论文资料：正交试验优选杜仲叶滴丸成型工艺.doc

1 正交试验优选杜仲叶滴丸成型工艺正交试验优选杜仲叶滴丸成型工艺 王柏强*，刘福#，江承平，何效平（川北医学院附属医院药剂科，南充市 637000） 中图分类号 R284.2；R283.62 文献表示码 A 文章编号 *硕士研究生。研究方向：药物制剂。电话E-mail： #通讯作者：主任药师。研究方向：医院药学。电话E- mail: 摘摘 要要 目的：优选杜仲叶滴丸的成型工艺。方法：以滴丸的外观质量、丸重变异系数、 崩解时限为指标，以提取物与基质用量比、冷凝液温度、滴速和滴头口径为考察因素，采 用正交试验优选最佳成型工艺。 结果：最佳成型工艺为提取物与基质比例为1:2，冷凝液 温度为14 ，滴速为30 dmin-1，滴头口径为2.50 mm/3.62 mm。结论：优选的工艺合理、 可行，所制得的滴丸形状圆滑，大小均匀，符合滴丸的质量要求。 关键词关键词 杜仲叶滴丸；成型工艺；正交试验 Preparation Technology of Folium Eucommiae Drop Pills by Orthogonal Test WANG Bai-qiang, LIU Fu，JIANG Cheng-ping，HE Xiao-ping (Dept. of Pharmacy, The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Sichuan Nanchong 637000，China) ABSTRACT OBJECTIVE: To optimize the preparation procedure of Folium Eucommiae drop pills. METHODS: Orthogonal design was applied with appearance，weight coefficient of variation and dissolution time for index sign， RESULTS: The results indicated that the excellent factors and levels were as follows：the scale between PEG4000 and drug extraction was two to one，refrigerant temperature was at 14，dropping speed was 30dmin-1, internal and external diameter of burette was 2.50mm/3.62mm. CONCLUSION: The optimized process was suitable for the preparation for drop pills KEY WORDS Folium Eucommiae drop pills; preparation techniques；orthogonal test 杜仲叶滴丸是按照中药现代化的要求通过对中草药杜仲的叶进行提取、精制、滴制而 成的制剂，具有抗菌、抗病毒、保肝、利胆、降压等作用。采用固体分散技术将其制备成 滴丸，相对其它固体剂型而言，更有利于药物在人体内的溶解和吸收，具有疗效迅速、生 物利用度高、副作用小、用药方便等优点1。 1 1 仪器与试药仪器与试药 滴丸装置(川北医学院附属医院药剂科自制)；HH-2电子恒温水浴锅(苏州威尔实验设备 有限公司)；康拜恩BCD-165A型冰箱(广东科龙电器股份有限公司)；TG328A光学读数分析 天平(湘仪天平仪器厂)。 聚乙二醇（PEG）4000、PEG6000（分析纯，天津基准化学试剂有限公司） ；液体石蜡、 二甲基硅油（分析纯，天津市光复化学试剂研究所） ；玉米油（食用级，邹平三星油脂工业 有限公司） 。 2 2方法与结果方法与结果 2.12.1 杜仲叶提取物粉碎度对滴丸成型的影响 Comment 微微微微1: 二甲基硅油 Comment 微微微微2: 二甲基硅油 Comment 微微微微3: 二甲基硅油 2 药物的释放、吸收与药物的分散状态有着密切的关系，一般经粗粉碎方法制得的粉末 释放吸收差、生物利用度低，药物微粉化可使药粉表面积增大，分散性、吸附能力、表面 活性等性能都起了综合性变化，这些特性可明显增加药物的溶解度、崩解度、吸收率、生 物利用度等2。