麻醉ppt：麻醉性镇痛药及其拮抗药课件

麻醉性镇痛药及其拮抗药,北京大学第一医院,疼痛：一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害性刺激后发出的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。 narcotics或narcotic analgesics：指能解除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。,narcotics特点,镇痛作用的高效性和高度选择性 立体结构的特异性（只有左旋体有镇痛作用） 有特异性拮抗剂。,历史,1803年：Serturner 分离出吗啡 1800s late：大剂量吗啡(12mg/kg) + 东莨菪碱13mg 1939年：合成哌替啶，balanced anasthesia 1942年：合成丙烯去甲吗啡（激动拮抗剂）。大剂量吗啡0.53mg/kg芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼。 1970年：发现阿片受体，内源性阿片样物质。基因、分子生物学。 1980s：靶控给药（TCI），疼痛治疗（多瑞吉）。,分类,按来源： 天然阿片生物碱：吗啡、可待因、罂粟碱 半合成阿片碱：海洛因、二氢埃托啡、丁丙诺啡 合成的阿片碱：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、美散痛、镇痛新、布托啡诺,分类 ,按受体效应 激动剂：吗啡、芬太尼（+） 部分激动剂：丁丙诺啡 激动-拮抗剂：纳布啡（-逆转呼吸抑制，+脊髓镇痛） 拮抗剂：纳洛酮（、-）,阿片受体,1973年发现、受体 -R存在于脑、脊髓，集中分布在导水管周围灰质和脊髓罗氏胶质区，介导的镇痛效应与剂量相关。 -R在脊髓水平，轻中度镇痛，镇痛镇静、无显著呼吸抑制。 -R主要是脊髓镇痛。,阿片受体 -R,*脊髓罗氏胶质区、内侧丘脑、导水管周围灰质：疼痛刺激的传入、整合。 *边缘系统、蓝斑核：精神情绪活动。 *延髓孤束核：咳嗽反射。 *极后区：胃液分泌、恶心呕吐。,表1. 阿片受体的特性,表2.阿片受体的效应,细胞学机制,阿片受体属于G蛋白-偶联受体超家族（包括adr、m、GABA、somatostatin受体等），opioid结合细胞表面受体G蛋白激活K+通道Ca+通道，腺苷酸环化酶CA/CAMP和IP3细胞内Ca+,镇痛机制,1中枢阿片受体：导水管周围灰质、中脑网状结构、杏仁核、延髓，减少伤害性刺激的传入。 2脊髓罗氏胶质区：P物质释放。 3其他：阿片受体存在于初级传入神经元、炎性细胞。,痛觉的产生：伤害性刺激A、C类纤维脊髓后角。组织损伤致局部释放某些致痛物质，如P物质、K+、H+、组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等，这些物质作用于神经末梢产生痛觉，通过外周有髓的A纤维和无髓的C纤维及交感神经的传入纤维（食管和气管的痛觉是通过迷走神经，直肠和子宫的痛觉是通过骶神经）传入脊髓后根，经交叉换元以脊髓丘脑束和网状脊髓束投射至丘脑及大脑皮层。,内源性阿片肽,脑啡肽：广泛分布于中枢（杏仁核、纹状体、下丘脑、脑干、脊髓），此外也存在于外周神经系统、血浆、胃肠道，与针刺镇痛有关。 强啡肽：存在于下丘脑-垂体轴，可能作为神经调质，调节心血管系统，与颞叶癫痫有关。在脊髓水平（-R）调节伤害性刺激。 -内啡肽：调节痛阈，调节应激时的伤害性刺激。,吗啡morphine,基本结构：氢化菲核，镇痛性能与-苯基-N甲基哌啶有关。 中枢：提高痛阈，镇痛，欣快感，瞳孔缩小呈针尖样是吗啡急性中毒的特征性体征。抑制脊髓的多突触传导，而对单突触传导则有兴奋作用。脑血流减少，颅压降低。,吗啡morphine,呼吸：激动脑干呼吸中枢的2受体产生显著的呼吸抑制：延髓呼吸中枢对CO2的反应性，CO2反应曲线右移；桥脑呼吸调整中枢受抑制，呼气延迟。呼吸频率，分钟通气量。释放组胺，使支气管平滑肌收缩。 循环：兴奋迷走神经使心率减慢，释放组胺引起外周血管扩张而致血压下，用于治疗急性左心衰。 消化：兴奋迷走神经使胃肠道平滑肌张力增加，引起便秘。 泌尿：使膀胱括约肌收缩引起尿潴留。,吗啡morphine,肌注1530min起效，4590min达峰，持续4h 。静注20min达峰。 低脂溶性。 pKa 8.0、非离子态少1020%、透膜（血脑屏障0.1%）能力差、血浆浓度与镇痛效应并不平行。 经肝肾代谢、M6G仍有镇痛效能（吗啡）。,哌替啶pethidine,效价为吗啡的1/10。 