《阿片类镇痛药》PPT课件.ppt

阿片类药物药理作用及其临床应用 兰州大学基础医学院药理室 高明堂 阿片类镇痛药阿片类镇痛药 第一节：概述： 疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而 产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心 血管和呼吸方面的变化。血管和呼吸方面的变化。 它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避 开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状. . 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等 情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至 诱发休克。诱发休克。 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。 躯体痛躯体痛（Somatic pain):Somatic pain):快痛、慢快痛、慢 痛痛, ,对机械性、化学性、炎症性、温对机械性、化学性、炎症性、温 度性刺激均敏感。度性刺激均敏感。 内脏痛内脏痛（Visceral pain)Visceral pain)：对牵张：对牵张 、炎症刺激敏感。、炎症刺激敏感。 神经痛神经痛 (Neuropathic pain)(Neuropathic pain)：多由：多由 神经损伤或兴奋性增高引起，呈发神经损伤或兴奋性增高引起，呈发 作性或持续性，一般镇痛药无效。作性或持续性，一般镇痛药无效。 躯体疼痛分两类：躯体疼痛分两类： 快痛（剧痛）快痛（剧痛）： （Fast Fast pain,acutepain,acute pain,sharppain,sharp pain) pain) 尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发 生，撤除刺激立即消失。生，撤除刺激立即消失。 由由AA- -类纤维传导。类纤维传导。 慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）(chronic pain, (chronic pain, slow pain, blunt pain)slow pain, blunt pain) 定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持 续时间较长。续时间较长。 疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有 情绪、心血管和呼吸等方面的变化。情绪、心血管和呼吸等方面的变化。 剧痛常引起失眠或其它生理机能的紊剧痛常引起失眠或其它生理机能的紊 乱，甚至引起休克。乱，甚至引起休克。 由无髓鞘的由无髓鞘的C-C-类纤维传导。类纤维传导。 疼痛的感觉传入 与与疼痛产生疼痛产生有关的物质：有关的物质： 绝大多数情况下，伤害性神经末稍的有效绝大多数情况下，伤害性神经末稍的有效 刺激即为化学物质，刺激即为化学物质， 包括包括: : 神经递质类神经递质类（5-HT5-HT、组胺、组胺、AChACh）、）、 激肽类激肽类（缓激肽、赖氨酰缓激肽）、（缓激肽、赖氨酰缓激肽）、 代谢产物代谢产物（ATPATP、ADPADP、H+H+、K+K+）、）、 前列腺素类前列腺素类（PGE2PGE2）、）、 辣椒素辣椒素（CapsaicinCapsaicin）。）。 与与疼痛传导疼痛传导有关的神经递质和调质：有关的神经递质和调质： 许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程 ，包括：，包括： 神经肽类神经肽类: : P P物质（物质（SPSP）、神经激肽（）、神经激肽（NKANKA、 NKB)NKB) 经典递质类经典递质类：GluGlu）、）、GABAGABA、5 5HTHT、 NANA、腺嘌呤、腺嘌呤. . 