医药级聚山梨酯80质量分析与对策.doc

医药级聚山梨酯80的质量分析与对策 李岿，孔凡志，仲崇利 （辽宁奥克医药辅料有限公司, 辽阳111003） 摘要 简要介绍了吐温-80聚山梨酯80的结构、性质以及在医药上的应用，重点分析了药用吐温80聚山梨酯80的质量状况，针对存在的质量问题并结合2015版注射级公示标准的要求，介绍了在制备吐温80聚山梨酯80过程中应采取的相应措施和解决办法。 关键词 吐温-80聚山梨酯80 性质 生产 应用 中图分类号：R921.2 文献标识码：A 文章编号： Quality Analysis and Measures of Pharmaceutical Grade Tween 80Polysorbate 80 Li kKui, Kong fFanzhi, Zhong cChongli (Liaoning Oxiranano Medical Material CoO.,Ltd.TD, liaoyang 111003) Abstract The paper introduced briefly structureion, property and application of pharmaceutical grade tween 80Polysorbate 80. Regarding to For the quality problem and compared with demand of the ChP 2015 injectableion level of the public standards, the article provides emphatically analyzed quality status. To take the corresponding measures and solutions to be was introduced in the production process. Key words Tween 80Polysorbate 80 property production application1. 简介 聚山梨酯 80（Ppolysorbate 80）又名吐温-80（ Ttween 80）又名聚山梨酯 80，化学名聚氧乙烯（20）山梨醇酐单油酸酯，相对平均分子质量1309. 68，以失水山梨醇为骨架，侧链连接具有亲水特性的3个氧乙烯链、1个具有亲脂特性的脂肪链。由于环氧乙烷链段的亲水性，决定了聚山梨酯 80吐温80具有较大的HLB值（15.0），外观为淡黄色至橙黄色的黏稠液体，味微苦略涩，相对密度 1. 06 1. 09。聚山梨酯 80吐温80属于两亲型非离子表面活性剂，能与水、甲醇、乙醇、三氯甲烷仿、乙酸乙酯相混溶，在矿物油中极微溶解。，其临界胶束浓度(CMC) 14 mg/L-1( 0.0014%)。制备过程是由山梨醇经失水环合并与油酸酯化制得中间体（司盘80斯潘80）， 再以司盘80斯潘80为起始剂与环氧乙烷加成聚合而得。实际上聚山梨酯 80吐温80并非纯粹的化合物，而系含有多种失水山梨醇单油酸酯环氧乙烷加成物的一系列混合物。 聚山梨酯 80吐温80具有较好的增溶、乳化、润湿、分散等作用，由于具有较强的亲水性和在化学上的不解离性，对强电解质有显著的抵抗力，能与许多药物配伍，并且毒性和溶血作用低微1溶血作用低微?，与碱、重金属盐类、酚类、单宁类有配伍变化。蒸气灭菌后，会出现起昙现象，温度恢复时可以变澄清，实际上就是聚乙二醇型非离子表面活性剂的浊点现象，浊点大约在93 ，盐类、碱性物质的加入，一般能降低浊点。实验表明，苯甲醇能显著降低聚山梨酯 80吐温-80的浊点，尤以苯甲醇的含量高于聚山梨酯 80吐温-80时影响更大，氯化钠对其浊点也有一定影响。由于聚山梨酯 80吐温80具有诸多优异性能，作为医药辅料，被广泛应用于药物制剂，可作为药物的增溶剂、稳定剂、乳化剂、分散剂等，主要以辅料形式用于注射剂、片剂，乳膏剂、消毒液、栓剂、滴剂和膜剂等，具体药物的应用事例已有文献报道2。 2.在医药上的应用 聚山梨酯 80吐温一80是典型的非离子表面活性剂，HLB值为l5，有较强的亲水性，属于0w型乳化荆。