课件：药化第六章解镇药非甾体抗炎药.ppt

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,思考,1.为什么把解热镇痛药和非甾体抗炎药放到同一章节？ 2.解热镇痛药与镇痛药的关系？ 3.非甾体抗炎药与甾体抗炎药的关系？,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,解热,发热： 细菌病毒感染中性粒细胞产生释放内热原 CNS下丘脑体温调节中枢PGE合成释放 体温调定点提高产热增加散热减少体温发热,解热,解热作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，抑制PG合成，使发热的体温降至正常,镇痛,疼痛： 组织受损或炎症时，局部产生释放缓激肽，作用于痛觉感受器，引起疼痛。PG显著增加痛觉感受器对缓激肽敏感性，对炎性疼痛起到放大作用,镇痛,镇痛作用： 作用于外周神经系统，抑制炎症局部PG合成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性，缓解炎性疼痛 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用 不能代替吗啡类镇痛药,解热镇痛药与镇痛药比较,作用靶点,前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理： 抑制Prostaglandine 的生物合成 实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,解热镇痛药的分类,水杨酸类 阿司匹林 解热、镇痛、抗炎、抗凝血 苯胺类 扑热息痛 解热、镇痛 吡唑酮类 安乃近 解热、镇痛、抗炎,代表药物,（一）水杨酸类 阿司匹林 Aspirin（乙酰水杨酸） 1、化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸,2、发展,公元前15世纪希波克拉地描述咀嚼柳树皮减痛 1838年，水杨酸从植物中提出；,1860年Kolbe合成，开辟了工业生产的道路 1875年，水杨酸钠临床使用， 1886年水杨酸苯酯应用于临床,1853年合成了乙酰水杨酸， 1899年开始药用，副作用低,3、作用及机制,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂： 解热、镇痛、抗炎 ，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 抑制TXA2合成： 抑制血小板凝聚，预防血栓形成；,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,不良反应,对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,4、结构修饰：,成盐 药物水溶性 阿司匹林铝（肠吸收） 赖氨匹林（可注射） 前药 成酯 贝诺酯（扑炎痛） 成酰胺 乙氧苯酰胺（中性对胃无刺激性）,氟苯柳 5位引入含氟取代基，增强消炎镇痛作用，刺激小，作用时间长；,5、构效关系,6、理化性质,1）水解及产物的变化 水解产物 水杨酸（酚羟基） 醌（淡黄红棕深棕） 影响因素：碱性、光线、高温、金属离子,2）鉴别： 水解产物水杨酸+三氯化铁紫堇色 阿司匹林不显色，水杨酸显紫堇色；,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,7、制备,杂质 Salicylic Acid： 未反应的原料 产品储存水解产生 鉴别：与铁盐产生紫堇色 限量检查：硫酸铁胺,过敏性杂质：乙酰水杨酸酐 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响 限量检查,其他杂质（酯类杂质） 药典规定应检查碳酸钠中不溶物,8、代谢,阿司匹林水杨酸 水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸,对乙酰氨基酚Paracetamol （扑热息痛）,1、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；,2、发现,1886,乙酰苯胺（退热冰，毒性大，高铁血红蛋白血症和黄疸） 1887,对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，肾毒性胃癌视网膜毒性） 1893,对乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的体内代谢产物）,3、性质,1）水解：生成对氨基酚,2）鉴别反应 水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应,3、代谢,毒性代谢物：乙酰亚胺醌,4、合成,主要杂质：对氨基酚 与亚硝酰铁氰化钠试液呈色,5、作用：,解热、镇痛、无抗炎 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性,第二节 非甾体抗炎药,抗炎药物的作用,治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,简介,始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,甾体抗炎药,分类,3，5-吡唑烷二酮类 保泰松，羟布宗； 邻氨基苯甲酸（灭酸）类 甲芬那酸， 芳基烷酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛， 苯乙酸类 双氯酚酸钠 芳基丙酸类 布洛芬,萘普生 1，2苯并噻嗪（昔康）类 吡罗昔康， 选择性COX-2抑制剂 塞来西布,一、吡唑酮类,羟布宗（羟基保泰松） 1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5- 吡唑烷二酮,2、发现,安替比林,氨基比林,安乃近,保泰松（1946）,羟布宗（1961）,3、理化性质,1）酸性 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,2）鉴别 酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合） 亚硝酸钠，-萘酚,4、体内代谢,5、构效关系,二、邻氨基苯甲酸（灭酸）类,甲芬那酸,1、化学名：N-(2,3-二甲基苯基)氨基-苯甲酸,2、发现,采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点,3、结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 由于位阻， 可能更适合于抗炎药物受体的要求,4、构效关系,5、代谢,6、同类药物,7、临床作用,用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约为保泰松的1.5倍 甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍,三、吲哚乙酸类,吲哚美辛（消炎痛） Indometacin 1、化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,2、发现,5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质 