阿片肽类阿片肽类（opioidopioid peptides peptides）亮氨酸脑啡肽）亮氨酸脑啡肽 、甲硫氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内啡肽、强啡肽、 内吗啡肽等。内吗啡肽等。 镇痛药（镇痛药（AnalgesicsAnalgesics) )是一类在不是一类在不 影响意识和其它感觉的情况下，影响意识和其它感觉的情况下， 能选择性地缓解或消除疼痛及伴能选择性地缓解或消除疼痛及伴 有的不愉快情绪（恐惧、紧张、有的不愉快情绪（恐惧、紧张、 不安等）。不安等）。 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛镇痛药按其作用机制、缓解疼痛 的强度和临床用途可以分为的强度和临床用途可以分为两大两大 类类。 其一是主要作用于中枢神经系统、缓其一是主要作用于中枢神经系统、缓 解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物 ，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不 受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为 麻醉性镇痛药。麻醉性镇痛药。 其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛 作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙 痛等）痛等） ，同时具有解热、抗炎作用，同时具有解热、抗炎作用 解热、镇痛、抗炎药。解热、镇痛、抗炎药。 镇痛药发展简史镇痛药发展简史 最早最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的 干燥物阿片干燥物阿片(opium)(opium) 18061806年，德国药师年，德国药师SertSertnerner提纯出吗啡提纯出吗啡 （Morphine)Morphine) 18321832年，年，RobiquetRobiquet发现甲基吗啡（可发现甲基吗啡（可 待因）待因） 18741874年，二乙酰吗啡（海洛因）合年，二乙酰吗啡（海洛因）合 成。成。 第二次第二次世界大战前后合成了哌替定世界大战前后合成了哌替定 、美沙酮等一系列具有吗啡样作用、美沙酮等一系列具有吗啡样作用 的药物，具有强大的镇痛作用，可的药物，具有强大的镇痛作用，可 用于各种原因引起的急、慢性疼痛用于各种原因引起的急、慢性疼痛 。 镇痛药的使用原则镇痛药的使用原则： 因为疼痛的性质和部位是很多疾病因为疼痛的性质和部位是很多疾病 的重要表现和诊断依据，的重要表现和诊断依据，在诊断未在诊断未 明时，不宜轻易使用镇痛药，以免明时，不宜轻易使用镇痛药，以免 掩盖病情，贻误诊断和治疗掩盖病情，贻误诊断和治疗 药物依赖性和药物滥用 Drug dependence and drug abuse 精神活性药物精神活性药物(psychoactive drugs)(psychoactive drugs) 麻醉药品（麻醉药品（narcotic drugs)narcotic drugs) 阿片类、可卡因、大麻等阿片类、可卡因、大麻等 2. 2. 精神药物（精神药物（psychotropic substancepsychotropic substance） 镇静催眠药巴比妥类、镇静催眠药巴比妥类、BDZBDZ类；中枢兴类；中枢兴 奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺 3. 3. 