慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展,HBV感染的流行情况,全世界HBV 感染者: 3.5亿 中国HBV感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 20%可发展为肝硬化 1%5%可发展为肝癌,慢性乙型肝炎的特点,慢性乙型肝炎,HBV持续复制,肝脏病变持续存在和发展,慢性乙型肝炎的抗HBV治疗,一.干扰素,二.核苷类似物,三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 最大限度地长期抑制或消除HBV,持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 cp/mL,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),HBeAg和肝癌的关系,肝癌累积发生率 (%),0,HBsAg+ HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11 893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,肝硬化,例数 %/年,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),抗病毒治疗的一般适应证,ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； ALT 2 ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，可根据肝穿刺病理结果，如G2炎症坏死需要抗病毒治疗 。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,干扰素治疗慢性乙型肝炎,普通干扰素 聚乙二醇干扰素,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,病人比例 ,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,HBV DNA -,n ALT,两者都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,患者%,PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗比较,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率 (%),HBeAg 转阴率,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA 转阴率,ALT 正常率,HBeAg 转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,PEG-IFN -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素,12%,28%,24%,获得应答的病人* (%),4.5 MIU IFN-2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P=0.036,Cooksley et al. JVH 2003,干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 Knodell指数下降,Hepatology, 1997,26:1621-1625,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景资料 42例慢性乙肝患者 6MU, tiw 24月 随访12月以上,*治疗组治疗前后对比P=0.01,干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组,干扰素治疗患者的生存率更高,累积生存率 (%),0 2 4 6 8 10 12 (年份),50,75,100,治疗组,P=0.018,对照组,随访时间（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低,HCC累积发病率 (%),50,25,0 2 4 6 8 10 12 (年份),对照组,P=0.013,治疗组,随访时间（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗慢性乙型肝炎,根据5项长期随访（5-10年）研究结果： 干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率： 80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976,N Eng J Med 1996;334:1422 Gastroenterology 1997;113:1660 Hepatology 1997;26:1338 Hepatology 1999;30:257,Gastroenterology 1993;105:1833 Hepatology 1999;29:971 Hepatology 1997;26:1621,干扰素治疗慢性乙肝小结,持久完全应答率： 20-40% 几点共识： 适应证：ALT升高(3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg 血清转换 患者(%),ALT 1 ULN (n = 41),ALT 2 ULN (n = 26),拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.,患者%,月,22,74,42,94,n =,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N = 94,0/7 肝癌 应答者中,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,野生型 (n=221),YMDD变异 (n=209) (49%),随机化之后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂 (n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,疾病进展的患者比例%,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,(PCR方法 1000 copies/mL),%,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝 5年研究结果 (ITT),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA 300 c/mL,ETV (n=354) LVD (n=355),ETV (n=325) LVD (n=313),ETV (n=141) LVD (n=145),67,患者比例 ,36,90,72,19,1,P 0.001 P 0.001 P 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况,ETV (n=314) LVD (n=314),ETV (n=296) LVD (n=287),ETV (n=124) LVD (n=116),72,患者比例 ,62,70,61,55,28,P = 0.009 P = 0.01 P 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝 48周和96周时HBeAg血清转换比例,P = 0.33,LVD,ETV,患者比例 ,48周时,96周时,替比夫定治疗且未出现基因型耐药 HBeAg阳性慢性乙肝患者,累积e抗原血清学转换率（%）,GLOBE与015研究中，HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者应用替比夫定或拉米夫定治疗2年。在这两项研究接受替比夫定治疗的患者中入组847名患者继续替比夫定治疗2年（2303研究），统计HBeAg阳性且未出现基因型耐药患者中累积HBeAg血清学转换率。,替比夫定治疗至4年患者的e抗原血清学转换率逐年增加,替比夫定一年的HBeAg血清学转换率达25%,HBeAg 血清学转换率(%),* 亚洲人群数据,目前中国上市的核苷（酸）类似物共有四种。我们对其大型临床研究中1年的e抗原血清学转换数据进行对比。素比伏显示出了高e抗原血清学转换的优势。,1年,均为ITT分析，非头对头比较,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,慢性乙