对心肌有直接抑制作用。 有阿托品样作用，可使心率增快。 主要代谢物去甲基哌替啶、哌替啶酸和去甲基哌替啶酸，去甲基哌替啶具有镇痛效能、致惊厥作用是哌替啶的2倍，接受单胺氧化酶抑制剂治疗的病人，去甲肾上腺素和哌替啶的降解受抑，应用哌替啶可产生严重反应，表现：严重的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗和昏迷或致死。 经肾脏代谢，肾衰时易蓄积。,芬太尼：脂溶性高、体内分布广、组织/血液分配系数是阿芬太尼的230倍、因此作用时间长；经肝脏代谢、代谢物无活性。 阿芬太尼：稳态分布容积小，作用时间短；脂溶性芬太尼，脑组织摄取少，作用消退快；非离子态90%弥散性能强，起效快。 舒芬太尼： 脂溶性最强，蛋白结合率最高。 瑞芬太尼：结构中含有酯键，容易被血液和组织中非特异酯酶水解，是第一个超短效阿片药；因含有甘氨酸，不能用于椎管内；代谢不受肝肾功能影响，不受假性胆碱酯酶缺乏影响。,表3 药代学性质及理化参数,阿片的麻醉性能,评价阿片效能的经典模式：对吸入麻醉剂MAC的影响 有封顶效应 芬太尼：舒芬太尼：阿芬太尼：瑞芬太尼1:12:1/16:1.2。,术中知晓,发生率1%，特殊情况如产科、创伤、心脏手术可高达743%。 诱因：浅麻醉、无术前药、超短效静脉诱导药、过量应用肌松剂、困难插管、ASA IV-V、肥胖、产科、高海拔地区。 监测：1临床指征-体动和自主神经功能（咳嗽、吞咽、睁眼等），体动的发生往往先于知晓。2脑电-双频指数BIS，与麻醉深度和镇静水平相关（阿片类药除外），听觉诱发电位。,表4. 芬太尼对异氟烷MAC值的影响,肌僵,Corssen报告fen 8.8ug/kg肌僵发生率为80%，Grell报告fen 0.50.8mg IV bolus后6090秒内产生胸壁肌僵。 诱因：剂量、给药速度、是否用肌松剂、病人年龄。 临床表现：声音嘶哑、腕部屈曲、肢体或全身性的肌阵孪、声门紧闭、难以加压通气；肺顺应性、FRC、CVP、PVR、ICP。 机制：非肌源性，脑内纹状体多巴胺浓度改变（与-R有关），刺激GABA-中间神经元兴奋。处理：非去极化肌松剂、苯二氮卓类。,呼吸抑制,特点：与剂量相关，CO2的呼吸兴奋作用被减弱，呼气相延迟、呼吸频率，呼吸暂停、呼吸节律改变、潮气量改变较小、对指令呼吸有反应。 呼吸抑制达峰时间IV：吗啡3015min，芬太尼510min。小剂量吗啡、哌替啶的呼吸抑制持续时间等效剂量的芬太尼，而2ug/kg的芬太尼呼吸抑制可以1h，1.53ng/ml的芬太尼可以显著抑制CO2反应曲线。大剂量（50100ug/kg）中剂量（2050ug/kg）芬太尼需术后机械通气。阿芬太尼和舒芬太尼的呼吸抑制时间芬太尼；瑞芬太尼不论剂量大小，停药后515min呼吸即能恢复。 东莨菪碱、可乐定、氟哌啶并不增加芬太尼的呼吸抑制，肾功能不全时，吗啡的呼吸抑制作用将延长。 延迟性呼吸抑制：当静脉输注时，芬太尼血浆浓度在90min时可产生第二峰。胃壁可截留20%的芬太尼，在小肠的碱性环境中重新释放形成第二峰。,心动过缓,机制：中枢神经性，吗啡可以抑制窦房结或房室传导，舒芬太尼和阿芬太尼比芬太尼更容易心动过缓。 诱因：使用阻滞剂或钙拮抗剂、使用安定类药、肌松剂（Scolin）、刺激迷走神经（置喉镜）、阿片注药速度过快。,恶心呕吐,诱因：儿童、女性病人、肥胖、腔镜手术、晕动病、麻醉药物（阿片、N2O、etomidate）。 预防措施： 1.抗胆碱药（东莨菪碱、阿托品） 2.氟哌啶0.005-0.07mg/kg IV 3.多巴胺受体拮抗剂（胃复安0.10.3mg/kg IV） 4.5-羟色胺受体拮抗剂（ondansetron） 5.针灸内关穴等。,临床应用 （一）,1镇静镇痛sedation and analgesia Iv: 哌替啶50100mg，芬太尼13ug/kg， 阿芬1020ug/kg，舒芬0.10.3ug/kg。 Infusion: 芬太尼0.010.05g/kg/min， 舒芬0.00150.01g/kg/min， 阿芬 0.250.75g/kg/min， 瑞芬0.050.2g/kg/min。,表5.不同阿片药的作用时间,术后镇痛,吗啡10mg/70kg,im或皮下。至少75%的病人术后存在中重度疼痛。 PCA始于1970s，1980s广泛应用。年龄比体重对于PCA剂量的影响更大。 吗啡：最常用，t1/21.52h，首量0.05mg/kg（515min内），成人需量46mg/h，追加量Q12h。 芬太尼：起效快（脂溶性吗啡），t1/23060min（快速分布），长时间使用易蓄积（t1/2916h），无欣快感和组胺释放；infusion: 12g/kg12g/kg/h。