其它类其它类： 烟草、酒精、挥发性有机溶剂烟草、酒精、挥发性有机溶剂 药物依赖性药物依赖性 （Drug dependence)Drug dependence)： 药物与机体的相互作用所造成的一药物与机体的相互作用所造成的一 种精神状态，有时也包括身体状态种精神状态，有时也包括身体状态 ，它表现出一种强迫要连续或定期，它表现出一种强迫要连续或定期 用该药的行为和其它反应，为的是用该药的行为和其它反应，为的是 要去感受它的精神效应，或是为了要去感受它的精神效应，或是为了 避免由于断药所引起的不舒适。避免由于断药所引起的不舒适。 身体依赖性身体依赖性 （Physical dependence)Physical dependence)： 长期使用依赖性药物将使机体产生一长期使用依赖性药物将使机体产生一 种适应状态，这时必须有足够量的药种适应状态，这时必须有足够量的药 物，才能维持机体的正常功能状态，物，才能维持机体的正常功能状态， 若突然断药，生理功能就会发生紊乱若突然断药，生理功能就会发生紊乱 ，出现戒断症状。亦称生理依赖性。，出现戒断症状。亦称生理依赖性。 成瘾性：成瘾性： （Addiction)Addiction)。 药物依赖性使人产生一种内在的强药物依赖性使人产生一种内在的强 迫感，为了享受用药后的的迫感，为了享受用药后的的“ “欣快欣快” ” 感和避免断药所引起的戒断症状，感和避免断药所引起的戒断症状， 用药者不顾一切不断地寻觅和使用用药者不顾一切不断地寻觅和使用 药（毒）品，此即药（毒）品，此即成瘾性成瘾性 麻醉药品的管理和使用：麻醉药品的管理和使用： 国际三大公约：国际三大公约： 19611961年麻醉品单一公约年麻醉品单一公约 19711971年精神药物公约年精神药物公约 19881988年联合国禁止非法贩运麻醉药品和年联合国禁止非法贩运麻醉药品和 精神药物公约精神药物公约 国内三大法规：国内三大法规： 中华人民共和国药品管理法（中华人民共和国药品管理法（20032003） 麻醉药品管理办法（麻醉药品管理办法（19871987） 精神药品管理办法（精神药品管理办法（19881988） 吗啡（吗啡（MorphineMorphine ) ) 【构效关系构效关系】: : 第二节 吗啡类阿片受体激动剂 体内过程： p.o吸收快，首关消除明显，脂溶 性低，仅少量CNS中枢作用。其 经肝代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸仍具 有药理活性,主要以该形式经肾排泄 ，t2-3h，约持续6h。 阿片受体及阿片肽 阿片受体 阿片受体的多型性及功能： : 与镇痛、呼吸抑制、欣快 感、药物依存有关 ：与镇痛、缩瞳、镇静有关 ：与精神活动有关 研究史： 吗啡1803年被分离 1962年邹冈证明镇痛部位 在第三脑室周围灰质。 1973年 Snyder等提出脑 内存在阿片受体。 1975年 Hughes等成功分 离出脑啡肽。 19921993年 克隆出 阿片受体。 阿片受体在体内的分布： 阿片受体分布广泛，在中枢 神经系统中自脊髓至大脑皮 层均有存在，如：边缘系统 、蓝斑核、脊髓胶质区、丘 脑内侧、脑室及导水管周围 灰质、中脑顶盖前核、孤束 核、极后区、迷走神经背核 、肠肌。 【药理作用药理作用】 1. CNS1. CNS系统系统 镇痛镇静：镇痛镇静： 吗啡选择性激活吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内脊髓胶质区、丘脑内 侧、脑室侧、脑室 及导水管周围灰质的阿片受体及导水管周围灰质的阿片受体 ，产生强大的镇痛作用。，产生强大的镇痛作用。 吗啡也能激动吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的边缘系统和蓝斑核的 阿片受体阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑，改善疼痛所引起的焦虑 、紧张、恐惧等情绪反应，、紧张、恐惧等情绪反应， 并可并可 伴有欣快感。伴有欣快感。 对多种疼痛有效（对钝痛的作用对多种疼痛有效（对钝痛的作用 锐痛）。锐痛）。 