课件：传出神经系统药理概论.ppt

传出神经系统药理学概论 Overview of neuromuscular junction and autonomic ganglia,华西药学院药理教研室 旷喜,神经系统,传入神经（感应器 中枢） 局麻药,外周神经系统,脑,脊髓,中枢神经系统,传出神经（中枢 靶组织）,传入神经 afferent nerve，centripetal nerve 具有从神经末梢向中枢传导冲动的神经称为传入神经。当于所有的感觉神经。实际上把传入神经称为传入（神经）纤维（afferent fiber）或传入神经元则更为确切。从任何一个感觉部位出发向中枢传导冲动的全部途径称为传入神经径路（afferentpathway）。传入神经由感觉神经纤维组成，其直接接触到灰质的后角。,第一节 传出神经系统的结构与功能,自主神经系统：分为交感神经和副交感神经，能独立完成生理调节功能，从中枢发出后需经神经节才到达效应器。 运动神经支配骨骼肌，不更换神经元。,神经节是功能相同的神经元细胞体在中枢以外的周围部位集合而成的结节状构造。表面包有一层结缔组织膜，其中含血管、神经和脂肪细胞。被膜和周围神经的外膜、神经束膜连在一起，并深入神经节内形成神经节中的网状支架。 按生理和形态的不同，神经节可分为脑脊神经节（感觉性神经节）和植物性神经节两类。脑脊神经节在功能上属于感觉神经元，植物性神经节包括交感和副交感神经节。交感神经节位于脊柱两旁。副交感神经节位于所支配器官的附近或器官壁内。在神经节内，节前神经元的轴突与节后神经元组成突触。神经节通过神经纤维与脑、脊髓相联系。,运动神经系统 自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达骨骼肌,自主运动神经 自中枢发出后，中途在神经节更换神经元，然后到达效应器,交感神经与副交感神经 的区别：,中枢部位不同： 交感神经：源于脊髓胸腰段灰质侧角。距离效应器官较远，节前纤维短，节后纤维长。 副交感神经：源于脑干内第、对脑神经的神经核以及脊髓骶段。节前纤维长，节后纤维短。,。,支配范围不同： 刺激交感神经节前纤维引起的反应比较弥散；交感神经支配范围广：头颅各器官，胸腹腔内脏,全身皮肤粘膜血管。 刺激副交感神经节前纤维引起的反应则比较局限。 副交感神经支配范围稍窄：大部分血管、汗腺、立毛肌,肾上腺髓质只受交感神经支配。,交感神经与副交感神经 的区别：,传出神经系统生理功能,大部分内脏器官及其组织都接受交感与副交感神经纤维的双重支配，而两者的作用往往呈现生理性拮抗效应。 通过中枢神经系统的调节，从正反两方面使内脏器官的活动表现为协调一致。,第二节 传出神经系统的递质,神经传递是化学物质的传递，即神经递质（neurotransmitter)。递质作用于次一级神经元或效应器细胞突触后膜上的受体，引起离子通道的开放和离子流的改变或其他作用，重新产生电冲动或生物学效应，从而实现神经冲动的化学传递。,神经递质的发现,德国科学家洛伊维（Otto Loewi）在1920年做了一个巧妙的实验：,两个蛙心：蛙心1带有神经，蛙心2不带神经。 刺激1的迷走神经引起心跳抑制，将其心脏中的灌流液吸出转移到心脏2，后者的心跳也变慢。同样地刺激心脏1的交感神经，将其中的灌流液移至心脏2，后者的心跳也加速。,蛙心1,蛙心2,这些实验结果第一次在历史上证明：神经并不直接作用于肌肉，而是通过释放化学物质来起作用。迷走神经末梢释放一种物质可抑制心脏活动，而交感神经末梢释放另一种加速心脏活动的物质。 英 .H.H.Dale于1930年证明了副交感神经末梢、交感神经的节前纤维和运动神经末梢：ACh,外周神经末梢效应器的神经递质：,外周递质,中枢神经元突触前膜突触后膜受体：,中枢递质,洛伊维和戴尔在1936年荣获诺贝尔生理学或医学奖,当洛伊维于1920年发现迷走物质时，也曾同时刺激了灌流蛙心的加速(交感)神经，从而也发现了加速心跳的“交感物质”。 关于“交感物质”究竟是什么，由于技术上的困难，各实验室结果很不一致，争论很多，进展一直很慢。最初认为这个神经递质就是肾上腺素,后来有发现不是肾上腺素。 直至1946年，瑞典的冯阿勒尔才成功地分离出这个拟交感物质，认为无论从生物学作用上还是化学结构上都不是肾上腺素，而是与肾上腺素最接近的去甲肾上腺素。,Sir Bernard Katz 卡茨,Ulf von Euler 冯阿勒尔,Sweden,Julius Axelrod 阿克塞尔拉德,United Kingdom,USA,for their discoveries concerning the humoral transmittors in the nerve terminals and the mechanism for their storage, release and inactivation.,1970 年诺贝尔医学和生理学奖获得者,神经系统的主要细胞组成,神经元细胞:神经系统表现出来的一切兴奋、传导和整合等机能特性都是神经元细胞的机能。 神经胶质细胞:胶质细胞占脑容积一半以上，数量大大超过了神经细胞，但在机能上只起辅助作用。,神经元,1.