传出神经系统药理学概论introductiontoefferentnervoussystemic课件

传出神经系统药理学概论 Introduction to efferent nervous systemic pharmacology 赣南医学院 何蔚,一、基本要求 1、掌握:传出神经系统递质和受体分类及其生理功能，以及传出神经系统药物的基本作用原理与分类。 2、熟悉:乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运、贮存、释放和代谢。 3、了解:传出神经系统解剖分类。 二、重点难点 1、重点:传出神经系统递质和受体分类及其生理功能，药物的基本作用原理与药物分类。 2、难点:乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运、贮存、释放和代谢。,传出神经系统包括自主神经系统和运动神经系统。前者主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器，其活动为非随意性的，如心脏排血、血流分配和食物消化等；后者则支配骨骼肌，通常为随意活动，如肌肉的运动和呼吸等。传出神经根据其末梢释放的递质不同，可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经，前者释放乙酰胆碱，后者主要释放去甲肾上腺素。,第一节 概述,一、传出神经系统分类,1、按解学分类:,自主神经系统（autonomic nervous system）,运动神经系统（somatic motor nervous system）,交感神经（sympathetic nervous system）,副交感神经(parasympathetic nervous system),2、传出神经系统按递质分类:,胆碱能神经（cholinergic nerve）,去甲肾上腺素能神经（noradrenergic nerve）,胆碱能神经包括:,1)副交感神经节前/节后纤维 2)交感神经节前纤维,部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经 3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)运动神经,去甲肾上腺素能神经:,几乎全部交感神经节后纤维,由胃肠道壁内神经成分组，具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似。,肠神经系统（enteric nervous system，ENS）,第二节 传出神经系统的递质和受体,一、传出神经系统的递质: （一）化学传递学说的发展 1921 德国科学家 Loewi 的离体双蛙心灌流实验,Loewi 的离体双蛙心灌流实验,1926年证明离体双蛙心灌流实验迷走神经兴奋释放的抑制性物质是乙酰胆碱（Ach）;,测定微量儿茶酚胺方法的建立后， Von Euler 于1946年证实拟交感胺物质为去甲肾上腺素（NE）。,化学传递的物质基础是神经递质，包括经典神经递质、神经肽、神经调质、神经激素和神经蛋白几大类，它们广泛分布于神经系统，担负着神经元与神经元之间、神经元与靶细胞之间的信息传递。,(二)传出神经突触的超微结构 1.突触连接： 神经元之间的衔接处即突触(Synapse) 神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Synapse); 运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头(neuromuscular Junction),2. 突触包括三部分:, 突触前膜（presynaptic membrane）： 突触间隙 (synaptic cleft): 15-1000nm 突触后膜（postsynaptic membrane）：,是次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（endplate membrane）,3.运动神经的超微结构:,1、 ACh的合成、贮存、释放和消除,1) 合成和贮存：,+,胆碱,AcCOA,ChAc,Ach,胆碱,胆碱酯酶,乙酸,+,神经冲动 到达神经末梢 突触前膜去极化 Ca2+内流 囊泡膜与突触前膜融合 递质释放入突触间隙。,2）递质释放, 胞裂外排,每个囊泡释放的ACh的量为一个 量子，静息时有少量量子释放，但不能引起动作电流。一次神经充动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放。, 量子释放：,乙酰胆碱作用的消失主要通过突触间隙中的乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解；每一分子的AchE在1分钟内能水解105 个ACh分子。,3) 消除,2、去甲肾上腺素的的生物合成、贮存、释放、作用消失方式：,（1）合成,酪氨酸,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,合成NE的限速酶,酪氨酸羟化酶,NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡。, 活性低，反应速度慢, 对底物要求专一, 胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶,（2）去甲肾上腺素的贮存：,特点,（3）去甲肾上腺素能神经递质的释放：,1) 胞裂外排,大量量子释放；,2) 静息时少量量子释放；,3) 某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺,（3）去甲肾上腺素作用的消失：,摄取1 （uptake1),摄取2 (uptake 2),神经末梢的再摄取， 约占75%95%，为储存型,非神经再摄取， 由 COMT和MAO代谢。