本试验通过比较滴丸滴制时的难易程度、料液均匀度、滴丸圆整度等，比 较药材提取物不经过处理与微粉化处理的区别。结果，杜仲叶提取物经机械粉碎过200目筛 的方法滴制效果较好。药物粉碎度考察结果见表1。 表表1 1 药物粉碎度考察结果药物粉碎度考察结果 Table 1 Comparison of different disposal to extractum of Folium Eucommiae 处理方法 滴制难易 料液均匀度 圆整度 提取物不处理 难 差（有较多的粉末结团） 低 机械粉碎度(200 目) 容易 好 高 2.22.2 基质选择 PEG 类聚合物是目前最常用的水溶性基质，基质本身无生理作用，化学稳定性好，易 溶于水，可用于释放水溶性或油溶性药物，同时能容纳部分液体药物。本试验选择了 PEG4000 和 PEG6000 两种基质，以滴制的难易、滴丸的圆整度、硬度等为评价指标，进行 考察。试验结果显示，PEG4000 比 PEG6000 分散性好，药物与基质的熔融液流动性好。滴 制时易于成形，且所得滴丸圆整度高，硬度适中。 2.32.3 药物与基质比例的确定 以PEG4000为基质，固定其它条件不变，改变药物与基质的比例(提取物:基质)，以滴 制的难易、滴丸圆整度、硬度、拖尾情况作为评价指标，考察不同的基质与药物比对滴丸 的影响。结果，通过比较不同比例PEG4000与杜仲叶提取物混合所得滴丸，初步确定药物 与基质的比例为1:2。药物与基质比例考察结果见表2。 表表 2 2 药物与基质比例考察结果药物与基质比例考察结果 Table 2 Effects of ratio of extractum to matrix 比例 滴制难易 圆整度 拖尾情况 滴丸硬度 1:1 较难 低 部分拖尾 较软 1:2 容易 高 无 适中 1:3 容易 高 无 适中 1:4 容易 高 无 适中 2.42.4 冷凝液及冷凝温度的选择 水溶性基质常用的冷凝液有:液体石蜡、二甲基硅油、植物油等。本试验选取液体石蜡、 二甲基硅油、玉米油三种最为常用的冷凝液，以滴丸下降速度、滴丸圆整度及滴丸拖尾情 况为评价指标，进行考察。结果显示二甲基硅油比玉米油、液体石蜡更有利于滴丸成形及 分离。这主要是由于甲基硅油的表面张力(2.110-4Ncm-1)小于玉米油及液体石蜡(3.510- 4Ncm-1)，所以在甲基硅油中滴丸成丸力大，圆整性好3。另外滴丸在玉米油、液体石蜡中 沉降速度快于甲基硅油，影响其圆整性，且有不同程度粘连。 3 以滴丸的圆整度为指标，优选冷却介质的温度。在 6、10、14、18 4 个温度中，以 14 制得的滴丸圆整性最佳。冷却温度过低，液滴冷凝过快，在未完全收缩成丸前就凝固 了，致使滴丸圆整度较差。 2.52.5 熔化温度的选择 将基质分别于80、90、100 熔化，加入适量药粉搅拌均匀后，于80下保温5分钟， 保持其它条件不变，滴制。结果显示熔化温度为80和90时所得滴丸圆整性及均匀性均 较好，当熔化温度为100时，药液颜色变深，滴丸圆整性及均匀性均不及前两者。综合考 虑，选择熔化温度为80即可满足要求。 2.62.6 滴头尺寸及滴距的选择 本文考察了四个不同尺寸的滴头（见表3） ，结果发现随着滴头尺寸的增大， 平均丸重 逐渐增加，同时丸重变异系数也增大，但重量差异限度均符合2010版中国药典要求。 表表 3 滴头尺寸考察结果滴头尺寸考察结果（n=20） Table 3 Effects of internal and external diameter of burette（n=20） 滴头尺寸(mm/mm ) 评价指标 2.50/3.62 2.60/3.84 3.00/4.18 3.72/5.00 4.00/5.32 平均丸重（mg） 37.5 41.4 42.5 46.9 55.9 重量差异 符合要求 符合要求 符合要求 符合要求 符合要求 RSD(%) 6.0 7.2 7.4 7.0 7.8 改变滴制距离，其它条件固定不变，以所得滴丸圆整度及拖尾情况为评价指标。试验 结果显示，滴距过短，滴丸还未能完全冷凝收缩成丸，所得滴丸拖尾严重，影响其圆整性。 以46cm的滴制距离所得滴丸圆整度最佳。 