,Gourlay（1988）芬太尼PCA,腹部手术所需的芬太尼镇痛浓度为0.630.25ng/ml（0.23-1.18ng/ml，个体间相差5倍）。 术后第一个6h芬太尼需要量（83.930.1ng/ml）大于其他6h（37.3-63ng/ml）。,Mjoberg（1997）硬膜外镇痛,子宫切除术，全麻复合硬膜外麻醉，硬膜外吗啡0.06mg/kg-术毕、术后6h；静脉吗啡0.2mg/kg；PCA0.04mg/kg，lockout 10min。 硬膜外吗啡优于静脉吗啡（VAS）； 静脉吗啡镇痛，躯体痛优于内脏痛； 静脉吗啡镇痛所需剂量个体间相差9倍；血浆浓度个体间相差1020倍；血浆浓度与VAS无相关性，硬膜外镇痛组血浆吗啡浓度静脉吗啡镇痛组。 硬膜外吗啡镇痛起效慢，约12h。,临床应用 （二）,2平衡麻醉balanced anesthesia 减轻术前的疼痛和焦虑。 减轻气道操作时的自主反射，增加血流动力学稳定性。 减少吸入麻醉。 术后镇痛。 芬太尼和舒芬太尼应在刺激前46min IV，阿芬太尼和瑞芬太尼应在刺激前12min IV。,芬太尼,诱导26g/kg，维持2550g或0.55g/kg/h（复合N2O或吸入）。 芬太尼1.67、3、10ng/ml可以减少iso MAC 50%、63%、82%，有封顶效应。 镇痛血浆浓度12ng/ml，维持麻醉（复合N2O）至少23ng/ml。 腹部手术所需的芬太尼镇痛浓度为0.231.18ng/ml（个体间相差5倍）。 间断追加或持续输注芬太尼容易导致显著的呼吸抑制,舒芬太尼,诱导0.251g/kg，维持0.10.25g/kg，或0.51.5g/kg/h （复合N2O）。 抑制切皮体动反应的Cp50-舒芬:芬:阿芬=1:2:150， 1g/kg/h infusion术后是安全的，血浆浓度0.25ng/ml可保证自主通气。,阿芬太尼,诱导550g/kg，维持0.52g/kg/min或510g/kg（复合N2O）。 t1/2keo 最短1.4min（37%），芬太尼3.6min（17%），舒芬太尼5.6min（20%）。 联合诱导时使意识消失的异丙酚量可减少5075%。 复合吸入麻醉时，较低浓度（如29ng/ml）可减少iso MAC 50%。 血浆浓度22313ng/ml时可保持自主呼吸。0.50.25g/kg/min infusion不影响术毕的通气和苏醒。,瑞芬太尼,诱导1g/kg，1g/kg0.51g/kg/min+异丙酚0.51mg/kg75g/kg/min诱导及维持麻醉时低血压和心动过缓的发生率为1030%，提示该剂量偏大。 维持0.11g/kg/min，术后很快苏醒（515min）无呼吸抑制。 0.10.05g/kg/min不影响术毕的通气和苏醒。,表6 全静脉麻醉所需的阿片浓度(ng/ml),表7. 全静脉麻醉所需的阿片剂量,临床应用 （三）,3神经安定镇痛 Neuroleptanalgesia-anesthesia 1949年：neuroplegia，冬眠合剂；neuroleptanalgesia（氟芬N2O）。 氟哌啶droperidol：术前药0.0250.075g/kg IM；止吐0.010.02g/kg IV； 辅助清醒插管0.0250.1g/kg IV； 躁动病人镇静0.050.2mg/kg IV或IM。 氟芬常用于监护麻醉（monitored anesthesia care）如眼科手术、内镜气管镜检查等。,临床应用 （四）,4全静脉麻醉 (TIVA) 适应症：恶性高热、单肺通气、高频通气。 诱导：阿芬太尼2550g/kg、异丙酚0.51.5mg/kg，维持量因病人和手术刺激而定，推荐剂量：异丙酚4.57.5mg/kg/h，阿芬太尼12g/kg/min。手术快结束时，阿芬太尼应阿芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼。 术前药可以延长异丙酚-阿芬太尼麻醉的术后苏醒时间。,临床应用 （五）,5心脏麻醉 芬太尼 总量575g/kg，530g/kg 0.11g/kg/min。 阿芬太尼 大剂量150g/kg212g/kg/min，小剂量2575g/kg12g/kg/min +异丙酚0.251mg/kg 4.86mg/kg/h。 舒芬太尼 220g/kg(bolus or infusion 210min)，大剂量1530g/kg。小剂量0.51g/kg12g/kg/h +依托米酯0.10.2 mg/kg。,多瑞吉（芬太尼透皮贴剂）,仅用于阿片耐药者、癌痛。 因显著的术后呼吸抑制而不推荐用于术后镇痛。 剂量