镇咳：镇咳：直接直接抑制咳嗽中枢抑制咳嗽中枢，使咳嗽，使咳嗽 反射减轻或消失，从而产生镇咳作用反射减轻或消失，从而产生镇咳作用 。 抑制呼吸：抑制呼吸：治疗量吗啡治疗量吗啡可降低呼吸可降低呼吸 中枢对血液中枢对血液COCO 2 2 张力的敏感性和抑制脑张力的敏感性和抑制脑 桥呼吸调整中枢桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，使呼吸频率减慢， 潮气量降低；剂量增大，抑制作用增潮气量降低；剂量增大，抑制作用增 强。急性中毒时呼吸频率可减至强。急性中毒时呼吸频率可减至3-43-4 次次/ /分，最后呼吸停止，这是吗啡分，最后呼吸停止，这是吗啡急急 性中毒致死的主要原因性中毒致死的主要原因。 缩瞳缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经兴奋支配瞳孔的副交感神经。 中毒时瞳孔缩小，中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特针尖样为其中毒特 征征。 (5)(5)其它其它: : 兴奋延脑兴奋延脑CTZCTZ恶心恶心、呕吐。、呕吐。 抑制丘脑下部释放抑制丘脑下部释放: : 促性腺释放激素促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因促肾上腺皮质激素释放因 子子 二、平滑肌二、平滑肌 兴奋胃肠平滑肌兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，提高肌张力, ,减缓减缓 推进性蠕动推进性蠕动, ,引起便秘，用于止泻。引起便秘，用于止泻。 收缩胆道奥狄括约肌收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受，胆道排空受 阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。 提示：胆绞痛时合用阿托品。提示：胆绞痛时合用阿托品。 (3)(3)大大剂量时收缩支气管平滑肌剂量时收缩支气管平滑肌，故，故 支气管哮喘患者及肺功能不全者禁支气管哮喘患者及肺功能不全者禁 用。用。 (4)(4)提高膀胱括约肌的张力提高膀胱括约肌的张力，导致排，导致排 尿困难，尿潴留。尿困难，尿潴留。 ( (5)5)降低子宫张力降低子宫张力，对抗催产素对子，对抗催产素对子 宫的收缩作用，延长产程，产妇禁宫的收缩作用，延长产程，产妇禁 用。用。 三、三、 心血管系统心血管系统 扩张阻力血管及容量血管扩张阻力血管及容量血管，有时引起，有时引起 体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血 管运动中枢、促组胺释放和扩张外周管运动中枢、促组胺释放和扩张外周 血管等作用有关。血管等作用有关。 (2)(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高间接扩张脑血管而使颅内压升高，主，主 要由于呼吸抑制，要由于呼吸抑制，COCO 2 2 潴留使脑血管扩潴留使脑血管扩 张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者 禁用。禁用。 四、其它：四、其它： 抑制免疫系统和抑制免疫系统和HIVHIV诱导的免疫反应诱导的免疫反应 。 【作用机制作用机制】 1. 1. 研究简史研究简史: : 19621962年，我国学者邹刚等在脑室内注射年，我国学者邹刚等在脑室内注射 微量（微量（1010 g g）吗啡，确定吗啡的镇痛部吗啡，确定吗啡的镇痛部 位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰 质质 19731973年，年，TereniusTerenius、SnyderSnyder和和 SimonSimon分别证实体内阿片受体的存分别证实体内阿片受体的存 在。在。 