体内胆固醇来源的稳态平衡从现象到临床实践.ppt

,体内胆固醇来源的稳态平衡： 从现象到临床实践,北京协和医院心内科 严晓伟,背景, 在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一。, 使用标准他汀类方案降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险 。, 使用强化方案进一步减少低密度脂蛋白胆固醇可以进一步减少心血管事件的发生。, 在荟萃分析中 :, LDL-C 1.0 mmol/l（39 mg/dl）, 大血管事件仅减少五分之一,CTT, Lancet 2005; 366: 1267-78 ;,Lancet 2010; 376: 1658-69,事件发生率的降低（SE）,1年重大冠脉事件和大血管事件发生率的降低与平均低密度脂蛋白胆固醇绝对值降低之间的关系,Lancet 2005; 366: 1267-78,50%,40%,30%,20%,10%,0%,-10%,0.5,1.0,1.5,2.0,低密度脂蛋白胆固醇减少（mmol/L）,21%,大血管事件,CTT: 对大血管事件的影响,动脉粥样硬化事件发生率降低的百分比（95% CI）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,他汀类比对照,（21项试验）,多比少,（5 项试验）,Lancet 2010; 376: 1658-69,0 10 20 30 40,治疗组间平均低密度脂蛋白胆固醇的差异,mg/dL,（1 mmol/L）,2011年欧洲ESC/EAS血脂指南关于LDL胆固醇治疗目标的最新推荐,他汀类单药治疗是否足以使患者达标？,血脂异常 - 所有患者 -,Gitt et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2011; online,中国降低密度脂蛋白胆固醇治疗达标情况 来自合作研究小组对中国血脂异常临床管理的第二次多中心调查,（2004-ATP 风险分层）,N=1632,N=756,N=637,N=112,N=127,LDL 70 mg/dL,LDL 100 mg/dL,LDL 130 mg/dL,LDL 160 mg/dL,49%,62%,47%,22%,9%,60%,60%,61%,64%,36%,未达标%,与目标值的差距%,Adapted from Chin J Cardiol 2007; 35:420-427,他汀类对HDL-C和LDL-C的作用 :来自 VOYAGER数据库的结果（32 258名患者）,Barter et al, JACC 2009; 53: A209,LDL-C 和 HDL-C 水平变化的%,剂量 LDL-C HDL-C （mg） n LSM %较基线变化 n LSM %较基线变化,瑞舒伐他汀类 5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.1 11690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9 阿托伐他汀类 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3 辛伐他汀 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3,Pedro-Botet J et al. Atherosclerosis 158（2001） 183-193,阿托伐他汀类10 毫克/天治疗对个体LDL-C%的影响,他汀类治疗反应的个体差异,JUPITER : LDL 减少,27 %,Ridker et al. Lancet 2009; 373: 1175-82,入选标准 : LDL-C 130mg/dl （ 3.36 mmol/l）,平均基线 : LDL-C = 108 mg/dl （= 2.8 mmol/l）,平均LDL-C 减少 : 50 %,影响他汀类治疗反应的因素,依从性差 背景饮食 药物的时间和剂量 伴随药物治疗,外在因素 （外源性影响）,内在因素 （遗传决定）,LDL-受体基因突变 apo-B-100 基因突变 CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 多态性 apoE 多态性,胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率,胆固醇吸收和生成途径之间 相互作用的影响,摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天),胆汁胆固醇 (1000 mg/天),吸收 (700 mg/天),肝脏,合成* (800 mg/天),肠 (13001700 mg/天),肝外 组织,占2/3,占1/3,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,饮食胆固醇 (300700 mg/天),*和肝外组织,评价胆固醇吸收的理想指标 7-烯胆甾醇 /菜油甾醇 比,LIVER,Acetyl-CoA,Cholesterol,GUT,吸收,合成,Lathosterol,Campesterol,高吸收个体,高合成个体,菜油甾醇,HIGH,LOW,HIGH,LOW,7-烯胆甾醇,TG,乳糜微粒,ACAT 2,MTP,apo B-48,淋巴,CE,脂肪酸,肠上皮细胞,肠腔,TG,ABCG5,脂肪酸,胶体微粒,ABCG8,胆固醇,植物甾醇,NPC1L1 蛋白,R,胆固醇,植物甾醇,LXR,植物甾醇,胆固醇,O,H,O,O,O,O,O,肠道胆固醇吸收调节 （NPC1L1 = 尼曼匹克C1样1蛋白）,血液,Altmann et al., Science 2004;303:1204,在多项研究中 : 他汀类介导的抑制胆固醇合成导致吸收的标志物菜油甾醇升高,阿托伐他汀: Lamon-Fava, J Lipid Res 2007; 48: 1746-53 Van Himbergen, J Lipid Res 2009; 50: 730-9,普伐他汀: Matthan, J Lipid Res 2010; 51: 202-209,瑞舒伐他汀: Ooi, Atherosclerosis 2008; 197: 136-46 Van Himbergen, J Lipid Res 2009; 50: 730-9,辛伐他汀 : Jakulj et al. J Lipid Res 2010; 51: 755-762,杂合子家族性高胆固醇血症人群中，他汀及依折麦布降低LDL-C 水平的相关曲线,Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122,他汀类治疗后LDL-C未达标的高危患者的治疗选择,1. 他汀类剂量加倍,他汀类: “6原则”,10,20,40,80,LDL减少（%）,mg 他汀类,他汀类对 HDL-C和LDL-C的作用 : 来自VOYAGER数据库的结果（32 258 名患者）,Nicholls et al. Am J Cardiol 2010;105 :69-76,LDL-C 和 HDL-C 水平变化的%,剂量 LDL-C HDL-C （mg） n LSM % 较基线变化 n LSM % 较基线变化,瑞舒伐他汀类 5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.1 11690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9 阿托伐他汀类 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3 辛伐他汀 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3,5.3 5.4 5.2,5.9 4.8 4.0,5.6 5.9 6.1,他汀类治疗后LDL-C未达标的高危患者的治疗选择,1. 他汀类剂量加倍,2. 更换为更有效的他汀类,3. 使用依折麦布-他汀类联合治疗,1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernndez JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27,他汀类治疗未达标患者加用依折麦布的疗效,多中心、随机、双盲、平行分组研究,PRACTICE研究 : 研究设计,786名 CVD, 高危CVD和糖尿病且LDL-C 2 mmol/l的患者使用辛伐他汀 40 mg 6周,双盲期, 6周,依折麦布/辛伐他汀10/40mg,瑞舒伐他汀5/10 mg*,LDL-C 2 mmol/l（77 mg/dl）, 4.2 mmol/l（160 mg/dl） TG 3.7 mmol/l（324 mg/dl）,导入期, 6周,阿托伐他汀40 mg,开放性辛伐他汀 40 mg,* 根据英国的规定, 即 70 岁患者, 亚洲患者，CrCl 60 ml/min的患者以及存在肌病诱发因素的患者，5 mg,McCormack et al. IJCP; 2010; 64: 1052-1061,达到LDL-C 2.0 mmol/l（77 mg/dl）的患者%,PRACTICE研究 : 主要疗效终点,% 患者,n=255,n=259,n=258*,* 186名患者10 mg和72名患者5 mg,依折麦布/辛伐他汀比阿托伐他汀的OR为4.51（95% CI : 3.01, 6.77） ；依折麦布/辛伐他汀比瑞舒伐他汀的OR为13.62（95% CI : 8.60, 21.6）,依折麦布/辛伐他汀比阿托伐他汀和依折麦布/辛伐他汀比瑞舒伐他汀 p 0.001,McCormack et al. IJCP; 2010; 64: 1052-1061,LDL-C较基线的变化% （辛伐他汀40 mg治