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第三章 酰化反应 Acylation Reaction 石磊 E-mail: 1 概 述 1 定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引 入酰基的反应 2 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团 3 4 2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护 5 教学内容 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应 1.酰化反应机理 6 第一节 酰化反应的机理 7 一、电子反应机理 1.亲电反应机理: (1) 单分子历程 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 限速步骤：动力学一级反应 8 (2) 双分子历程 限速步骤：动力学二级反应 采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。 9 （3）酰化剂的反应活性 (活性酯和活性酰胺除外) （4）被酰化物的活性 10 2.亲核反应机理 11 二、自由基反应机理 12 第二节 氧原子上的酰化反应 醇的O-酰化反应 酚的O-酰化反应 醇、酚羟基的保护 13 一、醇的O-酰化反应 1. 羧酸为酰化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 提高收率: 增加反应物浓度增加反应物浓度 减少生成物的浓度减少生成物的浓度 除去反应中生成的水除去反应中生成的水 添加催化剂，增加反应物的活性添加催化剂，增加反应物的活性 14 （3）影响因素 A 羧酸结构的影响 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强 15 B 醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇 C 催化剂的影响 a 用来提高羧酸反应活性的催化剂 b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法） 质子酸 Lewis酸 Vesley法 DCC 16 (i) 质子酸催化法 无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。 17 (ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等） 18 (iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和 19 (iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 20 DCC类似物： 21 （v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction） 22 （4）应用特点 A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选 择性 23 例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：降血脂药氯贝丁酯的合成 24 B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂 构型翻转的应用 25 C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂 26 D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化 27 2. 羧酸酯为酰化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 28 （3）影响因素 A 羧酸酯结构的影响 R基团的影响：位连连有吸电电子基团团或不饱饱和烃烃基或芳基时时，活性较较强 R1基团的影响：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5 B 醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇 29 C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。 30 （4）应用特点 反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用 B 活性酯的应用 一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化 31 (i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性） 32 33 金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用34 (ii) 羧酸吡啶酯 35 (iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ） 36 (iv) 其他活性酯 羧酸异丙烯酯 羧酸二甲硫基烯醇酯 1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯 37 羧酸异丙烯酯: 适用于立体阻碍大的羧酸！ 38 羧酸二甲硫基烯醇酯: 酚、醇选择性酯化 1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯: 39 例：局麻药丁卡因的合成 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 40 3. 酸酐为酰化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 41 （3）影响因素 A 酸酐结构的影响 羰基的位连连有吸电子基团时，活性增强 B 催化剂的影响 （i）酸催化：硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；BF3、ZnCl2、AlCl3（Lewis 酸） 一般用于立体位阻较大的醇的酰化 42 （ii）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺(TEA)及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 （iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 43 D 反应温度的影响 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等 C 反应溶剂的影响 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 44 （4）应用特点 A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应 酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用 45 BF3.Et2O催化选择 性酰化醇羟基！ 大位阻醇的酰化！ 46 B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应 （i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐 适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！47 （ii）羧酸-磺酸混合酸酐 适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！ 48 （iii）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和） 49 （iv）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐 50 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷 (POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。 （iv）其他混合酸酐 51 4. 酰氯为酰化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 52 （3）影响因素 A 酰氯结构的影响 脂肪族酰氯酰氯 芳酰氯酰氯 羰基的位连有吸电子基团时，活性增强 芳酰氯邻酰氯邻 位有取代基时时，活性降低 B 催化剂的影响 有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶 无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性 53 D 温度的影响 通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应 过量的酰氯或醇作为溶剂 C 溶剂的影响 氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂 54 （4）应用特点 A 选择性酰化 i. 1,2-二醇的酰化反应 : ii.非1,2-二醇的酰化反应 : 55 B 仲醇的酰化 C 叔醇的酰化 当位阻大的叔醇与酰氯反应时，加入当位阻大的叔醇与酰氯反应时，加入AgAg + + 或或LiLi + + ，可提高产率，可提高产率 56 5. 酰胺为酰化剂 （1）反应通式 57 （2）反应机理 58 （3）应用特点 A 酰基咪唑为酰化剂的反应 B PTT为酰化剂的反应 59 对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基, ,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 6.乙烯酮为酰化剂 烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。 多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮 因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。 60 二、酚的O-酰化反应 （1）反应通式