神经元(neuron)的结构,神经系统结构与功能的基本单位,胞体,突起,树突(dendrite):多个,轴突(axon):一个,2.主要功能,接受刺激 传递和整合信息,根据轴突的数目，分为单极神经元、双极神经元和多极神经元三大类。,神经元的分类：,神经元细胞之间通过突触发生广泛联系,神经动作电位可传递 神经元之间或神经元与肌细胞之间在结构上无直接联系 突触：将一个神经元冲动传到另一个神经元或另一细胞的特殊结构,传出神经突触及其超微结构,突触（突触前膜、突触间隙、突触后膜） 突触间隙（15-1000nm) 运动终板(运动神经与骨骼肌纤维之间的突触，是连接 神经电信号和骨骼肌收缩过程的中间桥梁） 膨体、囊泡（20-50nm),神经突触的超微结构,交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。突触前末梢内含有大量囊泡状结构称为突触囊泡（synaptic vesicle),是突触部位最具特征性的结构。,突触是客观存在的实体,突触内囊泡,突触的分类,按接触部位,轴突树突形突触(C) 轴突胞体型突触(B) 轴突轴突型突触(A),按作用,兴奋性突触 抑制性突触,突触前膜：,突触的基本结构,突触小泡 （神经递质）,突触间隙：,突触后膜：,受体,递质弥散,突触亚细胞结构主要含有线粒体和囊泡(vesicle)。每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。,突触传递的基本过程,AP传到轴突末梢,突触前膜去极化,Ca2+通道开放,Ca2+内流入前膜内,突触小泡前移与前膜融合、破裂,递质释放入间隙,弥散至后膜与其受体结合,突触后膜对某些离子通透性增加,突触后膜电位发生变化,总和效应,突触后神经元兴奋或抑制,突触传递的特征,突触延搁,时间总和,空间性总和,神经元之间突触处的信息传递比轴突慢,短暂的时间内重复刺激产生的效应有累积作用,不同区域的数个突触传入对神经元产生 累积作用,传出神经的分类,在突触，传导的核心是神经递质，通过递质完成神经冲 动在突触部位的换能过程。 胆碱能神经（Ach) 去甲肾上腺素能神经(NA) 多巴胺能神经(DA) 非肾上腺素能非胆碱能（NANC)：ATP,5-HT,NPY,NO等,胆碱能神经：兴奋时末梢释放Ach。包括：,全部交感神经和副交感神经的节前纤维； 全部副交感神经的节后纤维； 极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经; 支配肾上腺髓质的内脏大神经(相当于节前纤维)； 运动神经。,去甲肾上腺素能神经 也称为肾上腺素能神经(adrenergic nerve)： 兴奋时末梢释放NA。 大部分交感神经节后纤维均属此类。,传出神经递质的代谢,乙酰胆碱（Acetylcholine, Ach) 1、合成,2、释放：胞裂外排 3、消除：胆碱酯酶水解,突 触 间 隙,ChAc： 胆碱乙酰化酶,ChAc,AcCoA： 乙酰辅酶A,乙酰胆碱在胆碱能神经末梢合成，进入囊泡储存,AcCoA,:Ach,胞裂外排（exocytosis)的过程,神经冲动,释放到突触间隙的乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解而中止作用，每一分子的 AchE 1min内可水解105分子Ach。,去甲肾上腺素（Noradrenaline ,NA) 来源：是一种神经递质， 主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。,肾上腺素（adrenaline，AD；epinephrine,E）,来源：是肾上腺髓质的主要激素 主要由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌 性质：不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质 在中性尤其碱性溶液中迅速氧化变色而失效,肾上腺素，不是主要的突触神经递质，但是能作用于肾上腺素受体。,去甲肾上腺素（Noradrenaline ,NA) 1、合成,2、释放：胞裂外排 3、消除：摄取1，摄取2,由酪氨酸经多步反应合成，其中酪氨酸羟化酶是限速步骤。 合成的NA储存于囊泡中。囊泡有大小之分，生理状态下释放以小囊泡为主，应激状态时以大囊泡释放为主。,酪氨酸,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,多巴胺羟化酶,多巴脱羧酶,酪氨酸羟化酶,甲基转移酶,神经冲动传导到神经末梢后通过胞裂外排将去甲肾上腺素释放到突触间隙，作用于突触后膜的受体，而后被再摄取入细胞,摄取l: 释放到突触间隙中的NA大部分被突触前膜迅速摄取入神经末梢内，并被再摄入囊泡中贮存，这称为摄取l（神经摄取）。 它是释放至突触间隙的NA作用终止的主要方式，摄取量占75一90。摄取1是一种依赖于胺泵的主动转运过程。摄取1对去甲肾上腺素的选择性大于肾上腺素。,摄取2: 神经末梢内囊泡外的NA可被线粒体膜所含单胺氧化酶(MAO)灭活。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取NA、Adr和异丙肾上腺素，称为摄取2(非神经摄取） 。 