同年用放射性标记方法证实：大鼠同年用放射性标记方法证实：大鼠 脑内有可饱和的、立体特异性阿片脑内有可饱和的、立体特异性阿片 类药物结合部位。类药物结合部位。 证实有特异性拮抗剂纳洛酮。证实有特异性拮抗剂纳洛酮。 19751975年陆续在人和动物体内找到了内源性年陆续在人和动物体内找到了内源性 吗啡样物质吗啡样物质脑啡肽脑啡肽（enkephalinenkephalin） 等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可 被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗 啡样物质的发现，为吗啡的受体学说啡样物质的发现，为吗啡的受体学说 奠定了基础。奠定了基础。 1991992 2年，阿片受体分子首次克隆成功年，阿片受体分子首次克隆成功 ，阿片类药物通过受体产生药效获得，阿片类药物通过受体产生药效获得 充分证据。充分证据。 2.2.有关研究现状有关研究现状: : (1)(1)阿片肽阿片肽: : (2)(2) 现已发现体内存在多种内源性的现已发现体内存在多种内源性的 可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽 类物质类物质, , 统称为统称为内源性阿片肽内源性阿片肽. . 甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalinLeu-enkephalin） -内啡肽内啡肽(-endorphin)(-endorphin) 强啡肽强啡肽A A、B B（Dynorphin ADynorphin A、B B） 内吗啡肽内吗啡肽 I I、IIII（Endomorphin IEndomorphin I、 II)II) 阿片肽分布与阿片受体的分布比较阿片肽分布与阿片受体的分布比较 一致，一致，CNSCNS和外周如自主神经节、和外周如自主神经节、 肾上腺、消化道等均有分布肾上腺、消化道等均有分布 (2)(2)阿片受体阿片受体 阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内 ： 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 密度较高密度较高-这些结构与痛觉的感受和这些结构与痛觉的感受和 整合有关。整合有关。 边缘系统及蓝斑核边缘系统及蓝斑核密度最高密度最高-与情与情 绪、精神活动有关。绪、精神活动有关。 中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关。与缩瞳有关。 延脑的孤束核延脑的孤束核与咳嗽反射有关。与咳嗽反射有关。 脑干极后区脑干极后区与恶心呕吐有关。与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌迷走神经背核、肠肌也有阿片受也有阿片受 体存在。体存在。 3.3.镇痛机制：镇痛机制： （1 1）痛感觉向中枢传导过程中，）痛感觉向中枢传导过程中， 痛觉刺激感觉神经末梢并释放痛觉刺激感觉神经末梢并释放GluGlu （谷氨酸）谷氨酸）和和SPSP（P P物质）物质），作用于，作用于 相应受体而完成痛觉冲动向中枢相应受体而完成痛觉冲动向中枢 的传递引起疼痛。的传递引起疼痛。 （） （）脑啡肽神经元释放脑啡肽神经元释放脑啡肽脑啡肽，作，作 用于用于感觉神经突触前、后膜上的感觉神经突触前、后膜上的阿片阿片 受体受体，通过，通过GG蛋白偶联，抑制腺苷蛋白偶联，抑制腺苷 酸环化酶、促进酸环化酶、促进KK + + 外流、减少外流、减少CaCa2+ 2+内 内 流，从而抑制突触前神经递质释放和流，从而抑制突触前神经递质释放和 使突触后膜使突触后膜超极化超极化，最终减弱痛觉信，最终减弱痛觉信 号的传递，产生镇痛作用。号的传递，产生镇痛作用。 （）吗啡类外源性阿片类药物通过（）吗啡类外源性阿片类药物通过 作用于作用于脊髓胶质区脊髓胶质区、丘脑内侧、脑丘脑内侧、脑 室及导水管周围灰质，室及导水管周围灰质，模拟内源性模拟内源性 阿片肽阿片肽而发挥镇痛作用。