具有显著的增溶，乳化，分散，润湿性能，含有表面活性剂的药物制剂常能改善促进药物的吸收，非离子型表面活性剂口服可认为是无毒的，聚山梨酯 80吐温-80溶液的肌肉注射仍有一定刺激性，据志愿受试者反映在注射5小时后注射部位有明显胀痛感，约24小时后逐渐消失。聚山梨酯 80吐温一80可作为药物的增溶剂、稳定剂、乳化剂、分散剂，主要以辅料形式用于注射剂、片剂，乳剂、乳膏、芳香水剂、消毒液、栓剂、滴剂及眼膏中。2.1 用于注射液中 。聚山梨酯 80吐温-80在注射液中可对某些水中难溶药物起增溶作用，它也能物理吸附于脂质双层表面，其聚氧乙烯基从脂质双层中伸出，致密覆盖在双层表面，形成有一定厚度的亲水相，对植物粉末产生润湿作用。它还能降低提取溶剂乙醇的体积分数和提取成本，聚山梨酯 80吐温-80表现出良好的增溶作用，在制备难溶性药物的注射剂时，常作为助溶剂、乳化剂和稳定剂。中药注射剂多数品种含有植物挥发油、难溶性生物碱、苷类等成分，常常添加聚山梨酯 80吐温80促进难溶性有效成分溶解。例如维生素k1为水不溶性药物，为制成水溶液型注射剂，采取添加聚山梨酯 80吐温一80和丙二醇的办法。另据报道采用普郎尼克、无水乙醇并加聚山梨酯 80吐温-80构成的助溶体系，对2一S一氯甲基巯基喹啉等多种水难溶性抗癌药有良好的增溶作用。还可以对环胞苷棕榈酸酯、阿糖胞苷等酯类的增溶，其中以苯甲酸酯的增溶量为最大。混悬剂属于不稳定的分散体系，当用疏水性药物配制混悬剂时，聚山梨酯 80吐温一80是常用的润湿剂、助悬剂，又如在制备注射氯霉素混悬剂时采用聚山梨酯 80吐温80作助悬剂。在不少中药注射剂的制备中，加入聚山梨酯 80吐温一8O还可除去杂质，改善注射剂的澄清度和稳定性的作用。据国家食品和医药监督管理局的统计数据：中药注射剂 134 个品种中，24 种在部颁标准中明确标明含有聚山梨酯 80吐温 80，7 个没有标明制法，58 个没有部颁标准?。中药注射剂中的聚山梨酯 80吐温 80 添加情况很不确定1。但从国内一些省、市药品标准收载的63种中药注射液?的统计，处方中加用聚山梨酯 80吐温一80的品种达到6l种之多，其用量一般为052%。2.2 用于片剂 。聚山梨酯 80吐温-80 在片剂中可用作崩解剂组分，例如红霉素片临床主要用于抗菌消炎，其疗效与溶出度有着密切关系，过去一直采用的处方压片，其崩解时限虽然符合规定，崩解效果，溶出度很不理想，从而直接影响了临床疗效，在粘合剂中加入适量的聚山梨酯 80吐温一80乙醇溶液。这样不但大大改善了红霉素片的崩解时限，同时还大帽提高了片剂的溶出度，这主要是因为聚山梨酯 80吐温-80能增加药物的润湿性，加速水分的透入，从而加快崩解速度，溶出度?2。2.3 用于乳剂与乳膏 。聚山梨酯 80吐温一8O与司盘斯潘一60配伍组成复合乳化剂，可以很好地乳化鱼肝油，制成稳定的鱼肝油乳；作为乳化剂，用于乳浊型制剂的配制，松节油搽剂以往一般均采用软皂作乳化剂但乳化后时间稍长即分层，病人用药深感不便，经改用聚山梨酯 80吐温一80为乳化剂后，搽剂经留样观察1年未出现分层现象。2.4 用于膜剂 。将药物溶解或均匀分散在成膜材料中制成的薄膜状的剂型，在复方苯乙哌啶膜剂的制备中， 由于盐酸苯乙哌啶具琉水性，为此，加入了适量的聚山梨酯 80吐温80作研匀处理，从而避免了当药物加入涂膜浆中因带入大量的气泡而影响涂膜质量的弊病。聚山梨酯 80吐温-80常用于配制薄膜包衣溶液，例如，红霉素肠溶片包衣溶液可由丙烯酸树脂、乙醇、苯二甲酸二乙酯及聚山梨酯 80吐温-80配成合格的薄膜衣。2.5 用于滴剂 。配制氯霉素滴眼液、乐克沙酞丁安滴眼液,其辅料中就添加聚山梨酯 80吐温一80以达到溶解的目的。在胰岛素滴鼻液治疗糖尿病的配方中加1%聚山梨酯 80吐温一80，可以增加粘膜对胰岛素的吸收，滴用后能迅速降低血糖。2.6 用于栓剂 。在栓剂基质中加入适量聚山梨酯 80吐温一80，可以增加药物的亲水性，加速药物的释放，从而提高吸收率。在羊毛脂和石蜡(9：1)中加2% 聚山梨酯 80吐温-80组成的乳化基质制成的栓剂，其变形温度较不加聚山梨酯 80吐温一80时下降2 ，使栓剂能迅速变成对直肠、肛门括约肌刺激性较小的软质团状物，并有利于较快地吸收所载的药物。