5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin,3、理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应,1）酸性,pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,2）水解性,室温空气中稳定，但对光敏感 可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定,水解产物的变化,脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质,3）鉴别反应,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,4、作用,强力的镇痛消炎药 药效约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,5、衍生物,齐多美辛（Zidometacin） 为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低,四、芳基丙酸类,布洛芬 1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸；,2、发现,研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用 在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床 大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高 在乙酸基的-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen,3、理化性质,1）酸性（pKa 5.2 )：易溶于氢氧化钠及碳酸钠 2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应 3）体内消旋：S（+）异构体活性强； R（-）异构体在体内转化为 S（+）异构体， 药用外消旋体？,4、体内代谢,5、合成,达森反应,Darzen反应()-环氧脂的合成 醛酮在强碱的作用下(如醇钠,氨钠等)和一个-卤代羧酸酯反应,生成一个,环氧羧酸酯 。 ,环氧羧酸酯经水解加热、脱羟基制得比原来多一个碳的醛或酮。,6、构效关系,7、衍生物,萘普生 Naproxen 药用S(+)异构体 萘丁美酮 非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小 前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活,萘普生 naproxen,化学名：（）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 （aS）-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneacetic acid,萘普生的代谢,萘普生的合成,五、苯乙酸类,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium（双氯灭痛） 作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。 机制：抑制花生四烯酸环氧酶 抑制脂氧酶，白三烯减少 作用于花生四烯酸，使其数量减少 代谢：4-OH 构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面,六 、 1，2苯并噻嗪（昔康）类,吡罗昔康 Piroxican （炎痛喜康） 2-甲基- 4-羟基 -N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,鉴别反应,Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。,活性,抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似， 镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。,作用靶点,Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放， 它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成,构效关系,R1为甲基时，活性最强 此类药物多显酸性，其pka值在46之间。 芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。,类似药物,七、选择性COX-2抑制剂,1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2， 而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2， 不良反应则是抑制了COX-1,COX-1与COX-2,COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2是一个诱导酶 在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无； 但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。,特异性COX-2抑制剂 塞利西布（西乐葆） 罗非昔布（万络）,塞来昔布 Celecoxib,Celebrex 塞利西布 西乐葆,结构与命名,4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺 （4-5-（4-Methylphenyl）-3- trifluromethyl -1H-pyrazol-1-yl benzenesulfonamide）,1,2,3,5,作用,对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍 缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用 含磺胺结构,上市后监督,上市至今已有4年 在广泛的应用中，药物监督部门已收到一些不良反应 如澳大利亚药物不良反应咨询委员会在2000年4月已收到919份可疑的不良反应报告 其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重,安全性,2004年9月30日，治疗关节炎和急性疼痛的药物万络（罗非昔布）被默克公司全球召回，原因是该药会增加服用者心脏病和中风的发病几率 美国食品药品管理局专家顾问委员会的32名权威专家投票表决，以31票赞成、1票反对的压倒性优势肯定了继续使用西乐葆的必要性。西乐葆仍然是骨关节炎、类风 湿关节炎治疗的重要选择 咨询委员会的许多专家认为西乐葆是美国食品药品管理局批准的三个COX-2药物中风险最小、安全性最好的药物。但多数专家也同时建议对所有的COX-2产品加以风险提示。,后面内容直接删除就行 资