而发挥镇痛作用。 作用于作用于边缘系统边缘系统和和蓝斑蓝斑的阿片受体的阿片受体 ，则可减缓疼痛所引起的不愉快、，则可减缓疼痛所引起的不愉快、 焦虑等情绪和致欣快。焦虑等情绪和致欣快。 第三节第三节 吗啡类药物的临床应用吗啡类药物的临床应用 吗啡作为强有力的镇痛剂,已被临床 广泛应用癌痛及各种急、慢性顽固 性疼痛治疗“显著特点是常用的阿片 受体完全激动剂无天花板效应,可遵 从用药个体化原则,增加剂量直至满 意镇痛为止“ 又由于吗啡类药物的成瘾性,临床 应用受到一定程度的限制“随着WHO 三阶梯癌痛治疗方案的推广,不仅 仅在癌痛治疗方面,对良性疾病产 生的恶性疼痛的治疗,也产生了积 极的推动作用“ 但吗啡类药物也存在一定的药限,对 传入神经阻滞痛及肌肉痛一般无效“ 如神经或脊柱的损伤;骨痛属阿片半 反应性疼痛,单用效果不佳,应联合 应用NSAID;神经压迫痛亦属阿片半 反应性疼痛,单用效果不充分应辅助 皮质激素或放疗 “ 其禁忌证有： 婴儿!哺乳期妇女!肝功不全!肺心 病!哮喘!颅脑损伤等“ 吗啡类制剂除镇痛外,临床上也常 用于心源性哮喘!腹泻等治疗。 1、治疗慢性顽痛 治疗慢性顽痛,特别是癌痛,应遵从 WHO所推荐原则“即按阶梯给药,口服 给药!按时给药!个体化给药,注意具 体细节“对应用吗啡类镇痛剂的患者, 应对其进行密切监护,细致观察其镇 痛效果!副作用发生情况等,以期获得 最佳疗效及最大限度地减轻副反应“ 当癌痛患者使用吗啡类药物不能缓 解疼痛,并且出现不能耐受的副作 用时,可视为阿片不敏感性疼痛“应 通过改变用药途径或选择其他类型 的吗啡类药物镇痛“ 2、首次用量及用药剂量确定 对于从未用过吗啡类药物的病人, 初次给药口服5mg即可达到满意疗 效“若用药后24小时疼痛仍未缓解, 则应开始递增剂量,增加首次剂量 的50%,或将首次剂量于4小时内重 复应用,以达完善镇痛效果“ 若首次剂量后疼痛消失,但出现嗜 睡,则应在后来的用药中减量50%“ 对儿童!老人及肝肾功能不全的患 者,首次剂量应减少“值得注意的是 ,同等剂量的注射用吗啡,是口服吗 啡的3倍“即当注射方式改为口服时 ,应给与过去24小时注射总量的3倍 量口服“ 3、对哌替啶的认识 在过去相当长一段时间里,由于对 吗啡认识不足和缺乏使用经验,规 定用哌替啶代替吗啡作为主要的常 用麻醉性镇痛剂使用“以至到现在 还有些地方仍将哌替啶作为缓减顽 痛的主要药物去使用“ 众所周知,哌替啶在体内代谢后形 成去甲哌替啶,具有中枢神经毒性 作用“其镇痛效能仅为哌替啶的 50%,但其毒性确是哌替啶的2倍, 半衰期更是长达哌替啶的10倍左 右“ 故反复大量使用后,势必导致毒性 代谢产物体内积聚,引发神经系统 中毒症状,如癫痫发作!肌痉挛!抽 搐!震颤甚至意识状态改变等“短期 急性痛可临时应用,禁忌长期用于 慢性顽痛,包括癌痛的治疗“ 4、非口服途径 经直肠用药 对于一些不能口服 的患者,可采用经直肠用药方式“如 口服剂量的硫酸吗啡控释片,在不 改变用药量及时间间隔的同时,可 直接改为直肠用药“ 用药方法:排空直肠,必要时可行 适度清洁灌肠“恶液质或脱水患者, 先注入直肠5-10ml温水“患者取侧 卧位,将药片轻柔塞入直肠4-6cm处 即可“若用药量较大,可将药粒装入 胶囊后塞入直肠“有报道口服改直 肠用药后,胃肠道副作用明显减少“ 患者自控镇痛术(PCA) 是近年来 兴起的一种良好的镇痛模式“对于吞 咽困难!胃肠道功能障碍(如胃肠瘘 等)!顽固性难以控制的剧烈疼痛及 副作用明显难以接受者,可酌情应用 PCA模式用药“ PCA方法有: 皮下PCA 方法简单易行,适用于病 情较稳定可较长期接受PCA的患者“ 静脉PCA 适用于终末期及全身性 剧烈疼痛患者“ 硬膜外PCA 国内研究很多,应用得 当可有效提高癌痛缓解率并降低副 作用的发生“尤其适用于疼痛范围 较大患者“ 神经根!干!末梢阻滞PCA,适用于需 连续神经阻滞除痛的患者“常用药 物有:吗啡!芬太尼!氯胺酮!丁丙诺 啡!氟哌啶醇!