2.7 用于消毒液 。皮肤消毒的新洁尔灭溶液在冬季低温(10。C)时常出现雾状或絮状沉淀，加用0.02 聚山梨酯 80吐温-80后可以解决混浊和沉淀问题。2.8 用于其他 。配制小儿口服磺胺嘧啶混悬液加适量聚山梨酯 80吐温一80取得较好的效果。还可用于口服制剂的润滑剂。聚山梨酯 80吐温80用于有效成分提取，它可降低溶媒表面张力， 增加细胞壁的渗透和解吸作用， 利用有效成分浸出，提高收率。防止药物的氧化和水解，利用药物被增溶在胶团之内，与氧隔绝以及胶团上的电荷排斥或胶团阻碍了H+或OH接近，而防止药物的氧化与水解以提高药物的稳定性，延长保质期。增加药物的生理活性 ，它可作用于吸收膜与药物互相作用， 并可改善理化性质2。引用文献的内容太多，对突出主题无益处，故删除。3.1 产品质量与标准分析 近年来临床上含聚山梨酯 80吐温-80的注射剂多有不良反应发生，如依托泊苷注射液、多西紫杉醇注射液和鱼腥草注射液等事件3，许多研究指出聚山梨酯 80吐温-80是引起不良反应的主要原因之一，认为聚山梨酯 80吐温-80 是一种广泛使用的能引起严重非免疫类过敏反应的增溶剂3-4，究其根源，与药用辅料生产厂家生产技术水平、产品质量和等级标准的制定都息息相关。聚山梨酯 80。吐温-80经常作为增溶剂加入到注射剂中，注射剂直接注射体内进入血液循环系统，相对于口服、外用等其他剂型，注射剂中采用的辅料应具有更高的安全性。辅料的生产、使用等各环节需国家强制性监督与严格控制，相应的法律法规与质量标准的制定也尤为重要。31.1 产品组成分析 。聚山梨酯 80吐温-80制备周期长，结构复杂，尤其是要制备合格医药级产品，更为困难。主要原料采用油酸、山梨醇和环氧乙烷，并且都是从工业原料开始，尤其油酸，成分复杂，含有多种脂肪酸，同山梨醇酐酯化后可以得到多种脂肪酸酯的混合物。山梨醇失水成酐可以得到1，4失水山梨醇、1.，5失水山梨醇和1,4/3，6二失水山梨醇三种醇酐，酯化后对应得到三种不同结构酯化物，实际上司盘80斯潘80就是由上述多种酯类混合物组成，再把这些混合物同环氧乙烷进行乙氧基化就更为复杂，尤其是乙氧基化过程也是由一系列不同分子量分布的加成物组成，理论上聚山梨酯 80吐温-80可能存在的化合物的种类包括聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧乙烯异山梨醇酐、聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯，、聚氧乙烯山梨醇酐二油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐四油酸酯、聚氧乙烯异山梨醇酐一油酸酯、聚氧乙烯异山梨醇酐二油酸酯。此外，环氧乙烷自身可聚合为聚乙二醇后再与油酸反应还可能产生产聚乙二醇一油酸酯和聚乙二醇二油酸酯，副产物聚乙二醇和二氧六环，原料环氧乙烷痕量的残存，以及醚化过程，酯化过程和乙氧基化过程使用各种催化剂的微量残存，要对上述产生的极其复杂的混合物和副产物进行分析定量是很困难的，但必须对可能产生的有毒有害化合物进行严格限制，保证有效成分的纯度，充分发挥聚山梨酯 80吐温-80的性能，以避免对人体带来的种种不安全的因数素。31.2 药典标准分析 规范和制定严格的药用辅料标准是极其重要的，从各国药典收载的质量标准看，尚无合适的含量测定方法，而只能利用其常规的理化指标加以控制。聚山梨酯 80吐温-80已收入多国药典，包括中国药典（ChP）、欧洲药典（EP）、英国药典（BP）、美国药典（USP）、和日本药局方（JP）。在我国，聚山梨酯 80吐温-80最早收载于l974年版上海市药品标准，自1985年以来被历版之后又为中国药典1985年版、2005年版、2010版所收载。国内聚山梨酯 80吐温80的质量参差不齐，药用辅料生产厂家的规模和技术实力也不一样，尤其是能够达到医药级标准的厂家为数不多，至今能够达到2015年版注射级公示标准的厂家更是寥寥无几。