第18章解热镇痛抗炎药与抗痛风药.ppt

2019/6/10,第十八章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药,解热镇痛抗炎药 antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs 非甾体抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,发展简史,1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展 的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,2019/6/10,2019/6/10,主要作用 解热 镇痛 抗炎 抗风湿 广义抗炎药概念 解热镇痛抗炎药 糖皮质激素（甾体抗炎药） 抗风湿病药 抗痛风药 H1受体拮抗药,2019/6/10,NSAIDs按结构分类,水杨酸类 苯胺类：不具有抗炎和抗风湿 吡唑酮类 吲哚乙酸类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸 苯乙酸类 共同作用机制 抑制环氧酶（环氧合酶, COX） 减少前列腺素（PGs）合成,2019/6/10,2019/6/10,Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme,2019/6/10,表18-1 环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类 环氧酶 (cyclooxygenase),COX-1 COX-2,亚 型 固有型 诱生型 来 源 绝大多数组织 炎症反应细胞为主 生 成 条 件 自然存在 刺激后诱导生成 生理学功能 保护胃粘膜 细胞间信号传递 调节血小板功能 骨骼肌细胞生长 调节外周血管阻力 分娩 调节肾血流量和肾功能,病理学 损伤早期的疼痛、风湿病 炎症反应,2019/6/10,根据药物对COX2的IC50 / COX1的IC50的比值进行分类 COX无选择性抑制药 萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、双氯芬酸(0.7)、 萘丁美酮(1.4) COX-1低选择性抑制药 布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(7.5) COX-1高选择性抑制药 阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、舒林酸(100) 、吡罗昔康(250)、托美汀(175) COX-2选择性抑制药 塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、 尼美舒利(0.007),2019/6/10,药理作用与作用机制,1. 解热作用 下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。 病理：发热激活物刺激单核巨噬细胞产生并释放内 生致热原 内生致热原：引起下丘脑PGE合成和释放增加， （炎性CK） 升高体温定点，引起发热。 NSAIDs抑制下丘脑COX，阻断PGE合成，恢复正常体温定点。不影响正常人的体温。,发热 机体的一种防御反应 诊断疾病的依据之一 不宜见热就解 高热 消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等， 应用解热对症疗法 退热 小儿、年老体弱慎防虚脱。,2019/6/10,2019/6/10,2019/6/10,2. 镇痛作用,组织损伤或炎症引起的疼痛： 有效：中度镇痛，慢性钝痛； 无效：对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛 长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。 致痛物：缓激肽、PGs，引起疼痛。 PGI2和PGE2提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性。 NSAIDs抑制外周病变部位的COX，减少PGs合成。（包括脊髓和其他皮质下中枢 ）,2019/6/10,2019/6/10,3. 抗炎作用,抗炎作用强度相差很大； 对症治疗关节炎，缓解关节的红、肿、热、痛 炎症局部PGs：强致炎物质，扩血管和增加白细胞趋化性，协同其他致炎物质(缓激肽、组胺）加重炎症。 NSAIDs抑制炎症部位COX-2，间接抑制白细胞游走、聚集；减少缓激肽形成；稳定溶酶体膜并抑制溶酶体酶释放等多种作用。 PGI2和PGE2，抑制溶酶体酶释放、抑制氧自由基产生、抑制淋巴细胞激活的作用。长期使用NSAIDs可能会加重组织损伤。,2019/6/10,局部表现: 红、肿、热、痛及功能障碍,炎 症,2019/6/10,Causes of Inflammation 1、 physical agents（物理性因子） 2、 chemical injuries（化学性因子） 3、 biological pathogens（生物性因子） 4、 necrotic tissue （坏死组织 ） 5、 Immnological reaction （变态反应或异常免疫反应）,2019/6/10,一、水杨酸类,阿司匹林：最常用 水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药 二氟尼柳： 水杨酸：,2019/6/10,*阿司匹林aspirin （乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）,代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性 用量1g，超过消除能力，按零级动力学消除 水杨酸盐弱酸性，量过高中毒，碳酸氢钠，碱化尿液,增加其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。,2019/6/10,药理作用与临床应用,1. 解热镇痛 作用较强 适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。,2019/6/10,2. 抗炎抗风湿,作用较强，解热镇痛剂量12倍，最好用至最大耐受量（po,34g/d）。 急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。 类风湿关节炎: 关节炎症消退，疼痛减轻。 药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度,2019/6/10,3. 抗血栓,减少血栓素A2（TXA2）合成, 抑制血小板聚集。 小剂量（40mg/d）, 共价修饰血小板COX活性中心的丝氨酸，酶失活，减少TXA2合成。成熟血小板不再合成新的COX 。 大剂量抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGI2）生成，易促进血小板聚集和血栓形成。 阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小剂量有效；其他药物则为可逆性抑制。,2019/6/10,小剂量阿司匹林 （4050mg/日）,预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率； 预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。,超过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样 硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,2019/6/10,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1 / 6,2019/6/10,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林， 可以提高美国人民 的素质”,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,2019/6/10,4. 其他,长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。 阻遏阿尔茨海默病的发生。 放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。,2019/6/10,不良反应,1. 胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食 抗风湿治疗：易胃溃疡、胃出血或诱发加重溃 疡发作。 