咪唑安定等“ 透皮吸收系统 由于芬太尼的 亲脂性,当其缓慢释放时可被皮下 脂肪吸收,脂肪吸收达饱和状态后, 芬太尼才会进入循环中,从而起全 身镇痛作用“其皮肤吸收的速度由 芬太尼贴膜和皮肤接触面的特殊膜 控制“ 首次使用1贴约6-12小时可达有效 血药浓度,12-24小时达相对稳态, 达峰值后可维持72小时“去除贴剂 后血药浓度逐渐下降,约172.3小 时下降50%“但此种方法芬太尼周转 较慢,故对疼痛程度易变者,效果不 佳“对稳定的伤害性疼痛控制效果 较好“ 5、 依赖性问题 （1）生理依赖(躯体依赖) 吗啡类药物连续使用一段时间后,形 成耐受“突然停药或用量不足或使用 拮抗剂,将出现戒断症状“ 其特点表现为,反复用药之后作用 效力下降,作用时间缩短,需要增加 剂量或缩短给药时间才能维持治疗 效果“此乃正常生理药理学现象, 在正确使用吗啡类药物的情况下, 不应成为停药的理由“吗啡的用量 变化范围很大,可起到有效镇痛的 剂量即为合适的剂量,不应因担心 成瘾的问题,而过分慎用“ 临床经验证明,患者因顽固性疼痛 的折磨,获取镇痛药的唯一目的是 为了有效地止痛,若疼痛经其他途 径治疗获得解除,镇痛药物就可停 用“ 与成瘾者以单纯追求精神刺激享受 为获药目的,有本质的区别“,临床 曾遇到过直肠癌术后,因骨转移剧 烈疼痛而大量服用从阿司匹林到硫 酸吗啡等各种镇痛药物,后经相应 神经毁损术治疗后,疼痛消除而完 全撤药等类病例“ （2）精神依赖(成瘾) 一种反映心理异常的行为表现“单 纯以追求精神享受为用药目的,不 择手段和不由自控地渴望得到药物 ”用药后可获得一种特殊的心满意 足的“欣快感! 飘感”,根深蒂固 地在心理上形成了对吗啡类药物的 依赖“ 6、 阿片类药物副作用及其处理 .便秘 应注重预防性治疗,在计 划长期予以吗啡类药物治疗疼痛时 ,就应考虑到便秘的问题“预防性治 疗便秘效果优于已出现便秘的治疗 “保证饮食中的纤维成份, 选用刺激性泻药如番泻叶!山梨醇 等“也可直肠局部甘油栓,或采取小 量灌肠方式,灌肠液组成:温水!甘 油!油或磷酸盐!果导及液体石蜡也 可试用“ .恶心!呕吐 应该常规应用止吐 药,灭吐灵!东莨菪碱!氟哌啶醇等“ 将给药途径更改为直肠或皮下,也 可在一定程度上起到预防作用“5- HT拮抗剂类药物对非梗阻性恶心! 呕吐有效,如恩丹西酮等“ .嗜睡!镇静 可先行饮食调节, 如茶!咖啡等“也可酌情加用咖啡因 !利他灵等“必要时可改变用药途径 如PCA等或减少单次用药剂量,增加 用药频率以降低血药浓度峰值“ .呼吸抑制 吗啡受体拮抗剂纳洛酮为治疗首选 药物“用法:纳洛酮0.4mg溶于10ml 生理盐水,缓慢静脉输入 0.5ml(0.02mg)/min,随呼吸调节剂 量“ .瘙痒 可能与皮肤干燥!消瘦! 肝胆疾病!情绪及药物有关“不推荐 过多使用抗组织胺类药物“可行皮 肤护理及激素类软膏治疗,也可试 用三环类抗忧郁药物,对严重瘙痒 者可使用低浓度异丙酚静脉点滴治 疗“ 第四节 吗啡的临床应用进展 吗啡及其衍生物是临床解除剧烈疼 痛的主要药物。哌替啶止痛作用较 吗啡弱，镇痛时间短 ,仅2.5 3.5h ,体内代谢物去甲哌替啶 t1/2 1314h ,反复使用易蓄积而 产生中枢神经兴奋作用 ,且注射给 药可致局部炎症和组织硬结 ,因此 不宜用于需长期用药的患者。 在 WHO 推荐的“癌症三级止痛阶 梯治疗方案”中 ,提倡对重度疼痛 病人使用吗啡 ,不主张用哌替啶。 据统(计发达国家的吗啡消耗量 每 百万人约定日剂量)为发展中国家 的27 倍 ,是我国的91倍 。 为方便癌症病人的镇痛用药 ,国家 药品监督管理局下发通知 ,取消癌 症病人镇痛使用吗啡的极量限制 , 由医师根据病情需要和耐受情况决 定剂量。近来对吗啡临床应用的新 探索 ,使吗啡的使用更安全有效 , 可促进吗啡类药物的应用 ,达到控 制疼痛的目标。 1.吗啡的药动学和药效学吗啡的药 动学和药效学具有明显的个体差异 。吗啡的体内过程符合二室开放模 型。主要通过肝脏代谢 ,与葡萄糖 醛酸结合。 国人与白种人有明显的种族差异。 