据药检部门报道的数据显示4：按照2005年版药典标准只查出一批产品不合格，不合格率为5 ，但是按照2010年版药典标准检测，不合格率升高为624。这就是由于2005年版中国药典说明标准过低，无法起到监控聚山梨酯 80吐温-80产品质量的作用。，而2010年版中国药典总体来说较前几部中国药典版有了巨大的进步，比2005年版药典标准增加了过氧化值、砷盐、环氧乙烷、二氧六环的检测，大大提高了产品的质量要求。按照2010年版药典检验，合格率仍然很低，这将可能导致添加聚山梨酯 80吐温-80的药物存在安全性隐患。为了提升我国药用聚山梨酯 80吐温-80的产品质量，增强药物使用的安全性，国家药典委员会在2010年版中国药典和参考国外药典的基础上，进一步开展了标准提高工作，2014年公示了2015年版注射级聚山梨酯 80的征求意见稿（药典公示稿），。该稿的新制定的标准相对于2010年版的指标5就更为严格，市场上聚山梨酯 80吐温80的质量合格率可想而知，产品质量令人堪担忧。具体指标的变化见下表15。 表1 2015注射级聚山梨酯 80标准公示与2010版中国药典现行标准主要指标对照表 指标 2010年版药典 2015年版注射级药典公示稿 外观 无色至微淡黄色至橙黄色黏稠液体 无色至微黄色或接近无色黏稠液体 酸值 小于 2.2 小于 1.0 皂化值 45-60 45-55 羟值 65-80 65-80 碘值 18-24 18-24过氧化值 10 3 重金属 10ppm0.001% 0.001% （10ppm） 砷盐 0.000%2ppm 0.000%（2ppm） 过氧化值 小于10 小于3 乙二醇 无 - 小于0.01% 二甘醇 无- 小于0.01% 三甘醇 无- 小于0.01% 环氧乙烷 小于1ppm0.0001% 小于0.0001%（1ppm） 二氧六环 小于10ppm0.001% 小于0.001%（10ppm） 油酸 无- 大于98.0% 其他脂肪酸 无- 小于0.5%（肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸） 注：-表示无此项检查 目前，聚山梨酯 80吐温-80 注射级2015版征求意见稿在网上公示，结束了以往中国药典标准只注明为“药用辅料”，并未明确是否可供注射用的状况未正式颁布。 各国药典对聚山梨酯 80吐温80的控制有所不同，2010版ChP2010和USP？应给出版本，引文应按格式标注。32基本一致。各国药典对羟值、皂化值、酸值、重金属、炽灼残渣、水分、粘黏度、密度等指标规定无大的差别。但总体而言，EP？6.0和BP？同上2010的控制标准较2010版ChP2010、，USP？32、，JP15？更为严格，主要体现在对以下所含杂质和含量的控制水平：BP对二氧六环和环氧乙烷进行了严格控制，EP还较BP增加了2-氯乙醇、乙二醇、二甘醇的控制， 2010版ChP2010对二乙二醇、二甘醇含量没有限制。，上述但这五种杂质均为聚山梨酯 80吐温-80合成中使用环氧乙烷加成产生的副产物，很可能残留于终产品中，且上述杂质具有一定的毒性。因此，EP对这五种杂质的控制可以更好地保证产品的安全性。BP和EP对过氧化值进行了控制，不得过10.0，。过氧化值代表了聚山梨酯 80吐温80中脂肪酸残基的氧化程度，该值过高表示产品氧化较为严重。过氧化值过高可能会影响制剂的稳定性，因此需要对过氧化值严格控制。聚山梨酯 80吐温 80 储藏时间长时会产生过氧化物，从而影响制剂的稳定性，也因此BP和EP对过氧化值进行了控制指标与ChP无区别，故无需比较说明。 2010版ChP2010、，USP？32、，JP？15均未对脂肪酸（包括油酸）的含量进行控制，EP6.0对油酸含量进行了规定，BP2010则更为具体，对主要脂肪酸油酸规定 58.0%85.0，对其他可能含有的脂肪酸进行了也进行了限制，包括肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸，这几种脂肪酸是合成所用的油酸中所可能混杂的脂肪酸，为聚山梨酯 80吐温-80不需要的杂质。