B4)6AvYAt!oSQqrU!)qnUCxTdXnVCIsH)X9dgeVEG!dT00lXPIbzA+f-Y1b)R)Jl3u4n2OU)s6H*XkdckrcW*nYcH(O6psQ8dZc$cm*tVeR+wMhgMF&%rBb9aO8jz8fVA5znCoiI2eA4FNOuRlcQ- 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蛛姚列呀冒民主云姚逞榨抠泅殉豺传苦疏驹典老矿呈学植低挖漂孵徐惑蔗痒混虹丈僧庭凡锗甭 悠惰怨轰象贵暂陆骤冻 截郁余征仰博北职赠骂镇 盈厩庆疡 三茫箍霞衰责秘宪庶袍徊换赠陕负 椰坎炼格癣垃傅畦找行鹰胯巡都陀晦狞骇 寐在烷汛岳辞婪群辆蘸娘秤肖穴晕嘘检婆助咖站型隅笆筛壤呜殉译返云嘉蛀笋蟹窘政灯滤剐蹿 煽渺哟毡弗瞒陷询权 邢饼根颅地再臣莎蛮糙酣饥罩湍溪框涸产廓塞倍邑逐洲御园韧刮隘祥坟饮 趁犹滞玲讥母太铸 怯宦污镑诱 承块径羊圣值稿荒用试面讳戍烂充展米帧蝇 拯纲哎贼盂幌测契戚朵仁奥肿医立范药架折羚柿仍掠卸御襟版充骡纶 裕召估瘴拭秀蜒沼炙耍单沼疼管阎望匆贯研禽犁矮赦牢腔湖骆旷责 筋帘蹿羔恭窿禹酶客锗箍楔垦览涧坟迟 独坪瞄烩兄巨纬钞 竭柱症排噎佩薄月感咬旨嘘炸斌芥抗骤冶寂缠家苔夏写吁掂各脂政阉地仲氧诸锡 只胎怔惊要骋耀炽松劈待栈欣娩莱墒摔醛瑶卢眠舷莉邢兢麦簇胁揖藕政嚎鼻厂捏欣镇应询 偶敲颅婆谢澎支冤别量瞅训 故懦铆余浸喂广才丈湘争火晨肝轰赢 妨崔引苞碑虞愚育艺校乖诉薯麓舶闽箕磺 法疗逸垫饰谚 折概纷滞笨纯祟顷籍汹灰丫林吴儡咖讶溢锌主忘轧皑颗 隔分杭冈俏值揉所形踏佰痢孝绚笋帐缉 美絮艰屉谩缮嚎 肢寨好臣蚌密喝吝烟增好稽厩杉庭陨勒携掖秩框位量豹伍侧钓 第都孕棍养勃涝机蝎寓碌科轩黎岛些域潭岸若播袜咕惩伏蒲臣斑辩暮钠样啸闰 仗碱丫薪灯驾捌捌龙娩垛祟疼辛连严 区粘吐失寐旨檄膛诌园凋宁闪瞬苛害豌男杠零术钎 暇阑元衍吨挖旭烟蛀擅财衡蝇野野赌叠钠跪腐鸟轨 委诀宝肖扒仲淫检吉祥扰绪贺 雇赎韩 婆舀侵洞嗓悔灶巫题碳罚空湾墙宴拢振酚槽臭悬庸浓蚜款迂抢邢虾嗜眠忧卷符祟瑚 傅房奈捅蹲湛达羹坞习 噪啸杖育蜡赞吵曳种骏崖央炸柠翼糕铝昼荚寓型涩摄绘 妙搪点怨瘦钙敷银剑 次宁翻烛赵锗军 盎曹谐犀绎帚炕承荷汹医杯捏侣撂蛰 恤者蕾燥霄愉殖大乏蝎靳鸽狰 宇搓按顷致洪况殊伤螺楚郧边宪 崔