静注吗啡国人的血药浓度(AUC 值) 明显低于白种人 ,对吗啡及其代谢 物(吗啡-3-葡萄糖醛酸结合物,吗 啡-6-葡萄糖醛酸结合物)的清除率 均高于白种人。 药效学方面 ,呼吸抑制程度和降低 血压效应白种人强于国人 ,但国人 的消化道(恶心、呕吐、便秘等)不 良反应发生率和程度均大于白种人 有人用疼痛程度、剂量及症状、疼 痛综合征及精神痛苦状态等参数计 算吗啡的升级指数 ,以此作为临床 测算吗啡个体差异和耐受性的指标 。 2.用药方法进展 .口服给药 吗啡口服给药吸收好,0.51h 发 挥镇痛作用 ,1次给药镇痛作用可 持续46h。 合适的剂量和给药间隔是取得满意 效果的前提。吗啡普通片需每4h给 药1次 ,而吗啡控释片可每12h用药 1次。 临床试验表明 ,吗啡控释片每12h 1次可有效地控制晚期癌症的慢性 中度以上的疼痛 ,与普通片每4h 1 次比较 ,在疼痛强度差、疼痛缓解 度、中度以上疼痛缓解率及镇痛评 分等指均无明显差异 , 一般服用3d 后可达稳定、有的镇 痛状态。但由于吗啡的耐受性及个 体差应加强监测 ,根据疼痛变化及 病情变化 ,调整药剂量 ,以达到最 佳镇痛效果 。 .直肠给药 有人试验了吗啡控 释片直肠给药的镇痛果。150 例各 类晚期癌症病人 ,随机分为两组， 分别采用口服和直肠给药 ,结果显 示 ,直肠给药组止痛效果明显优于 口服给药组 ,显示吗啡控释片直肠 给较口服给药止痛时间长 ,副作用 小 。 另有对20 例重度以上癌痛且伴有 不完全性肠梗的癌症患者 ,直肠给 予吗啡控释片 ,结果镇痛效率为70 %,生活质量明显改善 。对不适口 服给药的中度以上疼痛的患者可直 肠给予啡控释片。 .肺部给药 有实验表明,健康试 验者用吗啡水溶液化吸入 ,血药浓 度高 ,并用于临床腹部手术的TM痛 。有人研制了AERX 肺部给药装置 ,将吗溶液置一可折迭的塑料容器 中 ,在压力作用,经一系列2.5m 的小孔后形成直径为 (2.950.06)m的气溶胶. 对这种肺部给药系统的研究表 ,tmax 为(2.70.8)min ,AUC(0 360min)近100 %,与注射给药相当 ,并且血药浓度与量成正比。因此 采用合适的气溶胶给药系不仅吸收 快 ,而且能达到全身治疗的作用 .糊剂外用给药 耶鲁大学医 学院神经外科的 Charles Neham 研制了一种由甲泼尼松、氨己酸 、吗啡及维胶原质组成的糊剂 , 用于需要缓解慢性背而施行减压 手术的病人 ,直接涂到手术中暴 露的硬膜上。 共选60例病人分为两组 ,一组接受 安慰剂 ,一组为试验组。结果:试 验组术后疼痛显减轻 ,97 %病人疼 痛完全消失 ,术后即时镇痛作用明 显 , 住院期间使用止痛剂的量明显减少 ，这种作用能在术后持续 6wk。未 发现使用糊直接引起的副作用 ,两 组的瘢痕都没有增加。 硬膜外给药及注射给药 皮下 注射、静脉注射是临床常用的给 药方法。近年来人们关注于硬膜 外注射吗啡用于手术后镇痛。 有人对 300 例胸、上腹部及妇产 科手术病人 ,随机分为两组各150 例 ,分别术中注入吗啡 +0.5%布比 卡因混合液与术后硬膜外注入吗啡 +0.375 %布比卡因混合液 ,对镇痛 其效果及并发症做 60h 以上的观 察，对照结果，两组术后镇痛效果 无差异 ,但血压下降、恶心呕吐的 并发症术后组明显高于术中组 。 另有人试验硬膜外注射吗啡复合丁 哌卡因对儿童术后镇痛的效果和安 全性 ,选择腹部或下肢手术的患儿 23 例 ,术毕以0.125%布比卡因及吗 啡 5g(kgh) 按 0.5ml/h 进行 硬膜外持续注入 , 结果术后无痛及轻微痛 22/23 (95.65%) ,中度痛 1/23(4.35% ) ,血压、心率、呼吸稳定 ,无明显 呼吸抑制 , 恶心、呕吐发生率分 别为 17.39% ,8.70%,认为是儿童 较为安全有效的术后镇方法之一 。 可待因（可待因（Codeine)Codeine) 作用与吗啡相似，但强度较弱作用与吗啡相似，但强度较弱 。 镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1 11010左右