国外高纯度的聚山梨酯 80吐温-80合成所采用的油酸一般需要控制其他脂肪酸的含量，从而保证聚山梨酯 80吐温80的纯度。BP2010 对脂肪酸的控制在各国药典中最为严格。需要指出的是，EP6.0没有规定聚山梨酯 80吐温80中所含油酸含量的上限，说明油酸的含量越高，纯度越高好。欧洲药典EP也还明确规定，直接用于静脉制剂生产的聚山梨酯 80吐温-80 必须检查热源。 3.3 2对注射级2015年版药典注射级聚山梨酯 80吐温-80标准的建议 2015年版药典注射级聚山梨酯 80征求意见稿的公示标准的制定意义重大，提高产品质量是药用辅料生产厂家的职责，但应考虑国内注射级聚山梨酯 80吐温-80发展的现状，要从鼓励国内药用辅料生产质量水平提高和促进国内药用辅料行业健康发展的角度出发，从促进国内药用辅料行业健康发展角度，要循序渐进地提高产品标准，在药辅行业合理制定该辅料标准至关重要，用标准限制粗制滥造、产品低劣的厂家，以保护正规守法、品质优良的厂家是我们共同的目标，从而保证药物制剂的安全。为此以下是奥克药辅提出的以下几点建议：，供国家药辅委员会制定参考。3.32.1、关于 脂肪酸组成 。 药典公示稿要求油酸含量不得低于98.0%，其中肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸含量均不得过0.5%。笔者奥克药辅认为油酸含量不得低于98%合理，但是亚油酸含量不得过0.5%值得商榷。亚油酸与油酸是个伴生关系，实验室可以稳定做到油酸含量高于99%，、亚油酸含量0.4%-0.5%之间；但是，在生产上工人操作基本不可行，缓冲窗口太小。建议修改为油酸含量不得低于98%，、亚油酸含量不得过0.8%。这样，企业实际产品可以做到亚油酸含量不超过0.5%，而且仍有0.3%的缓冲窗口而更实际。3.32.2、 关于乙二醇、和二甘醇和三甘醇 。 药典公示稿要求乙二醇，二甘醇和三甘醇均不得过0.01%。我们的实验数据表明，只有英国（Croda）一家产品符合要求，日本油脂（NOF)的注射级聚山梨酯80 此项检测结果超标。奥克作为国内乙氧基化反应（环氧乙烷与含活泼氢化合物的反应）的主要领军企业，通过控制工艺条件，可以达到乙二醇，和二甘醇和三甘醇均不得过0.01%。但是，这需要乙氧基化过程严格除去痕量水，生产成本飙升，不是国外实际注射级聚山梨酯80 生产工艺能做到的。奥克药辅建议参考英国禾大（Croda)）公司标准，应将该项修改为：乙二醇和二甘醇总含量不得过在0-0.062%三甘醇控制吗？如何限定？作者修改。3.32.3、 奥克药辅建议增加醛含量检测项 。聚山梨酯 80吐温80会发生水解和自氧化，从而导致化学结构的变化(如链缩短)和物理性质的改变。chaferz等有学者研究认为 ，聚山梨酯 80吐温-80末端基团自氧化产生甲醛。，自氧化反应并受光照，、升高温度而加速最好给出一手参考文献作者修改。注射级药物用辅料主要特点是具有高纯度和高氧化稳定性。，过氧化物、醛含量、金属离子含量普遍极低。英国禾大（Croda)公司超纯聚山梨酯-80 规定醛含量不高于10ppm，实测样品2ppm。只要工艺合理，企业完全能做到醛含量不高于0.001%（10ppm），这样的聚山梨酯-80 才具有较高的稳定性。因此，建议增加醛含量不高于10ppm0.001%检测项。4、3药用聚山梨酯 80吐温80在制备中应采取相应的对策43.1司盘80和工艺过程的控制注射级2015年版药典注射级公示标准的各项指标更为严格，这就要求生产注射级聚山梨酯 80吐温-80的生产厂家对使用的原料级别和整个工艺过程进行改进与严格控制，才能保证聚山梨酯 80吐温80的质量达标。其中生产聚山梨酯 80吐温80的最主要的原料就是司盘80斯潘-80，在市场上可以采购到不同等级的司盘80斯潘-80，但国内几乎采购不到符合制备注射级聚山梨酯 80吐温-80的原料，司盘80斯潘-80与定量环氧乙烷进行加成反应就得到了聚山梨酯 80吐温-80，因此，司盘80斯潘80的质量优劣直接决定了聚山梨酯 80吐温80的质量，下面简要介绍司盘80斯潘80的质量控制：。司盘80斯潘80的生产主要有三种方法，即一步法、二步法、酶促法。