胃粘膜的直接刺激延脑催吐化学感受区： 抑制胃粘摸PGs合成： （内源性PGs具有保护胃粘膜的作用） 应餐后服用，同服抗酸药； 肠溶阿司匹林片； 合用米索前列醇,2019/6/10,2. 凝血障碍,一般剂量抑制血小板聚集； 长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时间延长，易引起出血。维生素K可以预防。 肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手术前一周停用。,2019/6/10,3. 水杨酸反应,水杨酸反应 阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。 停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液加速排泄。,2019/6/10,4. 过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。 5. 阿司匹林哮喘 哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮喘，称阿司匹林哮喘。 药物抑制COX ，使PGs合成受阻，脂氧酶途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗,2019/6/10,6. 瑞夷综合征（Reyes syndrome）,病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。病毒感染时应慎用。,2019/6/10,禁忌证,胃溃疡 严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏症 血友病 哮喘 鼻息肉 慢性荨麻疹,2019/6/10,二、苯胺类,* 对乙酰氨基酚acetaminophen （扑热息痛） 非那西丁的活性代谢产物 较强的解热镇痛作用。 抗炎抗风湿作用很弱，无临床实用价值。,2019/6/10,2019/6/10,药理作用,解热、镇痛 与阿司匹林相似 不具有抗炎、抗风湿作用 对血小板和凝血时间无明显影响,2019/6/10,临床应用,感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。 代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者； 首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。 本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。,2019/6/10,不良反应,治疗量、短疗程，不良反应很少。 长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。 过量中毒造成肝坏死,2019/6/10,*三、吡唑酮类,氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再 单独使用 保泰松：抗炎抗风湿作用强，主要用于其他药物 无效的风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊柱炎。不良反应多且严重 羟布宗 ：保泰松的活性代谢产物 ；作用、 临床应用及不良反应相似,2019/6/10,* 四、吲哚乙酸类,吲哚美辛indomethacin（消炎痛） 是最强的COX抑制剂之一； 其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林； 对急性风湿性及类风湿性关节炎与保泰松相似 还抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。,2019/6/10,急性风湿性及类风湿性关节炎。 骨关节炎 强直性脊柱炎 癌性发热及其他不易控制的发热,2019/6/10,不良反应,多见，发生率35%50%，20%病人需停药。 1. 胃肠道 恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡， 严重者发生出血和穿孔。 2. 中枢神经系统 15%25%患者可发生头痛、 眩晕；偶见精神异常等。 3. 造血系统 引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。 4. 过敏反应 常见皮疹，严重者哮喘。阿司匹林 哮喘者禁用。,2019/6/10,五、邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸（mefenamic acid，甲灭酸） 氯芬那酸（chlofenamic acid，氯灭酸） 均能抑制COX，具有解热、镇痛和抗炎作用。 其毒副作用大于阿司匹林 与其他NSAIDs相比，未见明显优点。,2019/6/10,*双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛）,解热、镇痛、抗炎 在关节滑液中蓄积，阿司匹林强2650倍。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。 不良反应发生率为20%，连续 1周。,2019/6/10,六、芳基烷酸类,布洛芬解热、镇痛和抗炎作用强 与阿司匹林相似: 风湿及类风湿性关节炎， 一般解热镇痛。 严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美 辛等其他多数NSAIDs。 少数: 过敏、血小板减少和视力模糊，即停药。,2019/6/10,萘普生naproxen （甲氧萘丙酸）,解热、镇痛和抗炎，阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。 风湿性及类风湿性关节炎。 骨关节炎、强直性脊柱炎 疼痛、发热 特点：低毒性，禁用阿司匹林过敏者 胃肠道和神经系统不良反应 布洛芬 萘普生 阿司匹林、吲哚美辛,2019/6/10,氟比洛芬（flurbiprofen）,抗炎阿司匹林的250倍， 镇痛阿司匹林的50倍。 抗炎和镇痛作用强于布洛芬，毒性更低。 耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡 适于阿司匹林无效或不能耐受者。,2019/6/10,*吡罗昔康piroxicam,吡罗昔康是非选择性COX抑制药。 很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。 风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。 主要特点是t1/2长（3645h），每日给药1次即可,2019/6/10,美洛昔康meloxicam,对COX-2具有一定的选择性，抑制作用强于吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。 口服吸收较慢，t1/2约20h。临床用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。 胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯芬酸。其他不良反应与一般NSAIDs相似。,2019/6/10,塞来昔布celecoxib 尼美舒利nimesulide,高选择性COX-2抑制药 临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎 其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的NSAIDs，对血小板聚集和出血时间无影响。 尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，欧洲少数国家已停止使用。,2019/6/10,八、解热镇痛药复方制剂,解热镇痛药： 阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。 中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。 中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。 抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞 非那西丁久用可致肾乳头坏死、肾盂癌等； 氨基比林和安替比林可诱发粒细胞减少； 已不再单独使用，仅作为复方的一种成分。,2019/6/10,2019/6/10,第二节 抗痛风药,痛风 体内嘌呤代谢紊乱 血中尿酸过多