摄取2对肾上腺素的选择性大于去甲肾上腺素。二者被摄取2摄取之后，即被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和MAO灭活。尚有少量NA从突触间隙扩散到血液中，主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。,小结,第三节 传出神经系统的受体,根据递质受体分布的部位不同： 突触前膜受体，突触后膜受体 根据递质选择性与受体结合的不同： 1、胆碱受体(acetylcholine receptor)：能选择性与Ach相结合的受体。 2、肾上腺素受体(adrenoceptor) ：能选择性与NA、AD相结合的受体。,一、胆碱受体 (cholinergic receptor，cho1inoceptor) 是能选择性地与ACh结合的受体，由于其对某些药物反应不同，又可分为两类:： 1.毒蕈碱型胆碱受体(M胆碱受体) ：对毒蕈碱(muscarine)较为敏感. 主要分布：胆碱能神经节后纤维所支配的效应器，如：心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌和各种腺体。,M受体激动效应,抑制循环：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压降低； 兴奋平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩； 瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩； 腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加。,近年来发现，M胆碱受体可分为5种亚型，其中主要的是M1，M2和M3三种亚型。 M1受体主要位于大脑皮质、海马、纹状体和外周神经节及分泌腺体。调节大脑的各种功能，调节汗腺和消化腺体的分泌。中枢M1受体的激动剂可用于治疗早老性痴呆症，外周M1的拮抗剂可治疗消化道溃疡。（哌仑西平） M2受体主要分布在心脑的周围效应器组织。引起心脏收缩力减弱，心率减慢。M2受体的激动剂可治疗冠心病和心动过速，拮抗剂则用于心动徐缓性心律失常。（加拉碘铵） M3受体主要位于腺体和平滑肌。M3受体激动剂用于治疗血管痉挛，术后腹气胀和尿储留；拮抗剂治疗慢性阻塞性呼吸道疾病和尿失禁等。（达非那新）,乙酰胆碱作用于细胞膜M受体通过G蛋白影响离子通道开放,2. 烟碱型胆碱受体(N胆碱受体)：对烟碱(nicotine)较为敏感。 位于神经节细胞膜上者称为NN受体, 特异性阻断药为六甲双铵; 位于骨骼肌细胞膜上者称为NM受体，特异性阻断药为筒箭毒碱。 N受体激动效应：神经节兴奋，骨骼肌收缩 激动剂可用于治疗早老性痴呆，NN受体拮抗剂可治疗高血压，NM受体的拮抗剂用于松弛骨骼肌。,N受体是含离子通道受体，配体门控型阳离子通道受体,二、肾上腺素受体 (adrenergic receptor，adrenoceptor) 是能选择性地与NA或Adr结合的受体，分为两大类： 1型肾上腺素受体 根据受体对选择性激动药和拮抗药的亲和力不同，可分为1和2受体。 1 受体：能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，并为哌唑嗪阻断的受体称为1受体， 主要分布：在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上。如：血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏、肝脏； 1激动效应：血管收缩（血压升高），瞳孔放大。 2受体：能被可乐定激动，并被育亨宾阻断的受体为2受体， 主要分布：在血管平滑肌、血小板、脂肪细胞，去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢（突触前膜上）。 2激动效应：血管平滑肌收缩；胰岛素释放抑制等； 突触前膜上2激动效应：负反馈抑制去甲肾上腺素释放。,2型肾上腺素受体 主要分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上。分为3种亚型。 1受体：主要分布在心脏、肾小球旁系细胞，其选择性激动药为地诺帕明，阻断药为美托洛尔； 1激动效应：心脏兴奋。 2受体：主要分布在支气管平滑肌、骨骼肌血管和冠状血管、肝脏，其选择性激动药为特布他林，阻断药为布他沙明； 2激动效应：支气管平滑肌松弛，骨骼肌血管和冠状血管舒张，分解脂糖。 突触前膜上2激动效应：正反馈调节去甲肾上腺素释放。 3受体：主要分布在脂肪细胞，受体激动引起脂肪分解。,去甲肾上腺素作用于受体后通过G蛋白将信号传导到细胞内,3、多巴胺受体 (dopamine receptor) 是能选择性地与DA结合的受体，分为以下亚型。 Dl受体：位于肾血管平滑肌。 D2受体：位于突触前膜和平滑肌效应器细胞。 