一步法生产不宜控制且色泽深，酶促法较为先进，成本高，不成熟，。这里重点介绍二步法：这是一种较为先进的工业生产方法，在九十年代中期一度成为多元醇型非离子表面活性剂的研究热点，二步法还分为：先成酐后酯化法和先酯化后成酐法，前者已实现工业化且工艺较为成熟，已成为司盘斯潘类产品的主要生产技术，生产单位主要有：辽宁奥克集团、黑龙江大庆远方助剂厂和江苏海安石油化工厂，（后两厂技术均由辽宁奥克集团转让）。通过该技术生产的产品，不但完全可以满足低档工业的需要，而且还可以绝大部分地满足食品、医药和化妆品行业的高质量要求，该法的生产工艺分如下两几步。43.1.1醚化反应： 山梨醇在酸性催化剂的作用下自身进行醚化反应，通过调整反应体系的反应温度、时间和真空度，把失水山梨醇的失水度控制在1.11.2之间，影响失水度的因素有催化剂种类、用量、反应温度、反应时间和真空度，失水山梨醇的羟值是重要的中控指标，一般羟值控制在1100-1300（mgkOH/g）之间为宜，通过对失水山梨醇羟值的监控，才能得到司盘80斯潘80合格的羟值指标，这是生产优质产品的关键，催化剂的选择对山梨醇的醚化反应有重要影响，通常可以使用的催化剂有：硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、盐酸、亚磷酸等，我们经过生产实践，选用具有抗氧化作用的复合型催化剂，可以获得色泽浅和失水度准确的失水山梨醇中间体。43.1.2酯化反应：失水山梨醇和脂肪酸在碱性催化剂的作用下，减压脱水进行酯化反应，逐步升温并控制温度在200220度，当酸值合格即为成品。通常使用的碱性催化剂主要有：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，在生产实践中我们选用碳酸氢钠作为酯化反应催化剂6。43.1.3产品精制：采用活性炭脱色过滤。43.2 油酸和山梨醇原料的选择原料是生产合格产品的前提，主要原料是油酸和山梨醇，市场上油酸分为动物性和植物性油酸，一般采用植物性油酸，油酸含量在90%以下，硬脂酸约5.0%，亚油酸含量约6%，另外油酸中还含有肉豆蔻酸、棕榈酸等多种饱和及不饱和脂肪酸。由于油酸中含较多杂质脂肪酸，且组成复杂，无法满足注射级聚山梨酯 80吐温80对脂肪酸的要求，2015年版药典注射级公示标准为：脂肪酸组成中油酸含量不得低于98.0%，其中肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸含量均不得过0.5%。这就要求使用的油酸必须精制提纯，含量大于98%以上，才能满足注射级聚山梨酯 80吐温80对脂肪酸组成的要求。山梨醇对司盘80斯潘80的外观色泽，和粘度产生有影响，所以建议选用医药级山梨醇。4.3 生产过程中使用的催化剂不能含有砷、重金属等违规化合物，注射级公示标准为：炽灼残渣不得过0.1%，含重金属不得过10ppm，砷盐不得过2ppm。与下重复43.4 工艺中脱色处理精制过程中绝对禁止使用双氧水进行漂白，过氧化值指标在2015年版药典注射级公示标准中更为严格，从原来的2010年版药典中的“不得过5 10”提高到现在的要求小于“不得过3”。这是由于聚山梨酯 80吐温80在注射药剂，尤其在中药注射制剂添加使用过程中出现了不安全因数素，疑似产品中的过氧化值超标所致，因此加以严格限制。而普通的工业级司盘80斯潘80与聚山梨酯 80吐温80在生产过程中，为了降低色号，普遍使用双氧水进行漂白，因此在进行药用聚山梨酯 80吐温80 的生产过程中，尤其是司盘80斯潘80 的生产中决不可以采用双氧水来脱色，建议采用活性炭等脱色剂进行脱色处理。颜色过深可能与所含杂质有关，包括不同脂肪酸残基的混入、更高分子量的高聚物的产生、降解产物的生成等，因此颜色应严格控制。43.5 药用聚山梨酯 80吐温80的制备中的注意事项合格的司盘80斯潘80是保证药用聚山梨酯 80吐温80的各项指标合格的前提，这些指标主要包括羟值、皂化值、酸值、粘黏度、色号等，其中羟值、皂化值、酸值这三项指标的变化，实质上是在司盘80斯潘80指标的基础上的稀释效应。只要司盘80斯潘80的三