2.72.7 成型工艺优化 滴丸的质量考核项目包括客观定量标准，如溶散时间、丸重差异等，但仅用这些指标 难以反映滴丸的质量，需要可评价滴丸的外观质量的指标，如圆整度、硬度、色泽均一等 进行判定，但这种判定往往带有一定的主观随意性，为减少其误差，将各具体考核指标由 好到差，分别记为1、2、3分。将各“主观指标”加和后，作为滴丸的“外观质量”，与“溶散 时间”及“丸重差异”客观指标综合评分，共同评价滴丸的质量4。综合评分=（溶散时间/最 大溶散时间）+（丸重变异系数/最大丸重变异系数）+ (外观质量分数/9） 。综合评分分数越 高，质量越差；分数越低质量越好。溶散时间按崩解时限检查5法项下操作，试验数据为 6粒滴丸的平均值。丸重差异检测方法为取20粒滴丸，测丸重，计算变异系数，以此作为丸 重差异项。 选取对滴丸成型影响较大提取物与基质的比例、冷凝液温度、滴速、滴头尺寸为考察 因素，每个因素确定 3 个水平，采用 L9(34)正交表安排试验进行成型工艺优化。因素水平 表见表 4；成型工艺正交试验及结果见表 5；方差分析结果见表 6。 表表 4 因素水平因素水平 Table 4 Factors and levels 因素 水平 A/g:g B/ C/dmin-1 D(mm/mm) 1 1:1 10 20 2.50/3.62 2 1:1.5 14 30 3.00/4.18 4 3 1:2.0 18 40 4.00/5.32 表表5 正交试验结果正交试验结果 Table5 results of Orthogonal experiment 因素外观质量 试验号 A B C D 溶散时间 丸重差异 /min 变异系数/%圆整度 色泽 硬度 评分 综合评分 1 1 1 1 1 3.23 7.25 2 2 2 6 2.38 2 1 2 2 2 3.19 6.57 2 2 1 5 2.18 3 1 3 3 3 3.65 8.76 3 2 2 7 2.78 4 2 1 2 3 3.24 8.53 3 2 2 7 2.64 5 2 2 3 1 2.71 6.40 1 2 2 5 2.03 6 2 3 1 2 2.89 6.94 3 2 2 6 2.25 7 3 1 3 2 2.80 7.07 2 1 2 5 2.13 8 3 2 1 3 2.84 7.67 2 1 2 5 2.21 9 3 3 2 1 2.70 5.91 2 1 2 5 1.97 K1 7.34 7.15 6.84 6.38 K2 6.92 6.42 6.79 6.56 K3 6.31 7.00 6.94 7.63 k1 2.45 2.38 2.28 2.13 k2 2.31 2.14 2.26 2.19 k3 2.10 2.33 2.31 2.54 R 0.34 0.24 0.05 0.42 表表 6 方差分析结果方差分析结果 Table 6 Variance analysis 方差来源 偏差平方和 自由度 方差 F 显著性 A 0.179 2 0.0895 44.75 0.05 B 0.099 2 0.0495 24.75 0.05 C 0.004 2 0.002 1.00 D 0.304 2 0.152 76.00 0.05 误差 0.004 2 注：F0.05(2,2)=19.00 由表 5、表 6 可知，各因素对滴丸成型的影响大小为 DABC，因素 A、B、D 对 滴丸成型有显著性影响。因 A3A2A1，B2B3B1，C2C1C3，D1D2D3，故滴 丸成型的最佳条件为 A3B2C2D1，即提取物:基质为 1:2，冷凝液温度为 14 ，滴速为 30 dmin-1，滴头口径为 2.50 mm/3.62 mm。 2.8 工艺验证试验工艺验证试验 Comment 微微微微4: 6 批 Comment 微微微微5: 在文中用脚注注 明 5 按优化的成型工艺参数进行工艺验证，制备 6 批样品，检测其平均丸重、丸重变异系 数和溶散时间。结果，各项指标均符合要求，表明优选的工艺合理、可行。工艺验证试验 结果见表 7。 表表7 工艺验证试验结果（工艺验证试验结果（n=20） Table7 The result of verify test（n=20） 批次 评价指标 1 2 3 4 5 6 RSD/% 平均丸重/mg 30.6 30.4 30.9 30.6 30.5 30.7 0.6 丸重变异系数/% 3.85 3.72 3.91 4.04 3.93 3.83 2.8 溶散时间/min 2.68 2.74