D3受体:位于中枢 D4受体：位于中枢、心血管系统,同一组织多种受体共存,胆碱受体与肾上腺素受体在许多组织中共存。 许多组织可有几种肾上腺素受体亚型共存 其受双重支配的效应器表现优势支配神经的作用。,去甲肾上腺素能神经兴奋，有利于机体运动、观察、应激等，表现心脏兴奋、血管收缩、血压上升、支气管和胃肠道平滑肌松弛、瞳孔扩大等。 胆碱能神经兴奋时使机体对外界的反应下降，进行修整和积蓄能量，表现为心脏抑制、血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌收缩，瞳孔缩小等。,三、 受体的生物效应及机制,传出神经递质效应的分子机制,第一信使,受体,cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+,激酶,生物效应,第一信使作用于受体后通过第二信使（小分子）将信号传导到细胞内,什么是第一信使？,细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分子，将信息从某一细胞传递至另一细胞，即为第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子等；细胞内的信息分子，即为第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，则承担将细胞接受的外来信息转导至细胞内，最终引起相应的生物效应，其信息传递过程一般为： 第一信使 受体 第二信使 效应蛋白质 生物效应,受体反应的分子机制 递质、药物与受体结合后，如何产生物效应，至今了解不全面。 目前认为存在几种偶联方式。 1、离子通道偶联受体 离子通道偶联受体本身既有信号结合位点，又是离子通道 阳离子通道:nAch（四个亚单位组成五聚体）、谷氨酸受体 阴离子通道：GABA受体 细胞器：IP3受体（使肌质网中钙离子释放）,N受体属于配体门控离子通道受体。N受体是一种脂蛋白，由4种5个亚基组成，包括两个亚基，一个亚基，一个亚基和一个亚基：。 这5个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道，在两个亚基上各有一个Ach结合位点，当Ach与亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞外Na+、Ca2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收缩。,2、G蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）偶联受体 大多数第一信使与受体结合后经G蛋白在细胞内产生第二信使，第二信使包括cAMP、cGMP、IP3、DAG,G蛋白耦联受体 G蛋白：GTP结合调节蛋白 G蛋白效应器 第二信使,G-蛋白位于细胞膜内侧，由、三个亚单位组成的三聚体。根据、亚单位的不同，可以作如下分类： (1)兴奋性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸环化酶(AC) ，使cAMP增加。 (2)抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP减少。 (3)Gt：可以激活cGMP磷酸二酯酶，同视觉有关。 (4)Go：可以产生百日咳杆菌毒不导致的一系列效应。 (5)Gq：同PLC偶联，在磷脂酰肌醇代谢途径信号传递过程中发挥重要作用。 (6)小G蛋白:这类G蛋白具有鸟核苷酸的结合位点，有GTP酶活性，其功能也受鸟核苷酸调节，但与跨膜信息传递似乎没有直接相关。在结构上不同于前述的G蛋白，分子量较小，在20-30kDa之间，不是以、三聚体方式存在，而是单体分子。（Ras, Rho蛋白),（1）M受体激动后通过G-蛋白 激活 磷脂酶PLC 增加 三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG )的形成 产生 一系列的生物效应。 (2)1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联1受体，通过Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DAG的形成，而产生作用。,(3)2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联2受体,通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。 (4)2受体与(Gs) 偶联2受体，通过Gs激活激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，而产生作用。,3.酶耦联受体,当配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性 1、酪氨酸激酶受体（RTKs） 2、丝氨酸/苏氨酸激酶受体 3、酪氨酸磷酸脂酶受体 4、鸟苷酸环化酶受体 激活的RTK传递信息的方式有：蛋白磷酸化和蛋白质蛋白质之间相互