,二、传出神经系统的受体,（一）传出神经系统受体的命名,乙酰胆碱受体,肾上腺素受体,M受体,N受体,受体,受体,1、乙酰胆碱受体：,（1） M受体,能与ACh结合的受体，称为ACh受体,副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinic receptor），简称M受体。,位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质处的胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinic receptor），为配体门控型阳离子通道型受体。,除了突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体: M受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈） N受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）,（2）N受体,能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。,2、肾上腺素受体：,突触前膜的2兴奋，抑制递质释放(负反馈) 突触前膜的 2兴奋，促进递质释放(正反馈）, 受体：分为1 和2,受体:分为 1、 2和3,1、M胆碱受体亚型：M1、M2、M3、M4、 M5,（二）传出神经系统受体亚型：,2、N胆碱受体亚型：NM和NN,中枢： M1、M3、M4,外周： M1、M2、M3,神经肌肉接头处： NM,神经节和中枢： NN,3.肾上腺素受体亚型：, 肾上腺素受体亚型及其分布,药理分型 组织分布,1A 心、肝、小脑、皮质、前列腺、肺、输精管,肾、脾、主动脉、肺、皮质,1B,主动脉、皮质、前列腺、 海马,1D, 2 A 血小板、皮质、脊髓、蓝斑, 2 B 肝、肾, 2 C 大脑皮质,鸟苷酸结合蛋白（Guanine nucleotide-binding protein ）也称G蛋白（G protein）,根据信号转导机制，传出神经的受体分为两类：G蛋白耦联受体和离子通道型受体。,(三 ) 传出神经系统受体功能及其分子机制,1、 M胆碱受体： G-蛋白耦联受体,M受体激动与G蛋白耦联磷脂酶C,三磷酸肌醇(IP3),二酰基甘油 (DAG),效应,2、N胆碱受体：,其有4个亚基、组成，每个N受体由两个亚基和、亚基组成五聚体，中间形成通道，两个亚基上有ACh激动点。,神经冲动ACh释放 ACh与亚基结合离子通道开放调节Na+、 Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+ 进入细胞终板电位达阈值激活通道，大量Na+、Ca2+ 进入细胞，产生动作电位。,配体门控离子通道型受体,3、肾上腺素受体 ：G-蛋白耦联受体,1激活激活磷脂酶(C、D、A2) IP3，DAG 2激活抑制腺苷酸环化酶 cAMP 激活兴奋腺苷酸环化酶 cAMP,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M1，M3 胆碱受体的信号转导机制,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸 环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、 房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱， 自律性下降,M2 胆碱受体的激动效应,1受体激动效应的信号转导过程,受体激动药与1，2 或3受体结合,激动兴奋性G蛋白(Gs),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,受体激动效应的信号转导过程,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+ 等 （作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器（ Ca2+,K + 离子通道、AC、GC、PLC）,受体的激活与信号转导小结:,第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 应,第三节 传出神经系统的生理功能,机体的大多数器官受双重神经支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出来。如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。,第四节 传出神经系统药物的基本作用及分类,激动药(agonist)激动受体，产生与递质相似的作用； 阻断药(blocker)妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用；对激动药而言，称为拮抗药（antagonist）。,（一）直接作用于受体：,一、传出神经系统药物的基本作用,(二)影响递质：,释放: 麻黄碱、间羟胺NE释放 氨甲酰胆碱ACh释放 2. 影响递质释放： 释放:可乐定、碳酸锂NE释放,+,-,3. 影响递质转运和贮存： 利舍平、去甲丙米嗪、可卡因,4.影响递质的生物转化： 胆碱酯酶抑制剂,1. 影响递质生物合成：密胆碱，